抗癲癇藥的合理應(yīng)用

1抗癲癇藥物的合理應(yīng)用

基本概念2癲癇發(fā)作（epilepticseizure）：癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過(guò)度的超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象癲癇（epilepsy）：癲癇是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會(huì)等方面的后果。診斷癲癇至少需要一次的癲癇發(fā)作。（2005年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟）基本概念3新的癲癇定義具有三個(gè)要素：至少一次的癲癇發(fā)作反復(fù)癲癇發(fā)作的傾向及易感性有相應(yīng)神經(jīng)生物學(xué)﹑認(rèn)知﹑心理及社會(huì)等方面的影響和障礙總結(jié)：癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導(dǎo)致的綜合征。以反復(fù)、發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。0102癲癇的病因癲癇的流行病學(xué)癲癇的流行病學(xué)癲癇的藥物治療和發(fā)作預(yù)后癲癇的流行病學(xué)停藥后復(fù)發(fā)的情況一項(xiàng)基于人群的長(zhǎng)期研究顯示，在停止藥物治療后，癲癇的5年終點(diǎn)緩解率為61%。因此，對(duì)于已有2年或2年以上無(wú)癲癇發(fā)作的患者而言，可以嘗試減停藥物。在減藥過(guò)程中或停藥后，癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)從12%至66%不等。薈萃分析顯示，停藥后1年和2年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為25%和29%。在停藥后1年和2年時(shí)，保持無(wú)發(fā)作的患者累積比例在兒童中分別是66%-96%和61%-91%，而在成人中則分別是39%-74%和35%-57%，說(shuō)明成人癲癇要比兒童癲癇的復(fù)發(fā)率高。復(fù)發(fā)比例在停藥后12個(gè)月內(nèi)最高（尤其是前6個(gè)月），隨后逐漸下降。癲癇治療的目標(biāo)801確保癲癇病人擁有盡可能好的生活質(zhì)量終極目標(biāo)02控制和減少發(fā)作首要目標(biāo)癲癇藥物治療的一般原則9何時(shí)開(kāi)始治療如何治療癲癇發(fā)作藥物治療癲癇發(fā)作即刻處理癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療目前總的原則何時(shí)開(kāi)始治療1001.癲癇一旦確診，均應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗癲癇藥物控制發(fā)作02.但是對(duì)首次發(fā)作,發(fā)作有誘發(fā)因素或發(fā)作很稀少者，均應(yīng)酌情考慮何時(shí)開(kāi)始治療11對(duì)于新就診的病人，在開(kāi)始治療前應(yīng)慎重考慮以下一些因素癲癇的診斷是否明確，對(duì)可疑病例給抗癲癇藥試驗(yàn)治療是不正確的需要估計(jì)反復(fù)發(fā)作的機(jī)會(huì)及長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物的毒副作用癲癇發(fā)作是否有誘發(fā)因素12對(duì)于首次癲癇樣發(fā)作的病人,應(yīng)慎重考慮以下一些因素何時(shí)開(kāi)始治療13應(yīng)確定是否為癲癇性發(fā)作是否為真正首次發(fā)作，家屬時(shí)常忽略此次明顯發(fā)作前的一些較輕的發(fā)作應(yīng)全面考慮其再次發(fā)作的危險(xiǎn)以及用藥物治療的利弊030102以下情況可以暫時(shí)不用抗癲癇藥治療首次癲癇樣發(fā)作的處理原則14合并有血液、肝、腎疾病的首次發(fā)作者妊娠中出現(xiàn)首次發(fā)作，注意是否有妊娠合并癥在急性疾病中的發(fā)作，如高燒、低血糖