馬兜鈴診治進展

馬兜鈴診治進展一、對CHN的認識1CHN(Chineseherbsnephropathy)1964和1965年，我國學者報道:超量服用木通（66g）造成急性腎功能衰竭的病例，1例死亡。并對17年中藥致腎損害的臨床分析，27種中草藥、5種中成藥引起252例腎損害，死亡80例（31.74%），主要為急性腎衰（77.38%）和各種腎炎（15.08%）。1990年-1992年，比利時減肥診所誤將含有馬兜鈴酸的中藥廣防己（Aristolochiafanchi）代替了原藥方中無毒的粉防己（Stephaniatetrandra），造成105例CHN，43例發(fā)生腎功能衰竭（31例做了腎移植，12例血液透析并等待腎移植），18例尿道上皮癌。1993年報道的比利時婦女服用含有中草藥成分的減肥膠囊后發(fā)生的一種新的、快速進展的間質(zhì)性腎纖維化。

1995～1998年臺灣發(fā)現(xiàn)12例快速進展的纖維間質(zhì)性腎病，7例血液透析，其余均出現(xiàn)進展性腎衰，1例膀胱癌，這些病人的癥狀與CHN很相似，但服用中藥的品種不詳。最近報告有3例15～30天的新生兒，因皮膚黃染，服中藥湯劑1.5～2.5劑引起的急性腎衰（每劑含木通、澤瀉、茯苓各6g，茵陳10g）。

1996年波蘭報道了17例老年婦女服用中草藥后發(fā)生腎衰。同年日本報道了幾例CHN，在服用的草藥和保健食品中分析出了馬兜鈴酸。

1999年，英國報道了2例因濕疹服用中草藥引起的特異性腎病，其中1例（服藥2年）已做了腎移植，另1例（飲用藥茶6年）血液透析并等待腎移植。經(jīng)分析，是用關(guān)木通替代了川木通所致。

關(guān)木通中的主要活性成分馬兜鈴酸具有很強的腎毒性，單次口服10g即可引起中毒，而這種劑量非常接近常用量。此外，由于它造成的腎臟損害為非少尿性急性腎功能不全，癥狀不突出，不易被察覺。中毒病例多發(fā)生在長江以北的關(guān)木通產(chǎn)區(qū)，而川木通產(chǎn)區(qū)未見中毒病例的報道。木通作為一種常用的中藥，其主要功能是清熱利尿和通經(jīng)下乳。

據(jù)考證，歷代本草中均未出現(xiàn)過關(guān)木通這一名稱，直到1954年發(fā)現(xiàn)，我國商品木通主要來源于馬兜鈴科植物東北馬兜鈴。將馬兜鈴科的關(guān)木通作為木通使用，既無本草記載，又無確鑿的利尿作用，因此，應當慎用或停用。

國內(nèi)報道的腎損害多為木通等中草藥引起的急性腎衰，尚未見廣防己引起腎衰的報道。有學者對國內(nèi)外兩組病例比較發(fā)現(xiàn)，兩組年齡相近(P＞0.05)，男女比例國內(nèi)為14:7，國外為1:12。國內(nèi)組服藥劑量大且時間短，腎毒性反應發(fā)作急驟，呈急性中毒病程；國外組服藥劑量小且時間長，腎毒性反應發(fā)作遲緩，呈慢性中毒病程，提示兩組的腎毒性機制可能有所不同。

藥典法定劑量關(guān)木通水煎劑對大鼠腎功能及腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。經(jīng)2個月的觀察表明，對大鼠腎功能及間質(zhì)結(jié)構(gòu)無明顯的不利影響。分別給予雌性大鼠10、50或100mg/kg馬兜鈴酸灌胃，3天內(nèi)就出現(xiàn)了腎損害。給予小鼠成人劑量20倍的關(guān)木通煎劑，連續(xù)7天，處死小鼠后，顯微鏡下可見近端腎小管上皮細胞變性、壞死、脫落、腎間質(zhì)出血、水腫等。2對CHN提法的置疑CHN這一提法過于籠統(tǒng)，就象不能把西藥造成的“青霉素腎病”、和“阿司匹林胃病”簡單地稱之為“西藥腎病”、和“西藥胃病”一樣。事實上，有相當一部分中西藥使用不當都能造成肝腎損害。

