抗惡性腫瘤藥物-3

抗惡性腫瘤藥物概述所謂腫瘤：是一種細(xì)胞的異常增殖。腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制的無限增殖狀態(tài)。惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制與腫瘤發(fā)病相關(guān)的因素可分為內(nèi)源性與外源性兩大類。外源性因素：來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素：則包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。#抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，控制腫瘤的增長(zhǎng)的藥物治療惡性腫瘤的三大手段：藥物治療、外科手術(shù)、放射治療。一、抗腫瘤藥的分類細(xì)胞毒類非細(xì)胞毒類第一節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物細(xì)胞毒類抗腫瘤藥分類：（一）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（二）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑：氮芥類抗代謝藥：嘧啶嘌呤類抗腫瘤抗生素：絲裂霉素博萊霉素等抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿類其它（鉑類、酶）：鉑類配合物（卡鉑）周期非特異性藥周期特異性藥物（三）根據(jù)藥物作用的周期細(xì)胞周期非特異性藥物的特點(diǎn)：直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞此類藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞劑量反應(yīng)曲線接近直線,在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加細(xì)胞周期特異性藥物的特點(diǎn)：僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感、對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類藥物等。此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線,即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。#腫瘤的耐藥性定義：腫瘤細(xì)胞對(duì)某一種或多種抗腫瘤藥物發(fā)生抗藥性，是腫瘤化療失敗的重要原因天然耐藥性:抗藥性可在治療一開始就出現(xiàn)獲得性耐藥性:開始化療有效，以后失敗多藥耐藥性:即腫瘤細(xì)胞對(duì)多種抗腫瘤的均產(chǎn)生耐受，其可能原因：耐藥機(jī)制：改變胞膜透性：降低藥物入胞量；產(chǎn)生特殊膜蛋白（P-糖蛋白）：加速藥物從胞內(nèi)的泵出；改變代謝途徑：使抗代謝藥物失去作用靶點(diǎn)；產(chǎn)生耐藥基因：其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)被藥物損傷的DNA，并阻礙腫瘤細(xì)胞凋亡。常用的細(xì)胞毒性抗惡性腫瘤藥物即抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。一、干擾核酸生物合成的藥物主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成；瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性；選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實(shí)體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）S期-DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1.烷化劑特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基；抗瘤譜廣,選擇性高；作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)

交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤

DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼

DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡。藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)霍杰金??；非霍杰金淋巴瘤環(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經(jīng)C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)慢性粒細(xì)胞白血病慢粒急性變無效卡莫司汀非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)

腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤2.破壞DNA的鉑類配合物藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡鉑DCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)小細(xì)胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等。3.破壞DNA的抗生素類藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復(fù)制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性（G2;S期）與Cu2+或Fe2+絡(luò)合，促進(jìn)氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細(xì)胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用喜樹堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類依托泊苷S;G2期干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物藥物嵌入到DNA堿基對(duì)之間，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。如：多柔比星藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對(duì)之間，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金??；惡性淋巴瘤；多柔比星ADM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻礙RNA轉(zhuǎn)錄，抑制RNA的合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細(xì)胞肺癌；胃癌四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管蛋白活性抑制藥如：長(zhǎng)春堿類、紫杉醇干擾核蛋白體功能藥物如：三尖杉生物堿類影響氨基酸供應(yīng)的藥物如：L-天門冬酰胺酶藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用長(zhǎng)春堿類（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白的合成，影響微管裝配和紡錘絲的形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結(jié)合，影響紡錘絲的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿M期干擾核蛋白體功能急性粒細(xì)胞白血病急單核細(xì)胞白血病門冬酰胺酶G2期水解血清中的門冬酰胺，缺乏門冬酰胺供應(yīng)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)急性粒細(xì)胞白血?。ㄒ唬┙诙拘灾唬汗灿械亩拘苑磻?yīng)（1）骨髓毒性：白細(xì)胞，血小板減少（2）胃腸毒性：惡心、嘔吐（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見）（3）毛囊毒性：皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)細(xì)胞毒性抗腫瘤藥的不良反應(yīng)（二）近期毒性之二：特有的毒性反應(yīng)