等發(fā)作有誘因，如酒精戒斷、藥物成癮者首次非誘發(fā)性發(fā)作，腦電圖正常，找不到病因者DCBAE以下情況應(yīng)給予抗癲癇藥物治療首次癲癇樣發(fā)作的處理原則15215首次發(fā)作無(wú)誘因，既往有FC或癲癇家族史者腦電圖有明確癲癇樣放電者首次發(fā)作呈驚厥持續(xù)狀態(tài)或呈簇狀發(fā)作者4有明確病因者，如灰質(zhì)發(fā)育異常、顱內(nèi)血管畸形3臨床特點(diǎn)提示某些特殊綜合癥6雖然病情符合上述可以暫不用藥的條件，但家長(zhǎng)或本人強(qiáng)烈要求用藥者癲癇治療的一般原則16何時(shí)開(kāi)始治療如何治療癲癇發(fā)作藥物治療癲癇發(fā)作即刻處理癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療010302如何治療17選擇哪種抗癲癇藥物01藥物的使用方法和劑量的調(diào)整02首次單藥治療失敗怎么辦03癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停04癲癇的常用藥物logo紅色字體藥物為國(guó)內(nèi)尚未上市藥物！常用抗癲癇藥物作用機(jī)制常用抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)抗癲癇藥物的選擇21發(fā)作類型及綜合征分類是合理選藥的基礎(chǔ)?？傇瓌t癲癇藥物選擇指南：基于發(fā)作類型（NICEguideline2004）23ILAEGuidelinesforInitialMonotherapy

(ILAE2001)AANGuidelines24Neurology2004;62:1252-60.Neurology2004;62:1261-73.注：ANN，美國(guó)神經(jīng)科學(xué)院；AES，美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)抗癲癇藥可能加重的發(fā)作類型25臨床用藥原則藥物的使用方法和劑量調(diào)整26首選單藥治療特別對(duì)新診斷的癲癇病人效果更好，可使70％的新發(fā)病人完全控制，尤其是特發(fā)性癲癇藥物劑量的調(diào)整27應(yīng)從小劑量起始然后逐步調(diào)整到既能控制發(fā)作又不產(chǎn)生明顯毒副反應(yīng)為宜，也即達(dá)最小的有效量每種藥物都應(yīng)逐漸增量用至血藥濃度達(dá)到較高水平或患者最大耐受程度，仍然無(wú)效者，才能考慮換用另一種藥物治療切忌頻繁換藥

常用抗癲癇藥物的劑量調(diào)整首次單藥治療失敗怎么辦29首先要仔細(xì)分析治療失敗的原因診斷錯(cuò)誤暈厥、心律失常等詐病、癔癥性發(fā)作潛在的新生物劑量過(guò)小由于藥物副作用阻礙劑量增加劑量錯(cuò)誤發(fā)作類型判斷有誤未按發(fā)作類型選藥與其它藥物間有相互作用用藥錯(cuò)誤依從性差，未按醫(yī)囑服藥生活不當(dāng)，如熬夜、酗酒、藥物濫用等病人有誤010203首次單藥治療失敗怎么辦30在確認(rèn)癲癇診斷明確、所選藥物正確、沒(méi)有可去除的誘發(fā)因素后，首次單藥最大劑量，仍不能控制發(fā)作者首先考慮再次應(yīng)用第二種AED單藥治療若無(wú)效，再考慮聯(lián)合用藥仍無(wú)效者，可考慮手術(shù)聯(lián)合用藥時(shí)合理選藥的依據(jù)聯(lián)合用藥31盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用1很少或沒(méi)有藥物間相互作用2聯(lián)合用藥的種類越少越好3很少不良反應(yīng)4合理配伍用藥應(yīng)當(dāng)以臨床效果最好、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)5特發(fā)性全面性癲癇的聯(lián)合用藥32癥狀性部分性癲癇的聯(lián)合用藥33癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停34抗癲癇藥的撤停應(yīng)慎重權(quán)衡停藥引起癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性和仍繼續(xù)用抗癲癇藥物所致副作用之間的利弊1一般來(lái)講，兒童2年臨床無(wú)發(fā)作可考慮停藥。