2022IDSA耐藥革蘭氏陰性桿菌感染治療指南解讀

耐藥革蘭氏陰性桿菌感染治療指南解讀2022IDSA2022.7.15ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染一、簡介V1.0:ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染的治療V2.0:AmpC-E、CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染一、簡介ESBL-E：產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌目CRE：耐碳青霉烯類腸桿菌目DTR-銅綠假單胞菌：難治性耐藥銅綠假單胞菌AmpC-E：產(chǎn)AmpCβ內(nèi)酰胺酶腸桿菌目CRAB：耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌1.幾個概念ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染一、簡介經(jīng)驗性治療：應(yīng)以感染的可能來源、最可能的病原體、患者的疾病嚴(yán)重程度、以及其他患者個體化因素(如嚴(yán)重青霉素過敏、慢性腎病)為指導(dǎo)。2.治療管理既往六個月中微生物藥敏史既往30天內(nèi)抗菌藥物暴露史本地或本院微生物流行病學(xué)史，判斷最可能的病原體其他考慮因素：定植VS感染ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染一、簡介治療療程：耐藥菌與敏感菌療程一般相同。2.治療管理膀胱炎：經(jīng)驗性治療有效，后微生物培養(yǎng)藥敏顯示無效，可不更改方案，繼續(xù)用足療程其他感染：經(jīng)驗性治療有效，后微生物培養(yǎng)藥敏顯示無效，重新計算療程其他因素：患者免疫狀態(tài)、感染源控制情況以及對治療的反應(yīng)ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染一、簡介降階梯治療：2.治療管理口服藥物敏感患者血流動力學(xué)穩(wěn)定感染來源得到控制腸道功能正常ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染二、產(chǎn)ESBL腸桿菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶是使大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南失活的酶。通常對碳青霉烯類藥物敏感非β-內(nèi)酰胺類藥物不受ESBL影響大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中最常見頭孢曲松MIC≥2mcg/mL可推斷產(chǎn)ESBL，但有局限ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染首選方案：呋喃妥因和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑1.非復(fù)雜性膀胱炎替代方案：阿莫西林-克拉維酸鹽、單劑量氨基糖苷類和口服磷霉素（大腸桿菌）不推薦頭霉素：頭孢西丁、頭孢替坦（結(jié)果矛盾，無法獲得最佳劑量）不推薦多西環(huán)素二、產(chǎn)ESBL腸桿菌喹諾酮類為何不是首選？ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染首選方案：厄他培南、美羅培南、亞胺培南西司他丁、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或復(fù)方磺胺甲噁唑（可作降階梯）2.腎盂腎炎和cUTIs替代方案：一日一次氨基糖苷類（如Plazomicin）不推薦磷霉素、呋喃妥因，不推薦哌拉西林他唑巴坦（擔(dān)憂上行引起的血流感染控制不佳）不推薦頭孢吡肟（mic不準(zhǔn)確，臨床失敗可能性較高，q8h？）、頭霉素類磷霉素可作為大腸埃希菌前列腺炎替代方案二、產(chǎn)ESBL腸桿菌ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染首選方案：碳青霉烯類，降階梯：氟喹諾酮、復(fù)方磺胺甲噁唑3.非泌尿系感染即使敏感，不建議選用哌拉西林他唑巴坦（MIC不準(zhǔn)確，研究結(jié)果矛盾），頭孢吡肟（MIC不準(zhǔn)確，與碳青霉烯類沒有差異或更差）不推薦頭霉素類，高劑量高頻次療效較好（如頭孢西丁每天6g連續(xù)輸注）血流感染不建議降階梯為呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林克拉維酸、多西環(huán)素及奧馬環(huán)素二、產(chǎn)ESBL腸桿菌ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌CRE:對至少一種碳青霉烯類抗生素耐藥或產(chǎn)生碳青霉烯酶的腸桿菌目成員。變形桿菌屬、摩根菌屬、普羅威登斯菌屬還需要對亞胺培南以外的至少一種碳青霉烯類耐藥才能稱為CRE。由一組具有多種潛在耐藥機制的異質(zhì)性病原體組成：產(chǎn)或不產(chǎn)碳青霉烯酶的病原體不產(chǎn)碳青霉烯酶的CRE可能是非碳青霉烯酶β-內(nèi)酰胺酶基因擴增同時破壞外膜孔蛋白的結(jié)果肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)-最常見，腸道菌產(chǎn)生。新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDMs）、維羅納整合子編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶(VIMs)、亞胺培南水解金屬β-內(nèi)酰胺酶(IMPs)和氧雜環(huán)戊烷酶(如OXA-48-like)碳青霉烯酶檢測對治療很重要CRE：產(chǎn)不同碳青霉烯酶菌株治療方案不同

