血栓炎癥：冠心病抗栓治療的新靶點(diǎn)

【摘要】炎癥與血栓形成是冠心病等動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病中關(guān)鍵的如血小板-白細(xì)胞聚集體、中性粒細(xì)胞胞外陷阱等，可以作為抗栓治療干預(yù)的靶【關(guān)鍵詞】冠心??；血栓形成；炎癥；抗栓治療管健康與疾病報(bào)告2022》,我國冠心病推算現(xiàn)患人數(shù)已逾1100萬，死亡率超過125/10萬，于城鄉(xiāng)居民疾病死因構(gòu)成比中居首位[1],且冠心病死亡率仍呈持治療，患者仍有再發(fā)心肌梗死、卒中等不良事件的風(fēng)險[2]。夠獨(dú)立于血脂而驅(qū)動血栓事件[3]。越來越多的證據(jù)顯示，炎癥與血栓形成之栓穩(wěn)定性[4],展現(xiàn)出炎癥與血栓之間雙向促進(jìn)的效應(yīng)。此外，在治療方面，一的整體，提出了“血栓-炎癥”的概念[6]。該病理生理過程在感染、免疫IL)-1β,IL-6等]和趨化因子(如血小板因子4,前血小板堿性蛋白等)[1促進(jìn)白細(xì)胞在血栓形成部位的黏附、遷移[14-15],在循環(huán)中形成血小板-白protein,HMGB1),作用于Toll樣受體2和4,及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體阱[17-19]。0/CD40L互作[23]也可促進(jìn)血小板-白細(xì)胞聚集體產(chǎn)生。在冠心病患者中，血及預(yù)后評估有一定價值[24]。此外，在膿毒癥[25]、卒中[26]、肺動脈高壓[27]、新型冠狀病毒感染[28]等疾病，以及冠狀動脈旁路移植[29]、風(fēng)加工IL-1β和IL-18前體[31]?；罨腎L-1β作用于內(nèi)皮細(xì)胞，引起一系列細(xì)胞因子、趨化因子的釋放，促進(jìn)白細(xì)胞募集、黏附[32],增加血管通透性，促使動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展并向易損斑塊轉(zhuǎn)變[33-34]。活性IL-1β還可能敲除小鼠NLRP3基因或給予IL-1β抑制劑能夠阻斷這一過程[35]。NLRP3作R3水平與病變嚴(yán)重程度相關(guān)，能獨(dú)立預(yù)測主要心血管不良事件[36];動物試驗(yàn)中，抑制NLPR3的治療能夠改善心肌功能障礙和重構(gòu)[37]。二、凝血因子參與血栓-炎癥凝血系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的相互作用也是血栓-炎癥發(fā)生的重要機(jī)制。織因子缺陷小鼠表現(xiàn)出較普通小鼠更輕的血管重塑[38];在心肌梗死小鼠模型中也觀察到，抑制組織因子可以降低白細(xì)胞浸潤，減少梗死面積[39]。目前的研究證據(jù)顯示，組織因子在促凝外的促炎效應(yīng)與蛋白酶激活受體(p血液和血管壁幾乎所有細(xì)胞類型中均可見表達(dá)，其中PAR-1、3、4與凝血酶相互作用后被激活，以PAR-1為靶點(diǎn)的抗血小板藥物沃拉帕沙已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于血栓事件的預(yù)防[40]。不同于其他PAR家族成員，PAR-2被組織因子-VI因子復(fù)合體或因子X激活。在損傷因素的刺激下，組織因子-巨噬細(xì)胞表面的PAR-2激活后上調(diào)巨噬細(xì)胞中IL-6、腫瘤壞死因子α等促過程可能依賴下游的叉頭框蛋白0轉(zhuǎn)錄因子[41]和核因子(nuclearfactor,NF)-KB信號通路[42];而平滑肌細(xì)胞表面的PAR-2激活增強(qiáng)趨化因子的5]。還有研究報(bào)道XII因子能夠裂解低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1[46],該蛋集[52],并為中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞提供黏附位點(diǎn)[53]。dylargininedeiminase,PAD)4對組蛋白的瓜氨酸化修飾[55],PAD4破壞DIL-1α間接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織因子2、Toll樣受體4誘導(dǎo)血小板活化、聚集以及凝血酶生成[60],還能干擾血栓調(diào)節(jié)蛋白依賴性的蛋白C激活[61]。此外，中性粒細(xì)胞胞外陷阱的雙鏈DNA胞胞外陷阱負(fù)荷與ST段回落時間呈負(fù)相關(guān)，與梗死面積呈正相關(guān)[65]。除中通過顆粒中的主要堿性蛋白激活血小板，對粥樣斑塊的形成有促進(jìn)作用[66]?；プ饔?，其大量存在于心肌梗死患者的血栓中[67]。LL-37作用統(tǒng)[69]。有研究顯示，新型冠狀病毒感染患者的血漿LL-37水物質(zhì)的活性導(dǎo)致高凝狀態(tài)[70]。等位基因頻率>2%[71]。