腎性貧血診治進展

腎性貧血診治進展腎性貧血診治進展第1頁目錄慢性腎臟病與貧血2腎性貧血國際管理指南比較，建議3促紅細胞生成素、鐵劑是糾正腎性貧血關(guān)鍵1小結(jié)4腎性貧血診治進展第2頁CKD:超出10%發(fā)病率-全球性挑戰(zhàn)美國，日本，西班牙，伊朗，臺灣患病率均超出10%王海燕教授：中國慢性腎臟病患病率橫斷面調(diào)查PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey.Lancet;379:815–822CKD(eGFR<60+白蛋白尿)患病率:

10.8%

中國成人中約有1.19億CKD患者CKD知曉率:12.5%腎性貧血診治進展第3頁McClellanW,et,al.CurrMedResOpin.Sep;20(9):1501-10.…….美國一項大型，橫斷面調(diào)查，多中心研究，納入5222例成年非透析患者，結(jié)果顯示CKD患者貧血發(fā)生率47.7%。（%）（g/dL）CKD非透析患者合并貧血發(fā)病率高腎性貧血診治進展第4頁林攀,等.復(fù)旦學報(醫(yī)學版),,36(5):562-565.我國CKD患者貧血發(fā)生率腎性貧血診治進展第5頁人體多個系統(tǒng)均受到貧血影響心血管系統(tǒng)心動過速乏力左室肥厚中樞神經(jīng)系統(tǒng)情緒變化認知功效變化消化道不規(guī)律腸道運動免疫系統(tǒng)免疫缺陷腎臟功能灌注減低液體潴留肌肉骨骼系統(tǒng)肌肉無力生殖系統(tǒng)月經(jīng)不調(diào)性欲缺乏LudwigH,StrasserK.SeminOncol;28(Suppl8):7-14腎性貧血診治進展第6頁貧血是造成CKD患者CVD和死亡率升高危險因素LiuM,etal.EurRevMedPharmacolSci.;18(19):2918-26.BondugulapatiLN,ShandilyaS.CurrOpinLipidol.;26(4):353-4.針對傳統(tǒng)風險原因治療并未能很好降低CKD患者心血管事件風險1,2普通人群63%伴有CVD5.8%伴有CVD強烈表明一定有“misslink”風險原因存在，比如貧血CVD：心血管疾病CKD人群（伴有貧血）普通人群腎性貧血診治進展第7頁Hb水平過低過高均增加貧血患者心血管風險Hb水平（g/dL）一項前瞻性隊列分析研究，納入58058名維持性血液透析患者。Regidoretal.JAmSocNephrol.;17:1181-1191腎性貧血診治進展第8頁高Hb目標值造成復(fù)合終點事件發(fā)生風險增加高Hb目標組13.5g/dl1.AjayK,etal.NEnglJMed;355:2085-2098.一項多中心開放性隨機對照研究，納入1432名CKD貧血患者（Hb<11g/dl），Hb目標值為11.3或13.5g/dl。*復(fù)合事件：死亡，心梗，因充血性心衰住院而不進行腎移植手術(shù)，或卒中34%低Hb目標組11.3g/dl高目標vs.低目標事件發(fā)生例數(shù)：125vs.97HR=1.34（1.03–1.74）Logrank檢驗p=0.03復(fù)合事件發(fā)生率（%）腎性貧血診治進展第9頁高Hb使血液粘度增加，血壓增加，死亡率增加;ESA和/或鐵劑本身副作用;造成EPO低反應(yīng)合并癥;高血紅蛋白靶目標組死亡率高指南修訂圍繞核心怎樣制訂Hb靶目標？怎樣降低ESA及鐵劑用量，減輕副作用？腎性貧血診治進展第10頁多年國際腎性貧血指南變遷 KDIGO腎性貧血指南治療中國教授共識EBPG歐洲慢性腎衰竭患者貧血治療最正確實踐指南英國NICE衛(wèi)生保健優(yōu)化研究所指南 腎性貧血診療及英國腎臟病協(xié)會(RA)-慢性腎病貧血管理指南腎性貧血診治進展第11頁目錄慢性腎臟病與貧血2腎性貧血國際管理指南比較，建議3促紅細胞生成素、鐵劑是糾正腎性貧血關(guān)鍵1小結(jié)4腎性貧血診治進展第12頁國際腎性貧血指南比較KDIGOERBP中國教授共識NICE英國腎臟病協(xié)會、女性>15歲Hb<12g/dL女性>15歲Hb<12g/dL成年非妊娠女性血紅蛋白＜12g/dL；妊娠女性＜11g/dL成人或兒童≥2歲Hb≤11g/dL男性>15歲Hb<13g/dL男性≤70歲＆>15歲Hb<13.5g/dL男性>70歲Hb<13.2g/dL男性≥15歲Hb<13g/dL兒童<2歲Hb≤10.5g/dL不一樣指南CKD貧血定義腎性貧血診治進展第13頁Hb達標與維持穩(wěn)定是腎性貧血治療主要目標ESA起始治療時機親密監(jiān)測Hb水平及時調(diào)整藥品治療劑量腎性貧血治療最正確目標是使Hb成功到達當前指南推薦目標水平，且使Hb水平成功穩(wěn)定維持在目標范圍以內(nèi)。Hb達標Hb維持穩(wěn)定腎性貧血治療目標腎性貧血診治進展第14頁）不一樣指南推薦ESA治療時機、Hb水平指南ESA起始治療時機HB水平KDIGO非透析CKD:Hb＜10g/dl;CKD5期：Hb9-10g/dl(防止Hb＜9g/dl)常規(guī)做法使Hb＜10g/dlHb＜11.5g/dl（不低于Hb10-12g/dlERBPHb9-10g/dLHb10.0-11.5g/dL；不推薦Hb>13g/dL。中國專家共識非透析成人CKD患者：Hb＜100g/L，個體化權(quán)衡是否應(yīng)用ESAs；透析患者：Hb＜100g/L即開始ESAs治療；Hb≥110g/L，不推薦＞130g/L以上。NICEHb＜10g/dlRA指南推薦ESA治療CKD患者HB在10.0-12.0g/dLHb目標值（2B）成人、青年和2歲以上兒童：100-120g/L2歲以下兒童：95-115g/l腎性貧血診治進展第15頁英國腎臟病協(xié)會指南ESAs應(yīng)用提議Hb＜100g/L

