乙肝診治課件

葉曉光教授

廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染病科乙型肝炎診斷和治療的一些問題乙肝診治內(nèi)容乙肝的流行情況乙肝的傳播方式及危害乙肝相關(guān)檢查報(bào)告乙肝的治療進(jìn)展乙肝的免疫預(yù)防乙肝診治乙型肝炎是什么？

乙型肝炎是感染乙肝病毒后引起的一種具有致命性的肝臟疾病，是世界上最常見的傳染病之一。乙肝診治乙肝的流行狀況20億人有HBV感染的證據(jù)3～4億慢性HBV感染者25%～40%死于肝癌和肝硬化每年有750000人死于乙肝全球乙肝診治

中國(guó)的乙肝病人占全世界的三分之一

全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查1995年:全國(guó)1.2億慢性乙肝病毒攜帶者10%

廣東省:17.8%最新數(shù)據(jù):2006年:全國(guó)7.9-8.0%9千6百萬(wàn)HBV-ER廣東省:2005-2006年12.7%乙肝診治1992與2002年全國(guó)一般人群HBsAg攜帶率年齡分布1992－1995，2002年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查10年乙肝疫苗接種的實(shí)施，兒童HBsAg流行率有大幅度下降，但15歲以上人群仍沒有明顯的改善。乙肝診治乙型肝炎的傳播途徑及危害乙肝診治HBV感染的傳播方式無(wú)處不在母嬰注射輸血剃須穿耳血透紋身拔牙傷口性交乙肝診治母嬰傳播主要有:產(chǎn)前宮內(nèi)傳播分娩時(shí)和產(chǎn)后接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播母嬰傳播：乙肝診治經(jīng)破損的皮膚和粘膜傳播：

未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械侵入性診療操作和手術(shù)醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露

乙肝診治輸血或血制品：對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后傳播率已顯著降低！乙肝診治經(jīng)破損的皮膚和粘膜傳播：修足、紋身、扎耳環(huán)孔

乙肝診治經(jīng)破損的皮膚和粘膜傳播：

未嚴(yán)格消毒的注射器

乙肝診治經(jīng)破損的皮膚和粘膜傳播：

共用剃須刀和牙刷等乙肝診治性接觸傳播：多個(gè)性伴侶者，HBV感染危險(xiǎn)性增高婚檢制度取消帶來(lái)的負(fù)面效應(yīng)之一：乙肝水平傳播風(fēng)險(xiǎn)升高？乙肝診治乙型肝炎的傳播途徑及危害通過血液、體液、性行為、母嬰垂直傳播，傳染性比HIV高100倍引起暴發(fā)性肝炎、肝硬化、肝癌，全球每年有100-200萬(wàn)人的死亡與感染乙肝相關(guān)80%的肝癌與乙肝有關(guān)；乙肝是僅次于煙草的第二大致癌物乙肝診治乙型肝炎病毒感染的結(jié)局＃急性感染＃慢性感染慢性攜帶者——無(wú)癥狀HBV感染慢性肝炎——伴有明顯的肝功能損害肝炎肝硬化——長(zhǎng)期或反復(fù)肝損害的結(jié)果肝細(xì)胞癌——最嚴(yán)重的最后結(jié)局乙肝診治乙型肝炎的診斷依據(jù)

乙肝接觸史等流行病學(xué)資料乙肝的臨床表現(xiàn)乙肝的相關(guān)化驗(yàn)檢查

診斷乙肝同時(shí)需要考量的指標(biāo):年齡，性別，飲酒，抽煙，e抗原陽(yáng)性，HBV基因型，肝組織的炎性改變，纖維化或硬化，HBV-DNA水平。

乙肝診治乙型肝炎的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)

肝臟損害的指標(biāo)（ALT、AST、GGT…）肝病慢性化指標(biāo)（纖維化：病理、血清學(xué)）HBV血清學(xué)指標(biāo)