該概念近年來作為心血管患冠心病的風(fēng)險與發(fā)生死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險顯著高于無1攝取胞外腺苷，減輕血管炎癥[78];利伐沙班抑制凝血因子X對PAR-2的血風(fēng)險增加[80],特異性靶向血栓-炎癥過程的治療手段可能為這一問題帶來加用卡納單抗治療降低了心血管事件的發(fā)生率[81];對CANTOS人群的進(jìn)一步心血管獲益[82]。損傷[83],而在冠狀動脈旁路移植術(shù)前接受Inclacumab治療的研究卻未顯著提高療效，但對長期出血事件也無不利影響[的藥物還有重組人波形蛋白[85],PSGL-1擬糖物[86]和抗PSGL-1單克隆[88],為抗栓藥物載體的選擇提供了依據(jù)。 了內(nèi)皮損傷并減少了血栓事件發(fā)生[94]。影響中性粒細(xì)胞胞外陷阱組成成分中的濃度，經(jīng)治療有效地提升了斑塊穩(wěn)定性，延緩了動脈粥樣硬化的進(jìn)展[95]。導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化和中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成[96],這提示重組人活化蛋白C可能在抗動脈粥樣硬化、抑制血栓形成方面有潛在療預(yù)后具有優(yōu)越性：在COLCOT研究中，使用秋水仙堿治療急性心肌梗死患者顯著降低了其缺血事件的風(fēng)險[97];而在LoDoCo和LoDoCo2研究中，穩(wěn)定性冠心少，且較安慰劑沒有增加感染的風(fēng)險[98-99]。MACT的先導(dǎo)性研究也證實(shí)，狀態(tài)[100]。癥與血栓的密切聯(lián)系，以血栓-炎癥相關(guān)細(xì)胞或分子為特異性靶點(diǎn)的治療手段可thandDiseasesinChina.InterpretationoftheAnnualReportonCard4(1):58-80.DOI:10.1097/CD9.0000000000000119.ldl:remnants,lipoprotein(a),andinflammation[J].Clin67(1):143-153.DOI:10.1093/clinchem/hvaa252.[3]HafianeA,DaskalopoulouSS.TargetinI:10.1016/j.phrs.2022.106157.nsetoinfectionorinflammation,andtherolesofplateletinteractions[J].IntJMolSci,2024,25(5):3025.DOI:10.3390/ijms25053025.[5]HuseynovA,Reinlperspective[J].IntJMolSci,2023,24(7):6280.DOI:10.3390/ijms2linicalandtherapeutici16-26.DOI:10.1016/j.atheroscleunravelingnewtherapeutictargets[J].FrontImmunol,2022,13:1039843.DOI:10.3389/fimmu.2022.1039843.2016,28(6):536-545.DOI:10.1016/j.smim.2016.10.005.hrombHaemost,2015,114(3):449-458.DOI:10.1160/TH14-12-1067.[10]DuerschmiedD,BodeC,Ahrens[J].ThrombHaemost,2014,112(4):678-691.DOI:10.1160/TH14-02-0[11]BergmeierW,PiffathCL,GoergeT,etal.TheroleofplateletadhesionreceptorGPIbalphaf 2006,103(45):16900-16905.DOI:10.1073/pnas.0608207103.thecentralreceptor?[J]Blood,2003,102(2):449-461.DOI:10.1182/blood-2002-12-3882.tegrinalphaIⅡbbeta3(plateletGPIⅡB-ⅢA)dependenthoheterotypiccell-cellinteractions[J].JClinInves28-1134.DOI:10.1172/JCI115412.transendothelialmigratiAmJPhysiolHeartCircPhysiol,2011,300(2):H468-475.DOI:10.1152/ajpheart.00491.2010.[15]EvangelistaV,Mbeta2-integrins,andSrctyrosinekinasesinmouseneutrophil-plateletadhesion[J].JThrombHaemost,2003,1(5):[16]EtulainJ,MartinodK,Wongrophilextracellulartrapformationinmice[J].Blood,2242-246.DOI:10.1182/blood-2015-01-624023.[17]MaugeriN,CampanaL,GavinHaemost,2014,12(12):2074-2088.DOI:10.1111/jth.12710.acriticalmediatorofthrombosis[J].JClin4638-4654.DOI:10.1172/JCI81660.