第5章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥課件

第五章

鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

Sedative-hypnoticsandAntiepileptics

第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介2024/10/312第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥巴比妥類(lèi)藥物(在抗癲癇藥中介紹)

（Barbiturates）苯并二氮zhuo卓類(lèi)藥物（Benzodiazepines）其它雜環(huán)類(lèi)藥物（OtherHeterocycles）按結(jié)構(gòu)類(lèi)型分為：2024/10/313第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第一節(jié)苯二氮卓類(lèi)催眠鎮(zhèn)靜藥（Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines）2024/10/314第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥苯并二氮卓類(lèi)藥物

苯二氮卓類(lèi)藥物是20世紀(jì)60年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類(lèi)藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。卓正離子2024/10/315第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥苯并二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)安定2024/10/316第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥作用機(jī)理當(dāng)苯二氮卓類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，則GABA(γ-氨基丁酸系統(tǒng)

)更易打開(kāi)Cl-通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。GABAA受體激動(dòng)劑也有鎮(zhèn)靜作用2024/10/317第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥構(gòu)效關(guān)系(A環(huán))7位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性2024/10/318第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥構(gòu)效關(guān)系(B環(huán))在1位N上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個(gè)氫原子或一個(gè)硫原子取代則活性有所下降3位的—個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低2024/10/319第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥構(gòu)效關(guān)系(C環(huán))5位為苯基取代，專(zhuān)屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性2024/10/3110第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥代表藥物藥物名稱(chēng)R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamClCH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HFR1：吸電子基能增強(qiáng)活性R2：甲基可增強(qiáng)活性R3：—個(gè)氫原子可被羥基取代，活性稍有下降，但毒性很低R4：在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性

2024/10/3111第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥構(gòu)效關(guān)系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍122024/10/3112第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥構(gòu)效關(guān)系4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性2024/10/3113第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥構(gòu)效關(guān)系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用2024/10/3114第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

代謝MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation；BRingscissionat1,2position;HydroxylationatC-3（B）；phenolichydroxylationatphenolichydroxyl；Reductionofnitrogenoxides;2024/10/3115第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

代謝地西泮代謝過(guò)程2024/10/3116第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥地西泮(精Ⅱ)

Diazepam

地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。2024/10/3117第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥地西泮Diazepam

地西泮合成鹽酸烏洛托品2024/10/3118第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥奧沙西泮(精Ⅱ)Oxazepam

地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強(qiáng)，目前在臨床使用的是外消旋體。地西泮2024/10/3119第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥奧沙西泮的反應(yīng)

奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲?；?4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性β-萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來(lái)區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。2024/10/3120第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥奧沙西泮的合成

奧沙西泮合成2024/10/3121第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥艾司唑侖Estazolam

是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開(kāi)環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2.4~4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。2024/10/3122第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥艾司唑侖Estazolam

艾司唑侖合成（了解）2024/10/3123第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第二節(jié)非苯二氮卓類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑（NonbenzodiazepineGABAAAgonists

）主要有吡咯酮類(lèi)和咪唑并吡啶類(lèi)2024/10/3124第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥吡咯酮類(lèi)Pyrrolone佐匹克?。╖opiclone）第一個(gè)非苯二氮卓類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑藥物“第三代催眠藥”

長(zhǎng)期用藥突然停藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀2024/10/3125第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥咪唑并吡啶類(lèi)imidazopyridine

唑吡坦扎來(lái)普隆2024/10/3126第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥咪唑并吡啶類(lèi)imidazopyridine酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

2024/10/3127第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第三節(jié)抗癲癇藥（Antiepileptics

）2024/10/3128第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥一、作用機(jī)理

癲癇是一種常見(jiàn)的發(fā)作性神經(jīng)癥狀，機(jī)理尚不清楚，一般認(rèn)為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類(lèi)疾病常具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。2024/10/3129第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥一、作用機(jī)理

抗癲癇藥的作用可通過(guò)兩種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過(guò)度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來(lái)自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作2024/10/3130第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

第一代催眠藥，由于長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時(shí)可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀(jì)60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類(lèi)催眠藥。目前巴比妥類(lèi)較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。具有環(huán)丙二酰脲的基本結(jié)構(gòu)。2024/10/3131第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構(gòu)及作用時(shí)間

2024/10/3132第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系1.鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。5555,5-二取代可減弱酸性，在生理pH7.4下不易離解，有較多分子態(tài)藥物通過(guò)血腦屏障。臨床常用藥物的pKa大多在7.1-8.1。2024/10/3133第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系2.作用時(shí)間的長(zhǎng)短與體內(nèi)的代謝過(guò)程有關(guān)。主要代謝方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化。2024/10/3134第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系當(dāng)5位取代基為芳烴或飽和烷烴時(shí)，由于其不易氧化，因而作用時(shí)間長(zhǎng)。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和醇，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合(glucuronideconjugate)排出體外。2024/10/3135第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系2024/10/3136第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

2位S取代的硫巴比妥類(lèi)代謝往往是脫硫生成相應(yīng)的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系2024/10/3137第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥二、巴比妥類(lèi)及同型藥物

N上有烷基取代的巴比妥類(lèi)代謝的另一途徑是N－脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長(zhǎng)效的催眠藥。構(gòu)效關(guān)系2024/10/3138第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癲癇的有機(jī)合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，也增加運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。2024/10/3139第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

苯巴比妥Phenobarbital

分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置過(guò)久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時(shí)溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。2024/10/3140第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥苯巴比妥的合成（掌握）2024/10/3141第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥巴比妥類(lèi)同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

結(jié)構(gòu)類(lèi)型X結(jié)構(gòu)類(lèi)型X巴比妥類(lèi)噁唑烷酮類(lèi)乙內(nèi)酰脲類(lèi)丁二酰亞胺類(lèi)巴比妥類(lèi)2024/10/3142第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥巴比妥類(lèi)同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

苯妥英乙苯妥英磷苯妥英三甲雙酮二甲雙酮2024/10/3143第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥苯妥英鈉PhenytoinSodium本品為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對(duì)癲癇小發(fā)作無(wú)效。此外，苯妥英鈉還能治療心率失常和高血壓。2024/10/3144第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥三、二苯并氮雜卓類(lèi)Dibenzoazepines

卡馬西平Carbamazepine該類(lèi)藥物中第一個(gè)上市的藥物。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，因?yàn)樗幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類(lèi)的抗抑郁藥有相似性，后來(lái)發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗癲癇作用。2024/10/3145第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥卡馬西平Carbamazepine卡馬西平在肝臟的代謝過(guò)程

2024/10/3146第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥四、GABA類(lèi)似物AnalogyofGABA氨己烯酸加巴噴丁γ-氨基丁酸2024/10/3147第5章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥五、脂肪羧酸類(lèi)Carboxylicacids

丙戊酸