成人3～5年臨床無(wú)發(fā)作可謹(jǐn)慎停藥2春天易犯病，秋季為減藥的黃金季節(jié)3撤藥原則原來(lái)發(fā)作頻繁的患者有5個(gè)發(fā)作間期沒(méi)有發(fā)作，可以考慮撤掉原來(lái)的AED。對(duì)發(fā)作不頻繁的患者加新AED后有三個(gè)月沒(méi)有發(fā)作可以逐漸撤掉原來(lái)用的AED。每次只能撤掉（原來(lái)服用的）一種藥物，撤掉一種藥物之后，至少間隔1月，如仍無(wú)發(fā)作，再撤掉第二種藥物。撤停藥物后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停36開(kāi)始抗癲癇藥治療后仍有發(fā)作者用一種以上抗癲癇藥物者癥狀性癲癇青少年肌陣攣癲癇腦電圖異常（在兒童尤有價(jià)值）活動(dòng)性癲癇病史較長(zhǎng)有發(fā)作的家族史癲癇治療的一般原則37何時(shí)開(kāi)始治療如何治療癲癇發(fā)作藥物治療癲癇發(fā)作即刻處理癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療明確癲癇發(fā)作的診斷；嚴(yán)密觀察：觀察意識(shí)、瞳孔及生命體征變化，注意記錄癲癇發(fā)作的具體癥狀學(xué)表現(xiàn)，如頭是否向一側(cè)偏斜等；注意保護(hù)，防止意外傷害：如為全面強(qiáng)直、陣攣或強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，癲癇樣發(fā)作過(guò)程中應(yīng)保持頭部向一側(cè)偏斜，維持呼吸道通暢，避免窒息及誤吸，避免舌咬傷，給予氧氣吸入，同時(shí)注意不要過(guò)度用力按壓病人，以免造成骨折；如果為復(fù)雜部分性發(fā)作的患者要注意其無(wú)意識(shí)行走和活動(dòng)中造成對(duì)自身或周圍人員的傷害；積極尋找原因：要詢問(wèn)病人及家屬是否按時(shí)服藥，有無(wú)誘發(fā)因素，必要時(shí)檢查血常規(guī)、血糖，電解質(zhì)及肝、腎功能、抗癲癇藥物濃度等，如有條件可進(jìn)行腦電圖同步記錄。如發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)5分鐘按“癲癇持續(xù)狀態(tài)”處理。癲癇的即刻處理原則癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義（statusepilepticus，SE）傳統(tǒng)定義1次癲癇發(fā)作持續(xù)30min以上，或反復(fù)多次發(fā)作持續(xù)>30min，且發(fā)作間期意識(shí)不恢復(fù)至發(fā)作前的基線狀態(tài)。ILAE2001新定義一次癲癇發(fā)作（包括各種類型癲癇發(fā)作）持續(xù)時(shí)間大大超過(guò)了該型癲癇發(fā)作大多數(shù)患者發(fā)作的時(shí)間，或反復(fù)發(fā)作，在發(fā)作間期患者的意識(shí)狀態(tài)不能恢復(fù)到基線狀態(tài)。方便臨床實(shí)際操作的定義全面性驚厥性發(fā)作持續(xù)超過(guò)5分鐘，或者非驚厥性發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)超過(guò)15分鐘，或者5~30分鐘內(nèi)兩次發(fā)作間歇期意識(shí)未完全恢復(fù)者，即可以考慮為早期SE（earlySE或impendingSE），因?yàn)榇似诮^大多數(shù)發(fā)作不能自行緩解，需緊急治療以阻止其演變成完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)早期SE：癲癇發(fā)作>5min1確定性SE（establishedSE）：癲癇發(fā)作>30min2難治性SE（refractorySE，RSE）：對(duì)二線藥物治療無(wú)效，需全身麻醉治療，通常發(fā)作持續(xù)>60min3超難治性（superRSE）：全身麻醉治療24小時(shí)仍不終止發(fā)作，其中包括減停麻醉藥過(guò)程中復(fù)發(fā)。4全面驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療藥物一線藥物（早期SE）：苯二氮卓類：地西泮、咪達(dá)唑侖（非靜脈用）勞拉西泮（國(guó)內(nèi)尚無(wú)）二線藥物(確定SE)：苯巴比妥（有爭(zhēng)議，兒童常用）丙戊酸鈉苯妥因、磷苯妥因（國(guó)內(nèi)無(wú)）左乙拉西坦（靜脈）（國(guó)內(nèi)無(wú)）