[19]StarkK,PhilippiV,Stockhausenedfromplateletscoordinatesvenousthrombosis16,128(20):2435-2449.DOI:10.1182/blood-2[20]KleinbongardP,HeuschG.Afrtion[J].NatRevCardiol,2022,19(4):265-280.[21]PatkoZ,CsaszarA,oteinIⅡb/IIIaintegrinsinleukocyte-pstabilizationbyMac-1andinhibitionbyGpIⅡb/IIablockers[J].[22]SimonDI,ChenZ,XuH,eacounterreceptorfortheleukocyteintegrinMac-1(CD11b/CD1JExpMed,2000,192(2):193-204.DOI:10.1084/jem.192.2.193.onlimitsarterialneointimaformationin14,112(2):379-389.DOI:10.1160/Tgregatesasnovelbiomarkersin(Basel),2022,11(2):224.DOI:10.3390/biology11020224.[25]LarkinCM,HanteNK,BreenEP,etal.Roleeinases2and9,toll-likereceptor4anateformationinsepsi18,13(5):e0196478.DOI:10.1371/journa[26]ZhangY,MaZ,LiuQ,etal.Clinicalsign62P,andplatelet-leukocyteaggregatesinBullExpBiolMed,2022,172(5):543-548.DOI:10.1007/s10517-022-[27]AbergM,Bj?rklundregateformationandhypertensionandCTEPH[J].Platelets,2iquefeaturesofimmuneanbreakthroughinfection[J].Immunity,2023,56(6):1410-1428.e8.DOI:10.1016/j.immuni.2023.05.007.heartdisease[J].SciRep,2019,9(1):13069.DOI:10.1038/s41598-01[31]HottzED,LopesJF,FreidendotheliumpermeabilityindenguethroughNLRP3-inflammasomeactivation[J].Blood,2013,122(20):3405-3414.DOI:10.1182/blolsandenhancesadhesionerosclerosis,1995,115(1):89-98.DOI:10.1016/002regulatorypathways[J].PhysiolRev,2006,86(2):515-58[34]AbbateA,ToldoSflammasomeastherapeutictargetsincardiovasRes,2020,126(9):1260-1280.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.120.315937.IIbβ3outside-insignaling,hemostasisandarterialthrombosis[J].Haematologica,2018,103(9):1568-1576.DOI:10.3324/haema[36]AfrasyabA,QuP,ZhaoY,etal.CorrelationofNLRP3withseverityandprognosisofcoronaryatherosclerosisinacutecoronomepatients[J].HeartVessels,2016,31(8):1218-1229.DOI:10.1007/s00380-015-0723-8.[37]TakahashiM.Cell-SpecificRolesofNLRP3Inflammasomeinmyrdialinfarction[J].JCardiovascPharmacol,2019,74(3):188-193.D0I:10.1097/FJC.0000000000000709.micelackingthecytoplasmicdomainof05,97(3):293-298.DOI:10.1161/01.RES.0000177533.48483.12.[39]ErlichJH,BoyleEM,LabriolaJ,etal.Inhibitionofthetissueia-reperfusioninjurybyreducinginflammation[J].A157(6):1849-1862.DOI:10.1016/S0002-94[40]GuptaR,LinM,MehtaA,etal.Protease-activagonistforreducingcardiovascularevents-areviewonvorapaxar[J].CurrProblCardiol,2023,48(3):101035.DOI:10.1016/[41]ChenL,GaoB,ZhangY,etal.PAR2promotesM1macrophagepolarizationandinflammationvia120(6):9799-9809.DOI:10.1[42]HaraT,PhuongPT,FukudaD,1706-1719.