乙肝診治肝組織病理學(xué)活檢優(yōu)點(diǎn):肝組織活檢是肝纖維化診斷辦法之一存在問題：肝臟病變的不均勻性而導(dǎo)致取樣誤差有創(chuàng)傷性，患者難以接受，很難反復(fù)取材不能動(dòng)態(tài)地觀察肝纖維化及纖維化形成的情況不能確定肝組織膠原的含量，僅根據(jù)肝內(nèi)纖維增生的情況進(jìn)行大概的估計(jì)乙肝診治血清學(xué)纖維化指標(biāo)：肝纖四項(xiàng)

肝纖維化指標(biāo)隨著肝炎慢性化程度加重而升高!肝纖指標(biāo)的檢測(cè)是判斷抗肝炎療效重要的一環(huán)!與肝活檢相比，基本是無(wú)創(chuàng)的!抗肝纖治療使肝纖維化指標(biāo)下降的意義是:

肝臟向肝硬化發(fā)展的進(jìn)程被延緩。應(yīng)該定期動(dòng)態(tài)檢測(cè)。Fiberscan正在推廣乙肝診治3.病原學(xué)診斷－HBV感染的確認(rèn)乙肝兩對(duì)半：ELISA定性:只適合作篩選

MEIA定量:靈敏度高500倍以上HBVDNA的檢測(cè)（PCR定性、定量）乙肝診治兩對(duì)半定量檢測(cè)的優(yōu)越性1、HBsAg1）疑有HBV感染或已經(jīng)診斷有HBV感染后2）鑒定HBV感染的血液和血制品，阻止病毒傳播高靈敏度3）術(shù)前與HIV抗體一同檢測(cè)，防止院內(nèi)感染4）監(jiān)測(cè)急、慢性HBV感染的病程5）抗HBV治療的終點(diǎn):HBsAg陰轉(zhuǎn)。為什么要做定量檢測(cè)?乙肝診治兩對(duì)半定量檢測(cè)的優(yōu)越性

2、Anti-HBs

1)確認(rèn)急性或慢性HBV感染進(jìn)入臨床恢復(fù)期2）檢測(cè)療效3）確認(rèn)是否需要接種疫苗4）確認(rèn)乙肝疫苗接種是否成功，接種成功者能檢測(cè)到anti-HBs（評(píng)價(jià)疫苗的效果的時(shí)間:笫三針疫苗注射4周后檢測(cè)anti-HBs的滴度）

是否具有保護(hù)能力取決于anti-HBs的水平是否高于10iU/ml。在一年之內(nèi)監(jiān)測(cè)anti-HBs滴度，如果<

100iU/ml。建議進(jìn)行重新疫苗接種。

HBV感染康復(fù)后的病人血中anti-HBs和anti-HBc同時(shí)陽(yáng)性。乙肝診治單一HBsAb陽(yáng)性的意義注射HB疫苗或高價(jià)乙肝免疫球蛋白(HBIG)，為正常現(xiàn)象正常人群(非人工免疫)有5～10%的陽(yáng)性率如濃度較低,注意非特異性反應(yīng)乙肝診治

幾種不同情況的乙肝疫苗注射方法正常人：0、1、6e抗原陽(yáng)性孕婦：嬰兒出生24h內(nèi)注射1針HBIG和4針疫苗（0、1、2、6）。e抗原陰性孕婦：嬰兒按0、1、6。HBIG？乙肝診治疫苗評(píng)價(jià)推薦無(wú)應(yīng)答者:無(wú)抗體產(chǎn)生—復(fù)種并隨訪Anti-HBs低應(yīng)答者:10-49mIU/ml—復(fù)種并隨訪Anti-HBs中應(yīng)答者:50-100mIU/ml—每3～6個(gè)月Anti-HBs評(píng)估高應(yīng)答者:>100mIU/ml—10年后復(fù)種乙肝診治兩對(duì)半定量檢測(cè)的優(yōu)越性