腎毒性及膀胱毒性：環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿耳毒性：順鉑免疫抑制、肝毒性

（三）遠(yuǎn)期毒性

不育、致突變、致畸致癌第二原發(fā)性腫瘤第二節(jié)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平的藥物已證實(shí)一些腫瘤對(duì)內(nèi)分泌存在依賴性，通過改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境的平衡來控制和治療腫瘤的方法稱作腫瘤的內(nèi)分泌治療；對(duì)于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，內(nèi)分泌治療常作為首選的治療手段他莫昔芬（tamoxifen）為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合；藥物-受體復(fù)合物不易解離，組織受體的循環(huán)應(yīng)用，也是作用機(jī)制之一；上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β生成，此因子減少與惡性腫瘤的發(fā)展有關(guān)；對(duì)蛋白激酶C有特異性抑制作用；抗骨質(zhì)疏松作用。臨床應(yīng)用乳腺癌術(shù)后輔助治療，用于雌激素受體陽(yáng)性者，特別是絕經(jīng)后年齡60歲以上的患者療效較好。晚期乳腺癌，或治療后復(fù)發(fā)者。對(duì)皮膚、淋巴結(jié)及軟組織轉(zhuǎn)移療效較好。二、分子靶向治療什么是靶向治療？目前沒有公認(rèn)的定義廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向

腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?536傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷；腫瘤細(xì)胞的耐藥；療效提高不明顯；對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心；毒副反應(yīng)明顯。37分子靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用；具有更高的療效；對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用；對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用:殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小分子靶向治療藥物分類按照分子量大小分類小分子化合物：如易瑞沙等大分子藥物：如單克隆抗體根據(jù)作用機(jī)制分類：?jiǎn)慰寺】贵w：如美羅華酪氨酸激酶抑制劑：如特羅凱血管生成抑制劑：如貝伐單抗細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：如維甲酸其它：如131I，蛋白酶體抑制劑38單克隆抗體抗CD20的嵌合抗體，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤治療的單克隆抗體；95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤中表達(dá)CD20；治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤。

40利妥昔單抗（美羅華，Rituximab)41以EGFR為靶點(diǎn)的人-鼠嵌合型IgG1抗體；直接抗腫瘤作用：阻礙EGFR的配體與其結(jié)合；誘導(dǎo)凋亡；提高其他藥物的細(xì)胞毒作用和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的重要蛋白質(zhì)的表達(dá)；間接作用：包括補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷(CDC)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷(ADCC)效應(yīng)；抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HypoxiaInduceFactor，HIF)表達(dá)，抑制腫瘤血管生成西妥昔單抗（cetuximab,愛必妥）Ｋ-RAS基因突變的晚期結(jié)腸癌患者無效;可提高多種標(biāo)準(zhǔn)化療藥物如伊立替康、5-FU、順鉑和紫杉醇的療效。其提高化、放療療效的主要機(jī)制為阻止DNA受損的細(xì)胞的修復(fù)和促進(jìn)放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。

42愛必妥的臨床應(yīng)用頭頸部鱗癌BONNER研究（III期）西妥昔單+放療用于局部晚期頭頸部鱗癌的中位局部控制時(shí)間和中位生存期（24.4個(gè)月和49.0個(gè)月）均顯著高于單純放療（14.9個(gè)月和29.3個(gè)月；目前西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌的適應(yīng)證已在美國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn)。43愛必妥的臨床應(yīng)用愛必妥聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的治療ProgressunderplatinumOctober15,1998Post-treatmentwith1cycleofERBITUX+platinumNovember9,1998ShinDM,etal.ClinCancerRes2001;7:1204–1213非小細(xì)胞肺癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究顯示，在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有延長(zhǎng)生存和提高有效率的趨勢(shì)，III期臨床研究也得出了陽(yáng)性結(jié)果。45愛必妥的臨床應(yīng)用80%以上的患者可能出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，其中約15％癥狀嚴(yán)重。皮疹多于治療的前3周內(nèi)出現(xiàn)，在停藥后能自行消退且不留疤痕。痤瘡樣皮疹常出現(xiàn)在臉部、上胸部和背部。皮疹的發(fā)生頻率呈劑量依賴性。46愛必妥的不良反應(yīng)：皮膚反應(yīng)47愛必妥的不良反應(yīng)：皮膚反應(yīng)痤瘡樣皮疹48愛必妥的不良反應(yīng)：皮膚反應(yīng)抑制血管生成的常用藥物貝伐單抗（阿瓦斯丁,Avastin）抗VEGF的單克隆抗體與化療聯(lián)用的安全性已證實(shí)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌的一線治療。49小分子酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)，瑞士諾華）苯胺嘧啶的衍生物，特異性的酪氨酸激酶抑制劑；用于一線不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。51吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小細(xì)胞肺癌,