CKD患者，假如能改進生活質(zhì)量、防止輸血風險、考慮腎移植，提議應(yīng)用ESAs關(guān)于ESAs藥品選擇，基于當?shù)蒯t(yī)院可取得ESA即可。ESAs初始計量依據(jù)患者HB和CKD分級決定

2B腎性貧血診治進展第16頁CKD患者評定貧血頻率評估頻率凡臨床癥狀、體征或其它醫(yī)學指標提醒貧血時應(yīng)及時測Hb對無貧血病史，未使用EPO患者CKD1-3期，最少每年測量Hb1次CKD4-5期，未開始接收透析治療者，最少每6個月測量Hb一次CKD5期和透析患者，最少每3個月測量Hb一次對有貧血病史，不論是否使用EPO治療患者CKD3-5期未接收透析和CKD5期接收腹膜透析治療患者，最少每3個月測量Hb一次；CKD5期接收血液透析患者最少每個月測量Hb一次中國教授共識腎性貧血診治進展第17頁

英國腎臟病協(xié)會指南

—評定腎性貧血實驗室指標

治療CKD貧血前需進行初步臨床和試驗室評定（1A)試驗室評估應(yīng)包含以下檢驗（1B）全血細胞計數(shù)（FBC):

紅細胞指數(shù)、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH)、平均紅細胞體積（MCV)、平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)絕對網(wǎng)織紅細胞計數(shù)，評定骨髓反應(yīng)評定機體鐵狀態(tài)血清鐵蛋白血漿/血清C-反應(yīng)蛋白（CRP)年6月英國腎臟病協(xié)會（RA）指南腎性貧血診治進展第18頁英國腎臟病協(xié)會指南—尋找貧血原因及檢測血清B12和葉酸濃度溶血試驗（血漿/血清珠蛋，乳酸脫氫酶，膽紅素，Coombs試驗）血漿/血清/蛋白電泳，血紅蛋白電泳游離輕鏈，骨髓檢測。提議全部接收ESAs治療患者檢測血壓，出現(xiàn)高血壓患者給予降低血容量和或降壓治療(1A)。常規(guī)接收ESA治療CKD患者無需常規(guī)監(jiān)測促紅細胞生成素抗體(2A)。腎性貧血診治進展第19頁指南SF/TSAT閾值指南建議KDIGOCKD患者不使用鐵或ESA：假如沒用ESA，且TSAT≤30％，SF≤500ng/mL情況下，需要增加Hb水平，則提議使用鐵劑；用ESA治療CKD患者未使用鐵：假如希望Hb增加或ESA劑量降低，且TSAT≤30％和SF≤500ng/mL，推薦鐵劑治療。假如SF>500ng/mL或TSAT>30％，不提議使用鐵劑。ERBPCKD患者貧血不使用鐵或ESA：假如TSAT<20％和SF<100ng/mL，提議使用鐵劑；在CKD非透析患者不用ESA，且TSAT<25％，SF<200ng/mL時，希望增加Hb，或在CKD透析患者，沒有用ESA，且TSAT<25％，SF<300ng/mL時希望增加Hb，推薦使用。對于不用ESA上全部CKD患者：不應(yīng)TSAT>30％和SF>500ng/mL。不用鐵而用ESACKD患者：假如希望在不增加ESA情況下要增加Hb，而且TSAT<30％，SF<300ng/mL，則提議鐵劑治療。中國專家共識對于未接收鐵劑或ESAs治療成年CKD貧血患者，TSAT≤30%且SF≤500ng/mL，則嘗試使用靜脈鐵劑；在CKD非透析患者中，或嘗試1-3個月口服鐵治療，若無效改用靜脈鐵；對于已接收ESAs治療但未接收鐵劑治療成年CKD貧血患者：若需要提升Hb水平或希望降低ESAs劑量，且TSAT≤30%、SF≤500ng/mL，則推薦靜脈鐵。NICE英國腎臟病協(xié)會CKD患者不使用ESA：在開始使用ESA之前，假如TSAT<20％和SF<100ng/mL（除非SF>800ng/mL）應(yīng)先用鐵劑；CKD貧血患者使用ESA：使用鐵以到達TSAT>20％，SF>100ng/mL（除非SF>800ng/mL）腎性貧血診治進展第20頁