3、HBeAg判斷傳染性的大小，與病毒復(fù)制相關(guān),常與HBV-DVA水平一致抗病毒治療過程，注意觀察HBeAg滴度下降的幅度乙肝診治4、anti-Hbe同時(shí)檢測(cè)HBeAg與anti-HBe是必需的：1）監(jiān)測(cè)急性、慢性感染病程2）監(jiān)測(cè)抗病毒治療的效果3）提示存在HBV野生型或核前變異HBeAg轉(zhuǎn)換為anti-Hbe通常是與血清中的病毒數(shù)量降低（從108降至105cps/ml）或消失相關(guān)。HBeAg轉(zhuǎn)換為anti-Hbe陽(yáng)性—血清學(xué)轉(zhuǎn)換！兩對(duì)半定量檢測(cè)的優(yōu)越性乙肝診治治療過程中HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率更高HBeAg應(yīng)答者發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰的比例為52%，顯著高于無(wú)HBeAg應(yīng)答者9%,P<0.001。*HBeAg應(yīng)答者指治療中或治療結(jié)束12個(gè)月內(nèi)HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者VanZonneveldetal.Hepatology2004HBeAg應(yīng)答者*無(wú)HBeAg應(yīng)答者*HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者比例從治療開始的時(shí)間（年）01234567891011121314150.00.20.40.60.81.0乙肝診治40歲前實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者

肝硬化的發(fā)生率顯著降低Chu,etal.JVH2007.154.127.333.31.1≥5030-3940-49<30051025352030%ofpatientswithcirrhosisAgeofHBeAgseroconversion(years)乙肝診治Anti-HBc高滴度的Anti-HBc常標(biāo)志當(dāng)前肝臟損害，常有肝功能異常；低滴度的Anti-HBc標(biāo)志過去感染。Anti-HBc滴度降低與肝功能逐漸恢復(fù)一致。1）診斷急、慢性或繼往HBV感染2）確認(rèn)某一人群中的HBV流行情況3）確認(rèn)是否需要接種疫苗4）與HBsAg同時(shí)檢測(cè)可鑒定血制品的HBV污染血兩對(duì)半定量檢測(cè)的優(yōu)越性

我國(guó)正常人群中有10%的單一HBcAb(+)國(guó)產(chǎn)試劑有20%不能重復(fù)，有很高的假陽(yáng)性乙肝診治是否可能出現(xiàn)單項(xiàng)HBsAg陽(yáng)性？單項(xiàng)HBsAg陽(yáng)性可以在病毒孵育期出現(xiàn)。在有免疫抑制的患者中，免疫反應(yīng)可能延遲或不出現(xiàn)。（這意味著a-HBcIgM和a-HBc不能被檢出）。為進(jìn)一步確認(rèn)，動(dòng)態(tài)作定量?jī)蓪?duì)半檢測(cè)。HBsAg和anti-HBs是否可能同時(shí)出現(xiàn)？是。在以下情況可以同時(shí)被檢測(cè)到：

a)處于HBV感染恢復(fù)期的患者；

b)部分HBsAg攜帶者；

c)存在兩種不同亞型感染的患者；

d)野生突變異種感染的患者；乙肝兩對(duì)半檢測(cè)問題解答乙肝診治HBV感染,但HBcAb(-)抗原復(fù)合:高HBV復(fù)制,HBcAb被過量的HBcAg所掩蔽種族差異:我國(guó)7個(gè)民族的HBV感染,HBcAb缺失3.4-40%免疫缺陷:缺乏HBcAg特異的T細(xì)胞,體外無(wú)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng),單核細(xì)胞不能吞噬HBcAg顆粒,可能是抗原提呈細(xì)胞的缺陷HBsAg攜帶母親出生的嬰兒,由于母體的HBcAb的阻斷,可無(wú)HBcAb的應(yīng)答在免疫缺陷病人中出現(xiàn)腫瘤病人化療所引起的免疫耐受病毒變異:前C區(qū)缺失和其它變異乙肝診治出現(xiàn)如下情況，怎么解釋?HBsAg（＋）

