CRRT時的用藥調(diào)整

CRRT時的用藥調(diào)整

DrugDosinginContinuousRenalReplacementTherapy背

景重癥監(jiān)護病房（ICU）中大約有5%患者需要血液凈化治療。在過去的幾十年里，重癥患者的血液凈化技術(shù)得到了快速的發(fā)展，連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）已經(jīng)成為危重患者主要的血液凈化治療模式。行CRRT的危重患者常合并其他嚴重疾病或有多個器官功能障礙，CRRT使得藥物藥代動力學情況更加復雜，這種情況下如何調(diào)整藥物使用劑量值得關(guān)注。重癥患者的臨床特點常伴多臟器功能不全A病情重而復雜，變化迅速C常伴內(nèi)環(huán)境嚴重紊亂BD常伴血流動力學的改變重癥患者中藥物的藥代動力學和藥效動力學吸收容積分布（Vd）清除藥物的代謝藥物的劑量蛋白結(jié)合率(PB)藥物有效濃度血液凈化患者藥物治療的特點病情危重復雜急性腎衰竭、急性重癥壞死性胰腺炎、膿毒血癥、多器官功能衰竭等需要多種藥物治療抗微生物藥物、血管活性藥物、鎮(zhèn)靜藥物、抗心律失常藥物等體內(nèi)環(huán)境紊亂、酸堿失衡藥物劑量不足或過量可影響療效及患者生命血液凈化患者藥物的調(diào)整藥物因素A患者因素血液凈化的方式及相關(guān)參數(shù)BC血液凈化患者藥物的調(diào)整藥物因素藥物分子量

藥物清除途徑表觀分布容積

藥物與蛋白結(jié)合率篩過系數(shù)

藥物所帶電荷CRRT的影響因素膜（通透性、表面積與吸附能力）CRRT模式患者因素低蛋白

組織水腫藥代動力學改變

器官功能藥物因素-清除途徑CLT=CLR+CLNR+CLECCLT∶總清除率CLR∶腎臟清除率CLNR∶腎外器官清除率CLEC∶體外清除率腎外器官清除∶膽道、呼吸道、皮膚等體外清除∶透析、濾過、灌流、吸附、置換等藥物因素-清除途徑藥物的體外清除率占總清除率的25~30%以上，說明體外清除對藥物的清除影響較大，CRRT時必須調(diào)整藥物劑量主要由腎外器官清除的藥物，CRRT對其清除影響小，一般無需調(diào)整藥物劑量如藥物主要經(jīng)腎臟清除，CRRT一般也可將其清除，需按照CRRT劑量調(diào)整藥物劑量藥物因素-分子量藥物分子量與清除方式藥物清除方式藥物分子量影響藥物清除的主要因素對流<膜截流量與超濾率成正相關(guān)與分子量大小無關(guān)彌散<500Da與分子量大小成反藥物因素-不同抗生素的分子量ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038藥物因素-表觀分布容積（Vd）當血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血藥濃度在體內(nèi)分布時所需的體液容積Vd（L/kg）=藥物劑量（mg/kg）/藥物血漿濃度（mg/L）NYStateJHeahhsystPharmacist,2001,20(1):I0-14.藥物因素-表觀分布容積（Vd）親水性的藥物，特別是以原型或者主要代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄的，受CRRT影響較為明顯親脂性的藥物，特別是主要經(jīng)非腎途徑代謝的藥物受CRRT影響較小ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038藥物因素-表觀分布容積（Vd）Vd大（>2L/kg）的親脂性抗生素通常不需要因為CRRT時藥物被清除而追加劑量Vd比較小（<0.6L/kg）的親水性抗生素，大多數(shù)需要在CRRT后追加補充劑量藥物因素-蛋白結(jié)合率物在體內(nèi)存在形式∶游離和蛋白結(jié)合游離形式∶有藥學活性、代謝、分泌，可被CRRT清除影響藥物與蛋白結(jié)合的因素∶體液pH值、血白蛋白濃度、高膽紅素血癥、游離脂肪酸藥物因素-蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率的高低，影響藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運速度，作用強度及清除速率大部分藥物的分子量在500Da以下（少數(shù)分子量較大，如萬古霉素為1448Da）白蛋白分子量約為60000Da，只有不與蛋白結(jié)合的游離藥物可通過透析或濾過被清除血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，由于藥物-蛋白結(jié)合的復合物分子量多大于60000Da，因此無論傳統(tǒng)血液透析還是血液濾過，其清除效率均較差藥物因素-蛋白結(jié)合率如果藥物蛋白結(jié)合率高，又主要經(jīng)腎臟清除，CRRT劑量大小與藥物劑量密切相關(guān)，當CRRT劑量較小時，需謹防藥物蓄積中毒如果藥物蛋自結(jié)合率高，但主要經(jīng)非腎臟途徑清除，CRRT治療時一般可按照常規(guī)計量給藥，而與CRRT劑量無關(guān)藥物因素-不同抗生素的蛋白結(jié)合率ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038藥物因素-藥物所帶電荷目前臨床所用透析器或血液濾器的血液側(cè)吸附白蛋白等帶負電荷的物質(zhì)，可以明顯延緩帶正電荷物質(zhì)的跨膜運動帶負電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除慶大霉素，蛋白結(jié)合率低，Vd小，分子質(zhì)量小，CRRT時似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反，其主要原因可能與慶大霉素帶電荷為正電荷有關(guān)ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038藥物因素-篩過系數(shù)篩過系數(shù)（sievingcoefficients,Sc）血液濾過對藥物清除的重要參數(shù)Sc=濾出液藥物濃度/血漿藥物濃度范圍∶0~10∶藥物不能通過濾器