英國腎臟病協(xié)會指南鐵缺乏糾正治療絕對鐵缺乏患者：（鐵蛋白小于100mg/L）患者不提議ESAs治療，鐵缺乏糾正后方可使用ESAs；功效性鐵缺乏患者：ESAs治療前應(yīng)補鐵（2B);低血清鐵蛋白是診療絕對鐵缺乏癥主要生物學標識物，血清鐵蛋白正常或升高（≥100ug/L）不能排除鐵缺乏癥（可能因為炎癥或感染所致）。CKD患者（除外血液透析或腹膜透析患者），指南推薦，通?？诜a鐵能夠滿足Hb維持在靶目標范圍內(nèi)（2B）。非血液透析CKD患者，選擇口服或靜脈鐵劑，依據(jù)缺鐵嚴重程度、以前對鐵劑反應(yīng)、副作用以及是否開啟ESAs治療（2A）。血液透析患者提議靜脈路徑給予鐵劑治療（2A)。腎性貧血診治進展第21頁非血液透析患者靜脈補鐵時，大劑量，低頻率靜脈補鐵可作為成人、青少年維持鐵充分狀態(tài)治療方法?？紤]以下情況：---患者本人或家眷意愿；---復(fù)蘇設(shè)施供應(yīng)---護理、治療成本；藥品供給成本；----能否取得靜脈鐵劑接受ESA治療成人和青少年患者，有靜脈補鐵禁忌癥或征求患者意見后，不一樣意靜脈補鐵，可給予口服補鐵。不推薦應(yīng)用鐵劑使得SF>800ng/mL；假如SF>500ng/mL，重新評定機體鐵狀態(tài)，慎用鐵劑（1B)。血清鐵蛋白連續(xù)≥800ug/L，CRP正常，提醒可能存在鐵超載。（1B）英國腎臟病協(xié)會指南腎性貧血診治進展第22頁不一樣指南推薦鐵狀態(tài)評價及檢測頻率指南鐵狀態(tài)評價指標 鐵狀態(tài)檢測頻率KDIGOSF及TSAT ?最少每3個月評定一次鐵狀態(tài)包含初始或維持鐵劑治療時中國共識常規(guī)使用：SF及TSAT ?應(yīng)每3個月監(jiān)測鐵狀態(tài)1次血液透析患者：CHrNICESF、TSAT、％HRC、CHr ?每3個月給予1次診療測試血液透析患者：每1-3個月測試一次英國指南推薦：SF、TSAT、％HRC、CHr；％HRC、CHr愈加敏感和穩(wěn)定SF:血清鐵蛋白 TSAT:轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度CHr：網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量%HRC：低色素紅細胞百分比腎性貧血診治進展第23頁不一樣指南推薦輸血治療標準與注意事項項指南 指南內(nèi)容?處理慢性貧血時，推薦在條件許可情況下防止輸注紅細胞，以降低輸血相關(guān)風險（1B)?適合器官移植患者，尤其推薦在條件許可情況下防止輸注紅細胞，以降低同種致敏作用風險（1C)KDIGO ?處理慢性貧血，提議以下情況時患者輸注紅細胞優(yōu)勢可能多于風險（2C）ESA治療無效（如血紅蛋白病等）ESA治療風險多于優(yōu)勢（如既往中風史等）?CKD患者合并非急性貧血，不提議依據(jù)醫(yī)生主觀認為Hb閾值決定輸血治療，而應(yīng)該依據(jù)貧血癥狀決定是否輸血治（2C）中華醫(yī)學會與KDIGO指南推薦一致加拿大腎臟病學會與KDIGO指南推薦一致ERA-EDTAERBP ?