HBeAg（＋）

Anti-HBc（＋）

HBV-DNA陰性為什么HBV-DNA會(huì)陰性?是檢測(cè)出現(xiàn)錯(cuò)誤?乙肝診治檢測(cè)HBVDNA的重要性更直接的反映慢乙肝疾病進(jìn)展的指標(biāo)研究結(jié)果表明乙肝病毒載量的高低和病情的輕重以及病情的發(fā)展，肝癌/肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病情的進(jìn)展有比較密切的關(guān)系因此，檢測(cè)HBVDNA水平是驗(yàn)證抗病毒療效最重要指標(biāo)乙肝診治HBV-DNA檢測(cè)（熒光定量PCR法)：陰性<1×103拷貝/ml。復(fù)制靜止，傳染性微陽(yáng)性

>1×103拷貝/ml。復(fù)制活躍，傳染性強(qiáng)低度：>103～104拷貝/ml中度：>105～106拷貝/ml高度：>107～109拷貝/ml

羅氏公司COBASAMPLICOR檢測(cè)范圍50-1012copys/ml乙肝診治判斷乙肝是否活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)

HBeAg(+)CHB:HBV-DNA>105拷貝/mlHBeAg(-)CHB:HBV-DNA>104拷貝/ml無(wú)論HBe陽(yáng)性或HBe陰性，HBVDNA>105拷貝/ml

的CHB患者都要考慮抗病毒治療乙肝診治乙肝病毒載量高，肝癌的發(fā)生率就高

testoftrendp<0.01

ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01乙肝診治ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362HBV負(fù)荷決定了肝癌的死亡率DNALow<105cps/mLRR=1.8(0.5-5.8)HBVDNA≥105cps/mLRR=9.9(3.2-31.0)HBVDNA<103cps/mL生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率乙肝診治基線HBVDNA水平較低者達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)

停藥后的復(fù)發(fā)率低

拉米夫定治療后達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換及持續(xù)病毒抑制的CHB患者，n=71

間隔至少6個(gè)月的兩次檢測(cè)中HBVDNA均低于檢測(cè)低限后停用拉米夫定隨訪6-72個(gè)月，中位數(shù)15個(gè)月HBVDNA≤108cps/mLHBVDNA>108cps/mL停藥后隨訪時(shí)間(月)應(yīng)答患者比例(%)P=0.003HsuCW,YehCT,ChenYC,etal.LamivudineWithdrawalinChronicHepatitisBPatientsAfterAchievingEffectiveMaintainedVirologicalSuppression.AASLD2008.Abstract93110080604020010203040506070乙肝診治乙型病毒性肝炎的治療乙肝診治慢性乙肝的治療目的抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)阻止或延緩發(fā)展為肝硬化減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期緩解、減輕臨床癥狀乙肝診治乙肝診治

抗病毒治療目前認(rèn)為，形成肝炎慢性化主要是由于病毒持續(xù)感染，且可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌，因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。乙肝診治持續(xù)抑制病毒復(fù)制

可以延緩乙肝疾病進(jìn)程Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例疾病進(jìn)展的時(shí)間(月)p=0.00118%8%安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)安慰劑拉米夫定乙肝診治目前SFDA批準(zhǔn)以下藥物

用于乙肝治療

PEG-IFN拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定乙肝診治

皮下注射抑制HBVDNA較弱抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重機(jī)制副作用較多沒有耐藥風(fēng)險(xiǎn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換較多有限療程核苷類：直接抗病毒干擾素治療

口服

強(qiáng)力抑制HBVDNA沒有免疫調(diào)節(jié)作用付作用少有耐藥風(fēng)險(xiǎn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換少長(zhǎng)療程–藥物疲勞兩類治療乙肝藥物的比較乙肝診治3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽(yáng)性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽(yáng)性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程乙肝診治治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT,AST，膽紅素、白蛋白前3個(gè)月每月