1∶藥物可自由通過濾器影響因素∶分子量、蛋白結(jié)合率、藥物電荷藥物因素-篩過系數(shù)Sc是一個結(jié)合了藥物、濾膜等因素的一個綜合指標，是評價藥物透過濾膜能力大小的一個主要參考指標Sc越接近0濾出的藥物濃度越低，CRRT清除越少;越接近1則濾出的藥物濃度越高，RRT清除越多AnaesthIntensiveCare.2002Apr;30(2):134-44藥物因素-不同抗生素的篩選系數(shù)ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038CRRT因素膜的表面積與吸附能力膜的通透性CRRT影響藥物清除CRRT模式CRRT因素-CRRT模式分類名稱簡寫清除溶質(zhì)原理連續(xù)性靜-靜脈血液濾過CVVH對流連續(xù)性靜-靜脈血液透析CVVHD彌散連續(xù)性靜-靜脈血液透析濾過CVVHDF彌散/對流相結(jié)合CRRT因素-CRRT模式CVVH和CVVHDF模式是否影響藥物清除主要取決于該藥物是否主要通過腎臟和腎外途徑清除主要通過腎臟清除的藥物（如β-內(nèi)酰胺類抗生素），CVVHDF的清除效率往往高于CVVHCVVH和CVVHDF對非腎臟清除的藥物（如喹諾酮類抗生素、部分抗真菌藥物）影響都不大重癥患者持續(xù)腎臟替代治療期間的頭孢吡肟的藥代動力學入選ICU的12例應(yīng)用CRRT治療的患者，給予頭孢吡肟靜點，每12小時或24小時一次，每次1g或2g，收集應(yīng)用藥物后的1/2/4/8/12或24小時的血清樣本及相應(yīng)的濾過液或透析液樣本，檢測藥物濃度，從而研究頭孢吡肟的血流動力學結(jié)果顯示，CVVH和CVVHDF均明顯增加頭孢吡肟清除率，CVVHDF的清除率為總清除率的59%明顯高于CVVH（40%）（p=0.018）重癥患者持續(xù)腎臟替代治療期間的左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的藥代動力學入選ICU應(yīng)用CRRT治療的患者，CVVH∶4例應(yīng)用左氧氟沙星，5例應(yīng)用環(huán)丙沙星；CVVHDF∶6例應(yīng)用左氧氟沙星，5例應(yīng)用環(huán)丙沙星。檢測藥物濃度，從而研究其血流動力學結(jié)果顯示，CVVH和CVVHDF對于喹諾酮類藥物的清除影響較小，兩者間差異無統(tǒng)計學意義CRRT因素-超濾率持續(xù)血液濾過和血液透析中頭孢他啶清除的決定因素應(yīng)用三種不同的濾器進行血液凈化治療，分析頭孢他啶清除的影響因素CRRT因素-超濾率結(jié)果顯示，超濾率越高、頭孢他定的清除越多（P=0.0001）CRRT因素-前稀釋OR后稀釋前稀釋時藥物清除率（mL/min）=超濾率（mL/min）×（1-蛋白結(jié)合率）×血流量/（血流量+置換液流量）CRRT因素-前稀釋OR后稀釋后稀釋時藥物清除率（mL/min）=超濾率（mL/min）×（1-蛋白結(jié)合率）患者因素全身性感染可使部分藥物的表觀分布容積增大，半衰期延長，蛋白結(jié)合率降低Meyer等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CRRT治療的重癥感染患者每日兩次靜點利奈唑胺，每次600mg，最終其清除率增加了近25%藥物濃度較正常情況下降低約50%JAntimicrobChemother.2005Jul;56(1):172-9患者因素腎功能障礙將對經(jīng)過腎臟清除藥物的藥代動力學和藥效學產(chǎn)生重大影響肝功能狀態(tài)對于藥物的清除、蛋白結(jié)合、分布容積亦有影響血中游離脂肪酸濃度∶可影響某些藥物與血漿蛋白的結(jié)合，如頭孢孟多、頭孢噻吩等影響超濾率的因素∶血壓、血漿滲透壓、血漿粘稠度等患者因素312465重癥患者特點血流動力學的不穩(wěn)定代謝紊亂氧合低下臟器功能的不穩(wěn)定營養(yǎng)障礙免疫功能低下危重病人影響抗菌藥物的分布和代謝ClinInfectDis.2006Jun15;42(12):1764-71CRRT藥物劑量調(diào)整原則負荷量取決于Vd，無需調(diào)整腎功能不全時，以腎臟清除為主的藥物在給予維持量時，應(yīng)根據(jù)腎臟對藥物清除的減少進行調(diào)整腎臟對藥物的清除能否被體外清除代償，取決于藥物體外清除率藥物劑量調(diào)整可以通