對于歐洲人口，指南提議：推薦在CKD患者中限制輸血治療策略存在確切臨床癥狀時方可采取輸血治療（如Hb極低，存在貧血相關(guān)確切臨床癥狀，NICE、RAA抵抗及使用ESA治療極具風險）指南強調(diào)限制輸血治療，存在確切臨床癥狀時方可輸血腎性貧血診治進展第24頁年英國腎臟病協(xié)會（RA）指南推薦：CKD貧血患者，尤其是腎移植受者，應(yīng)防止紅細胞輸血，盡可能降低受體同種致敏風險。（1A）必須進行紅細胞輸血時（急性失血、急性溶血或嚴重膿毒癥）應(yīng)遵照輸血指南要求，而不是依據(jù)Hb控制目標。（1B）腎性貧血診治進展第25頁目錄慢性腎臟病與貧血2腎性貧血國際管理指南比較，建議3促紅細胞生成素、鐵劑是糾正腎性貧血關(guān)鍵1小結(jié)4腎性貧血診治進展第26頁CKD患者腎臟EPC降低造成血漿EPO水平下降KouryMJ,etal.NatRevNephrol.;11(7):394-410.通常，CKD患者腎臟EPC降低，造成血漿EPO水平下降，從而引發(fā)貧血所以，增加外源性EPO可有效治療貧血EPC：EPO生成細胞腎性貧血診治進展第27頁TPO↓EPO不足是造成腎性貧血主要原因鐵腎性貧血是指由各類腎臟疾病造成EPO產(chǎn)生相對或絕對不足，以及在尿毒癥患者血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細胞生成代謝而造成貧血，其中EPO最為突出紅細胞生成尿毒癥毒素炎性細胞因子失血腎性貧血機制↑Hepcidinerythroferrone↓EPO：促紅細胞生成素Hepcidin:鐵調(diào)素腎性貧血診治進展第28頁EPO是治療CKD貧血主要方法EPO是我國外指南推薦治療腎性貧血一線治療藥品，自1986年后一直用于腎性貧血治療，當前已經(jīng)有近30年臨床應(yīng)用經(jīng)驗，循證證據(jù)證實EPO治療腎性貧血安全有效KDIGO..腎性貧血診療和治療共識中國教授組.中華腎臟病雜志,,29(5):389-392.EPO是治療CKD貧血一線治療藥物腎性貧血診治進展第29頁EPO可有效降低腎臟組織損害研究結(jié)果：病理損傷評分提醒慶大霉素聯(lián)合重組人促紅素用藥可有效降低腎臟組織損害，優(yōu)于對照組(P<0.05)。研究結(jié)論：EPO含有腎臟保護作用。Rafieian-KopaeiMetal.Erythropoietinamelioratesgenetamicin-inducedrenaltoxicity.JNephropathol.Jul;1(2):109-16.病理損傷評分543210**?*?1 2第1組：假手術(shù)組第3組：慶大霉素×10天+重組人促紅素×10天*較假手術(shù)組含有顯著差異，P<0.053第2組：慶大霉素×10天（陽性對照組）第4組：慶大霉素+重組人促紅素×10天?較陽性對照組含有顯著差異，P<0.054腎性貧血診治進展第30頁EPO可預(yù)防氧化誘導(dǎo)細胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.;15(8):2115-24.LY294002