王海燕教授提出“馬兜鈴酸腎病”和美國FDA對此病的表述—“植物成分所致的腎損害”。中西藥合用可以增強、減弱、抵消或中和各自的作用。中藥復方中化學成分的相互間作用變化產(chǎn)生于諸藥群煎共煮過程。

在正確配伍的前提下，其增效表現(xiàn)：1、變化后的物質(zhì)基礎藥效比原來成分的藥效好；2、降低原有藥物的毒性，提高了藥物的安全性；3、某些成分促進了有效成分的溶出量，間接產(chǎn)生增效的效應。但若配伍不當，情況則可能相反。

3、馬兜鈴酸腎?。╝ristolochicacidnephropathy,AAN)概念

由于長期或短期大量服用含馬兜鈴酸（aristolochicacid,AA）的中藥而引起的慢

性或急性腎功能不全。這種腎損害主要在腎間質(zhì)及腎小管。

二、診治進展（一）AA的發(fā)病機制1.細胞毒假說

AA大劑量-腎小管上皮細胞壞死及凋亡，小劑量反復-細胞變性、小管萎縮-轉(zhuǎn)分化細胞-釋放多種細胞因子-腎間質(zhì)成纖維細胞-分泌細胞外基質(zhì)-慢性腎損害。2、細胞凋亡學說

國內(nèi)學者動物實驗：AA-大鼠腎功能損害，腎小管出現(xiàn)凋亡細胞，推測細胞凋亡也參與了AAN疾病過程。體內(nèi)實驗證實，AA可以導致腎小管上皮細胞凋亡或壞死并進而導致間質(zhì)纖維化和間質(zhì)瘢痕形成。

3、細胞因子學說

通過誘發(fā)細胞生長因子的釋放（如白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子?等）導致腎間質(zhì)炎細胞浸潤與纖維化，也可能直接刺激纖維母細胞增生或提高其活性而導致間質(zhì)纖維化。4、腎缺血假說

AA-損傷腎小管壁-增生、增厚，管腔狹窄，-缺血-腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。5、其他

腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化、氧自由基在CRF進展中也發(fā)揮重要致病作用。目前發(fā)展共有7種AA

DNA加成物對腎臟產(chǎn)生毒害作用。6、致癌性比利時39例腎衰患者腎組織和輸尿管的組織學檢查和DNA加合物的分離與定量檢測還證實了馬兜鈴酸、廣防己和關(guān)木通的基因致癌性。

（二）AAN具有以下顯著特點：1、在1～2年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病。2、組織學具有明顯廣泛的間質(zhì)性纖維化。3、尿道上皮異型、惡變及低分子量蛋白尿。與其他間質(zhì)性腎病相比，蛋白尿更低、貧血更重、腎衰發(fā)展速度更快。一旦發(fā)展為終末期腎衰，即使停用這種草藥，也很難恢復。（三）、

AAN治療的難點

1、不可逆性

腎損害主要在腎間質(zhì)及腎小管。但此種損害與其他化學藥品的腎損害不同，小管上皮細胞不能再生，小管萎縮，間質(zhì)纖維化仍繼續(xù)發(fā)展。2、不可預測性

AAN有的是和藥物劑量有關(guān)，有一定的偶然性，即使是在常規(guī)治療劑量內(nèi)也可引起腎損害，不可預測性給臨床所強調(diào)的一級預防增加了難度。3、藥物范圍大

含有AA的植物達600余種，廣泛分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)，在中國有40余種：馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤、尋骨風、雷公藤、山慈菇、馬桑果、蘆薈、鬧羊花根、丟了棒、牽牛子、蒼耳子、罌粟殼、川烏、草烏、天麻、臘梅根、白花丹、胖大海等。以雷公藤所致腎損害為最多，其次為木通及某些中成藥制劑。

4、成分復雜性

AA類物質(zhì)在化學結(jié)構(gòu)上屬硝基菲類化合物，主要成分有AAA、AAB、AAC、AAD及馬兜鈴次酸、AA內(nèi)酰胺。在不同的AA屬植物中上述成分的構(gòu)成和含量是不同的，例如，關(guān)木通（AAA、AAB）和廣防己（AAA、AAB、AAC、AA內(nèi)酰胺）各自所含AA類物質(zhì)的成分就存在著差異。