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.eptor2)deficiencyattenuatesatherosclerosisinmice[J].ArterioserThrombVascBiol,2018,38(6):1271-1282.DOyinflammatorystimuliunveilsendothelium-dependentrelaxationsto[45]MailerRK,RangaswamyXII-drivenvascularinflammation[J].Biochims,2022,1869(1):119166.DOI:10.1016/j.bbamcr.2021.119166.[46]WujakL,HesseC,SewaldK,etal.FXIlpromotesproteolyticprocessingoftheLRP1ectodomain[J].BiochimBiophysActaGenSubj,2017,1861(8):2088-2098.DOI:10.1016/j.bbagen.2017.05.023.CardiovascRes,2020,116(7):1254-1274.DOI:10.1093/cvr/cvz338.[48]YadaN,YoshimotoK,KawashimaH,etal.Plasmalevelofvonwillebrandfactorpropeptideatdiagnosis:amarkerofsubsequentrenaldysfunctioninautoimmunerheumaticdiseases[J].ClinApplThrombHost,2020,26:1076029620938874.DOI:10.1177/1076029620938874.[49]CaoWJ,NiiyaM,Zheng[J].JThrombHaemost,2008,[J].Blood,2010,115(3):706-712.DOI:10atesthrombosisbypreventingvonWillebrandfactorself-association andsubsequentDOI:10.1182/blood-2014-09-599530.[52]0zawaK,MullerMA,Varlamov0,etal.Proteolysisofvrandfactorinfluencesinflammatoryendothelial0):1017-1028.DOI:10.1016/j.jacbts.2020.08.009.rolesofNF-KBlinkinginflammationandthrombosis[Jol,2019,10:85.DOI:10.3389/fimmu.2019.00085.[54]BrinkmannV,ReichardU,Goosmannulartrapskillbacteria[J].Science,2004,303(5663):1532ExpMed,2010,207(9):1853-1862.DOI:10.1084/jem.20100239.promotethrombosis[J].ProcNatlAcadSciUSA,2010,107(36):15880-15885.DOI:10.1073/pnas.1005743107.[57]HidalgoA,LibbyP,Soehnlein0,etal.Neutrtraps:fromphysiologytopathology[J].Cardiova3):2737-2753.DOI:10.1093/cvr/cvab329.[58]ThakurM,EvansB,Schindewoydiseases[J].Cells,2021,10(7):1689.DOI:10.3390/cells10071689.[59]FolcoEJ,MawsonTL,VrommanA,etal.NeutrophilextracellularcBiol,2018,38(8):1901-1912.DOI:10.1161/ATVBAHA.118.311150.s:involvementofplateletTLR2andTLR4[J].Blood,2011,118(7):1952-1961.DOI:10.1182/blood-2011-03-343061.easeplasmathrombingenerationbyimpairingDOI:10.1111/j.1538-7836.2011.04irculation,2018,138(3):321-323.DOI:10.1161/CIRCULATIO[63]Silvestre-RoigC,BrasterQ,WichapongK,etal.ExternalizeistoneH4orchestrateschronicinflammatath[J].Nature,2019,569(7755):236-240.DOI:10.1038/ost,2018,118(6):1078-1087.DOI:10.1055/sfarctsize[J].CircRes,2015,116(7RESAHA.116.304944.ilextracellulartraps[J].Blood,2019,134(21):1859-1872.DOI:10.