三線藥物(難治性SE)：主要為麻醉藥，包括咪達(dá)唑侖（靜脈用）、丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥等。其他治療藥物（超難治性）：免疫治療（甲潑尼龍、大劑量丙種球蛋白、血漿置換等）、MgSO4、生酮飲食治療、利多卡因、低溫治療、某些病例嘗試外科治療。癲癇持續(xù)狀態(tài)處理流程院前無(wú)靜脈通道咪達(dá)唑侖10mg肌注或地西泮10mg（直腸）有靜脈通道地西泮0.3mg/kg（最大10mg）iv，觀察5min,仍發(fā)作，重復(fù)一次苯巴比妥IV(10-15mg/kg以100mg/min)或丙戊酸IV（20-40mg/kg>10min，之后1-2mg/kg.h）VitB6100mgIV（<2歲兒童）仍發(fā)作仍發(fā)作咪達(dá)唑侖最大量仍發(fā)作或不能耐受給氧呼吸道管理血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、血糖心電圖血生化，凝血功能，AEDs濃度，毒物檢測(cè)，培養(yǎng)，頭顱影像學(xué)入ICU，保證呼吸道通暢，準(zhǔn)備機(jī)械通氣，中心靜脈通道建立，血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，血糖，體溫監(jiān)測(cè)，V-EEG以了解有無(wú)止驚后的NCSE進(jìn)一步頭顱影像學(xué)檢查及病因評(píng)估0624h無(wú)發(fā)作，EEG廣泛爆發(fā)抑制04硫噴妥鈉IV（首劑3-5mg/kg，隨后3-5mg/kg/h）/丙泊酚IV（首劑1-2mg/kg，隨后210mg/kg/h維持至少24h，達(dá)到EEG廣泛爆發(fā)抑制考慮加用：托吡酯PO/丙戊酸PO/左乙拉西坦PO01重新使用麻醉藥（咪達(dá)唑侖，逐漸加至原達(dá)到暴發(fā)抑制劑量）考慮加用其他抗癲癇藥（如：托吡酯、左乙拉西坦、大劑量苯巴比妥）03減量后臨床或EEG復(fù)發(fā)05緩慢減停麻醉藥（EEG監(jiān)測(cè)至停藥后24h）加用口服抗癲癇藥02嚴(yán)重顱腦外傷患者癲癇藥物的預(yù)防應(yīng)用GuidelinesfortheManagementofSevereTraumaticBrainInjury,FourthEdition.不推薦預(yù)防性使用苯妥英鈉或丙戊酸鈉防止晚期外傷后癲癇發(fā)作（PTS），抗癲癇藥物減少早期PTS（外傷7天內(nèi)）發(fā)病率是有指征的，但是早期PTS不影響預(yù)后。大部分的研究不支持預(yù)防性的抗癲癇藥物用于晚期PTS，大于1周的常規(guī)預(yù)防性抗癲癇藥物是不推薦的。如果發(fā)生晚期PTS，應(yīng)該參照新發(fā)癲癇的標(biāo)準(zhǔn)處理。苯妥英鈉認(rèn)為對(duì)減少早期PTS有效。目前尚無(wú)足夠證據(jù)證明左乙拉西坦在療效和毒性方面優(yōu)于苯妥英鈉。010302控制癲癇發(fā)作發(fā)作的同時(shí)，需密切關(guān)注藥物引起的不良反應(yīng)終止癲癇發(fā)作，同時(shí)應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng)，盡可能使患者獲得理想的遠(yuǎn)期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量抗癲癇治療的主要目標(biāo)：Epilepsia,2005,46:470-472.要選擇耐受性最好，潛在危害最小的抗AED藥物Neurology.2004;62:1252.AEDs不良反應(yīng)46目前臨床常用的抗癲癇藥主要存在兩個(gè)問(wèn)題：幾乎所有的抗癲癇藥物都只是針對(duì)抗癲癇發(fā)作，而非針對(duì)癲癇形成，即只能控制癲癇發(fā)作而不能阻止癲癇的發(fā)生與發(fā)展，因此患者需要長(zhǎng)期服藥，在此過(guò)程中產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)很難避免。