（四）、AAN治療進展1、中藥治療方面進展較快(1)、改善微循環(huán)，糾正腎缺血

銀杏葉提取物，丹參酮注射液等

(

2)促腎小管上皮細胞再生與修復

冬蟲夏草及其制劑。中醫(yī)視其具有補肺腎、益精氣功效。而現(xiàn)代藥理證實，冬蟲夏草能拮抗氨基糖甙類藥所致腎臟氧耗下降，可促進腎小管上皮細胞的再生和修復，加快氨基糖甙類藥腎損傷腎功能的恢復。另外，冬蟲夏草也能對環(huán)孢素所致的腎缺血、缺氧損傷具有明顯保護作用，并改善其腎臟血流動力學。由此可見，冬蟲夏草可運用于藥物性腎損傷的多種疾病，其中包括AAN。

(

3)延緩間質(zhì)纖維化

銀杏制劑、丹參注射液等具有防止和減輕纖維化，保護腎臟功能的作用。大黃制劑(尿毒清、腎衰寧、腎康注射液）具有清熱解毒、活血化瘀、瀉濁通便之功效。現(xiàn)代研究表明，大黃不僅能抑制細胞的過度增生和肥大、影響各種相關(guān)細胞因子及生長因子，還能抑制細胞外基質(zhì)的結(jié)聚、延緩間質(zhì)纖維化，主要用于慢性腎小管間質(zhì)疾病。(4)中醫(yī)的辯證施治

甘草酸（甘利欣）加腎十方療效尚可。動物實驗研究，證實了中藥益腎軟堅散對CAAN有一定療效。2、西藥可給予AAN臨床對癥處理降血壓，糾正電解質(zhì)紊亂及酸中毒；促紅細胞生成素及鐵劑治療腎性貧血；預防并治療腎性骨病對于AAN引起的腎間質(zhì)纖維化也有一定療效（1）、糖皮質(zhì)激素

潑尼松或甲潑尼龍1.0mg/（kg*d）治療一個月后每兩周減0.1mg/（kg*d），最后以0.15mg/（kg*d）維持。

糖皮質(zhì)激素的使用最佳時期較早，多在腎衰竭的一、二期，而臨床就診的患者多已進入腎衰竭期，失去了治療的最佳時機。早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

（2）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

纈沙坦對某些因素誘導的人類腎小管上皮細胞高水平轉(zhuǎn)分化的顯著抑制作用，可能與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑延緩慢性腎衰竭進展的作用相關(guān)。證實血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類對腎間質(zhì)纖維化有一定的抑制作用，從而延緩腎衰竭進展。

谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸構(gòu)成的三肽化合物，是細胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，能提供巰基、半胱氨酸，維持細胞的正常代謝與細胞完整性，并與親電子基、氧自由基等物質(zhì)結(jié)合，消除脂質(zhì)過氧化，從而使細胞免受損害。能有效對抗CRF脂質(zhì)過氧化損傷，降低血脂，糾正腎性貧血，從而減輕AAN腎功能惡化有學者對60例服用龍膽瀉肝丸2~15年后出現(xiàn)CRF患者治療前后比較血BUN、CR均有顯著性改善（p<0.01）。證實應用還原型谷胱苷肽對AAN的治療有一定作用。（3）還原型谷胱苷肽（4）、其他

鈣拮抗劑硝苯地平降低AAN所致的細胞內(nèi)高Ca2+水平。具體的臨床應用效果需待進一步驗證。前列腺素E1治療AAN的報道，需進一步探討。3、中西醫(yī)結(jié)合治療

百令膠囊加糖皮質(zhì)激素，還原型谷胱甘肽加丹參酮注射液，ARB加腎康注射液，腎衰寧，尿毒清等甘利欣加糖皮質(zhì)激素補腎活血法對慢性AAN腎病療效優(yōu)于急性AAN腎病。

甘利欣（甘草酸）靜脈滴注4~8周和隔日給地塞米松5mg，4~8周。甘草酸可明顯改善AA對腎小管上皮細胞增殖的抑制作用，改善細胞超微結(jié)構(gòu)?？蓽p輕AA的細胞毒損害，對AA致細胞損傷有一定的保護作用。糖皮質(zhì)激素類藥物是21碳原子的甾體分子，與受體相結(jié)合后影響基因轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的翻譯過程。其主要有抗炎、降低血管壁通透性，抑制成纖維細胞的增生，抑制異常免疫反應的作用。二者結(jié)合對AAN的治療有明顯作用。結(jié)語