和

Wortmannin（PI3K抑制劑），AG490（Jak2磷酸化抑制劑）對細胞有氧化損傷作用，且呈劑量依賴性。EPO可使細胞損傷減輕，且呈濃度依賴性EPO可顯著緩解PI3K和Jak2抑制劑對細胞氧化損傷LDH定量細胞損傷水平（%）LDH定量細胞損傷水平（%）腎臟I/R大鼠模型中，HK-2細胞系中使用外源性H2O2結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)自由基介導(dǎo)氧化損傷。HK-2細胞損傷用LDH水平定量H2O2處理后，細胞顯著死亡經(jīng)EPO處理后，細胞損傷減輕，且呈濃度依賴性I/R：缺血再灌注LDH：乳酸脫氫酶腎性貧血診治進展第31頁EPO可逆轉(zhuǎn)血清饑餓后細胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.;15(8):2115-24.與對攝影比，血清饑餓可降低細胞生存力經(jīng)EPO處理后，降低活力可恢復(fù)，且呈現(xiàn)劑量依賴性增值（P<0.001）HK-2近端腎小管上皮細胞損傷與DNA碎片數(shù)量顯著相關(guān)EPO處理后可顯著降低DNA碎片數(shù)量EPO可增強血清饑餓細胞生存活力EPO可顯著逆轉(zhuǎn)細胞凋亡DNA片段表示細胞損傷情況細胞生存能力血清饑餓（serum-starved）：是指降低培養(yǎng)液中血清濃度，如從10%降到無血清或2%，使所培養(yǎng)細胞因缺乏血清中生長因子而不能分裂腎性貧血診治進展第32頁EPO顯著降低腎小管上皮細胞凋亡和壞死性細胞死亡I/R時，每高倍鏡視野腎小管凋亡細胞顯著增加經(jīng)EPO處理后30分鐘，凋亡細胞顯著減少I/R時，急性腎小管壞死組織評分顯著增加（總分300）經(jīng)EPO處理后30分鐘，即可觀察到評分降低EPO可抑制I/R引發(fā)腎小管上皮細胞凋亡EPO可抑制I/R引發(fā)壞死性細胞死亡每高倍鏡視野腎小管上皮細胞核數(shù)量壞死性細胞死亡（necroticcelldeath）：即壞死性凋亡，指活體內(nèi)，局部組織單個細胞程序化死亡。是因為體內(nèi)外原因觸發(fā)細胞內(nèi)預(yù)存細胞主動死亡方式SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.;15(8):2115-24.腎性貧血診治進展第33頁早期EPO治療可更加好改進非終末期腎病貧血患者Hb水平4項EPO治療非終末期腎病患者隨機對照研究均顯示早期治療效果更優(yōu)研究干預(yù)（達標Hb水平）基線Hb（mg/dl）終點Hb(mg/dl)Rogeretal早期EPO（12.0-13.0）vs晚期EPO(9.0-10.0)11.2vs11.212.2vs11.0Levinetal早期EPO(12.0-14.0)vs晚期EPO(9.0-10.5)11.8vs11.712.8vs11.5CREATEHb完全糾正（13.0-15.0）vsHb個別糾正（10.5-11.5）11.6vs11.613.5vs穩(wěn)定ACORD（均為糖尿病患者）Hb完全糾正（13.0-15.0）vsHb個別糾正（10.5-11.5）11.9vs11.713.5vs12.1KuriyamaS,etal.Nephron.1997;77(2):176-85；JAmSocNephrol17:S262–S266,。腎性貧血診治進展第34頁未來發(fā)展深入規(guī)范使用ESAs應(yīng)遵照以下標準：用藥前選擇適當時機，用于適當患者；用藥時選擇適宜劑型、給藥路徑和初始劑量；用藥后①適時監(jiān)測評定②及時調(diào)整ESAs,力戒Hb忽高/忽低HIF穩(wěn)定劑、EPO模擬肽（EMPs）、EPO基因療法等新型療法層出不窮，期待新更加好ESAs問世。腎性貧血診治進展第35頁EPO治療后Hb未達標主要原因：鐵缺乏ChristinaE,etal.BloodReviews..24:39–47.NurkoS.CleveClinJMed.;73(3):289-97.汪關(guān)煜,等.中華內(nèi)科雜志.;6(39):380-383.EPO促進紅細胞生成，鐵是紅細胞合成主要原料。腎性貧血診治進展第36頁透析患者各種原因易造成鐵缺乏網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細胞CKD抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細胞釋放鐵，造成功能性缺鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵攝入不足腸道鐵吸收減少轉(zhuǎn)鐵蛋白向骨髓運輸鐵能力下降1.TongEM,etal.;21(2):190-203.2.NurkoS.CleveClinJMed.;73(3):289-97.血液透析患者因為透析、重復(fù)采血等原因每年丟失3-5g鐵1是普通人群10-20倍，造成絕對性缺鐵2腎性貧血診治進展第37頁EPO缺乏影響鐵吸收和利用EPO鐵鐵調(diào)素EPO相對或絕對不足造成腎性貧血發(fā)生，而EPO降低，炎性因子刺激，則會引發(fā)肝臟合成鐵調(diào)素增多，最終造成鐵吸收及利用障礙↑FasAg﹢細胞凋亡+－鐵吸收↓－EPO產(chǎn)生FasAg:Fas抗原，F(xiàn)as抗原是Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一個腫瘤壞死因子受體超家庭組