AEDs不良反應(yīng)47No.1目前臨床常用的抗癲癇藥主要存在兩個(gè)問(wèn)題：No.2目前的抗癲癇藥幾乎都是針對(duì)細(xì)胞膜離子通道或受體，而細(xì)胞是人體的功能單位，抗癲癇藥物在發(fā)揮其抗癲癇作用的同時(shí)，很難避免對(duì)細(xì)胞功能的影響，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)。SJS及TEN根據(jù)皮膚剝脫的程度：<10%SJS>30%TEN10%-30%SJS-TEN重疊綜合癥常見(jiàn)抗癲癇藥物的不良反應(yīng)總結(jié)51確定診斷后盡早治療合理選擇抗癲癇藥盡量單藥治療，合理的聯(lián)合治療規(guī)律用藥，合理?yè)Q藥及停藥，避免自行沖突定期隨診，注意不良反應(yīng)停藥復(fù)發(fā)，首選原方案重新治療在規(guī)范的框架中個(gè)性化治療左乙拉西坦添加治療成人顳葉癲癇病例分享病例報(bào)告53患者：張XX01年齡：33歲02民族：漢族03性別：男04婚否：已婚05職業(yè)：公務(wù)員06主訴：“發(fā)作性咂嘴、意識(shí)不清、四肢抽搐6個(gè)月”于就診于神經(jīng)內(nèi)科現(xiàn)病史：2013年2月患者因左顳葉海綿狀血管瘤行病灶切除術(shù)，術(shù)后半年（2013.08）出現(xiàn)第一次發(fā)作，表現(xiàn)為:突然發(fā)呆、咂嘴，繼之出現(xiàn)意識(shí)喪失、雙目上視，牙關(guān)緊咬，面色及口唇發(fā)紫，伴有四肢抽搐，四肢節(jié)律性抽動(dòng)1-2min逐漸緩解，開(kāi)始服用”奧卡西平“治療，起始劑量600mg/d,逐漸加量至900mg/d,每月仍發(fā)作1-2次發(fā)呆、咂嘴，但繼發(fā)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作消失，繼續(xù)加量至1200mg/d后患者出現(xiàn)多睡、頭暈、復(fù)視，隨后減至900mg/d，患者仍出現(xiàn)間斷發(fā)作，為求進(jìn)一步診治遂來(lái)神經(jīng)內(nèi)科。既往史：1年前因”左顳葉海綿狀血管瘤”曾行手術(shù)治療；否認(rèn)顱內(nèi)感染、腦外傷、肝炎、結(jié)核等傳染病病史；否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史；生長(zhǎng)發(fā)育史：足月順產(chǎn)，無(wú)產(chǎn)傷，生長(zhǎng)發(fā)育正常。家族史：無(wú)癲癇及遺傳代謝等特殊病史體格檢查：內(nèi)科查體無(wú)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，語(yǔ)暢，對(duì)答正確，雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射（+），未見(jiàn)復(fù)視及眼震，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，頸抗（-),四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)病理征未引出，四肢腱反射（++），感覺(jué)及共濟(jì)檢查未見(jiàn)明顯異常。輔助檢查56血化驗(yàn)：（）血常規(guī)、電解質(zhì)、血糖、肝腎功能在正常范圍。頭MRI（）：發(fā)作間期EEG:（）：可見(jiàn)左顳尖波腦電圖檢查----可見(jiàn)左顳尖波（發(fā)作間期）診斷分析58復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作診斷、鑒別診斷暈厥：（反射性、心源性、腦源性）暈厥雖可有突發(fā)意識(shí)障礙，但該患者伴有咂嘴、四肢抽搐、不支持暈厥癔病性發(fā)作：常有精神誘因，具有表演性，此患者可排除。診斷過(guò)程鑒別診斷：復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作癥狀性癲癇顳葉癲癇治療經(jīng)過(guò)59治療方案起始用藥：