[67]PircherJ,CzermakT,EhrlichA,etal.CathelicidinsprimeplateletstomediatearterialthrCommun,2018,9(1):1523.DOI:10.1038/s41467-018-03925-2.ecathelicidininthrombosisandth1,2023,14:1151926.DOI:10.3389/fimmu[69]YuK,LaiBF,GaniJ,ehcathelicidinsandtheirmodifiedversions[J].Biomaterials,2015,69:201-211.DOI:10.1016/j.biomaterials.2015.08.003.(6):309.DOI:10.1007/s00018indeterminatepotentialanditsdistinctionfrommyromes[J].Blood,2015,126(1):9-16.DOI:10.1182/blood-2015-ndriskofatheroscleroticcardiovasculardi017,377(2):111-121.DOI:10.1056/NEJMoa1701719.osclerosis[J].NEnglJMed,2017,377(14):1401-1402.DOI[74]GumuserED,SchuermansA,ChoS,etal.Clonalhematopoiesisofindeterminatepotentialpredictsadverseoutcomesinpatienheroscleroticcardiovasculardisease[J].JAmCollCardiol,202(20):1996-2009.DOI:10.1016/j.jacc.2023.03.401.[75]FusterJJ,MacLauchlanS,ZuriagaMA,etamentinmice[J].Science,2017,355(6327):842-8nce.aag1381.eoplasms[J].SciTranslMed,2018,10(436):eaan8292.DOI:10.1126/s[77]VeningaA,DeSimonmutationslinkedtoplatelettraitsandtheriskofthrombosisorbleeding[J].Haematologica,2020,105(8):2020-2031.DOtol.2019.235994.[78]JeongHS,HongSJ,ChoSA,etsprasugrelforective,randomized,crossovertrial[J].JACCCardiovascInterv,2017,10(16):1646-1658.DOI:10.1016/j.jcin.2017.05.064.[79]ZhangQ,ZhangratsbyregulatingthePAR-2andTGF-β1signalingpathways[J]erJ,2023,11:e16097.DOI:10.7717/peerj.16097.017,117(7):1240-1248.DOI:10.1160/TH16-12-0963.withcanakinumabforatheroscleroticdis377(12):1119-1131.DOI:10.1056/NEJMoa1707914.[82]SvenssonEC,MadarA,CampbellCD,etal.TEmatopoiesisandresponseheCANTOSrandomizedclinicaltrial[J].JAMACardiol,2022,7(5):521-528.DOI:10.1001/jamacardio.2022.0386.[83]TardifJC,TanguayJF,WrightSR,etal.EffectsoftheP-selec0):2048-2055.DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.003.[84]St?hliBE,TardifJC,CarrierM,etal.EffectsofP-selectinaaftsurgery:SELECT-CABGtrial[J].JA44-346.DOI:10.1016/j.jacc.2015.10.071.[85]LamFW,DaQ,GuilloryB,etal.Recombinantstop-selectinandblocksneutrophilcaptureantsandendothelium[J].JImmunol,2018,200(5):1718-1726.DOI:10.4049/jimmunol.1700784.thrombusburdenwithoutaffectinghemostasis[J].Blood,2021,138(13):1182-1193.DOI:10.1182/blood.2020009428.ococcalproteinEfbbindsP-seleDOI:10.1111/jth.15613.ivertneutrophil-plateletaggregatestoreducethromboinflammation[J].NatCommun,2023,14(1):2462.