（Carbapenem-resistantEnterobacterales,CRE）FrontCellInfectMicrobiol

2020;10:314我國臨床分離CRE中碳青霉烯酶分布特征（n=935）總體以KPC酶為主大腸埃希菌主要產(chǎn)NDM金屬酶肺炎克雷伯菌成人株主要產(chǎn)KPC酶兒童株產(chǎn)KPC、NDM和OXA-48型酶產(chǎn)KPC或OXA-48菌株頭孢他啶-阿維巴坦100%敏感產(chǎn)NDM菌株頭孢他啶-阿維巴坦100%耐藥KPC基因亞型每年發(fā)現(xiàn)的數(shù)量CRE：需檢測碳青霉烯酶并報告檢測方法結(jié)果報告結(jié)果解釋表型檢測A類絲氨酸碳青霉烯酶陽性以KPC型碳青霉烯酶為主，該酶活性可被阿維巴坦抑制；產(chǎn)酶菌株通常僅對替加環(huán)素、多黏菌素或頭孢他啶-阿維巴坦敏感B類金屬β內(nèi)酰胺酶陽性以NDM型金屬酶為主，該酶活性不能被阿維巴坦抑制；產(chǎn)酶菌株通常僅對替加環(huán)素和多黏菌素敏感，少數(shù)菌株對氨曲南敏感D類絲氨酸碳青霉烯酶陽性以O(shè)XA-48型碳青霉烯酶為主（包括OXA-181和OXA-232），常見于兒童患者分離的肺炎克雷伯菌，該酶活性可被阿維巴坦抑制。產(chǎn)酶菌株通常僅對替加環(huán)素、多黏菌素或頭孢他啶-阿維巴坦敏感基因型檢測KPC、SME、IMI、NMC、

GESA類碳青霉烯酶，其活性可被阿維巴坦抑制，產(chǎn)酶菌株通常僅對替加環(huán)素、黏菌素、頭孢他啶-阿維巴坦敏感NDM、IMP、VIM、GIM、SPMB類金屬

內(nèi)酰胺酶，其活性不能被阿維巴坦抑制，產(chǎn)酶菌株通常僅對替加環(huán)素和多黏菌素敏感，少數(shù)菌株對氨曲南敏感OXA-48D類碳青霉烯酶，其活性可被阿維巴坦抑制。產(chǎn)酶菌株通常僅對替加環(huán)素、多黏菌素或頭孢他啶-阿維巴坦敏感腸桿菌目細(xì)菌碳青霉烯酶的實驗室檢測和臨床報告規(guī)范專家共識.中國感染與化療雜志2020;20(6):671-680.ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌1.非復(fù)雜性膀胱炎首選方案：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲噁唑、呋喃妥因或單劑量氨基糖苷類（阿米卡星、plazomicin）厄他培南耐藥（mic≥2mcg/mL），美羅培南敏感（mic≤1mcg/mL），碳青霉烯酶檢測為陰性或無結(jié)果：美羅培南標(biāo)準(zhǔn)輸注首選藥物均無活性：頭孢他啶阿維巴坦、美羅培南法磞巴坦、亞胺培南西司他丁瑞來巴坦或頭孢地爾磷霉素僅限大腸埃希菌。粘菌素是最后選擇，多粘菌素B無效ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌首選方案：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或復(fù)方磺胺甲噁唑2.腎盂腎炎和cUTIs厄他培南耐藥（mic≥2mcg/mL），美羅培南敏感（mic≤1mcg/mL），碳青霉烯酶檢測為陰性或無結(jié)果：美羅培南-延長輸注厄他培南和美羅培南均耐藥：頭孢他啶阿維巴坦、美羅培南法磞巴坦、亞胺培南西司他丁瑞來巴坦或頭孢地爾替代方案：一日一次氨基糖苷類（如阿米卡星、Plazomicin）ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌3.非泌尿系感染碳青霉烯酶檢測無結(jié)果或陰性，厄他培南耐藥但美羅培南敏感（mic≤1mcg/mL）：首選延長輸注美羅培南厄他培南耐藥但美羅培南敏感替代藥物：頭孢他啶阿維巴坦（以保留碳青霉烯活性）不推薦美羅培南法磞巴坦或亞胺培南西司他丁瑞來巴坦ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌3.非泌尿系感染碳青霉烯酶檢測無結(jié)果或陰性，厄他培南和美羅培南（mic≥4mcg/mL）均耐藥：首選頭孢他啶阿維巴坦、美羅培南法磞巴坦或亞胺培南西司他丁瑞來巴坦，替代方案（不包括血流或尿路感染）：替加環(huán)素或eravacycline（伊拉瓦環(huán)素）12個月內(nèi)金屬β-內(nèi)酰胺酶流行地區(qū)或既往鑒定出金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株，碳青霉烯酶檢測無結(jié)果時：首選頭孢他啶阿維巴坦+氨曲南或頭孢地爾無碳青霉烯酶產(chǎn)生ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌3.非泌尿系感染CRE，美羅培南耐藥（mic8-16mcg/mL）：延長輸注美羅培南+多粘菌素或氨基糖苷類仍有效，但多粘菌素或氨基糖苷類相關(guān)死亡率和腎毒性增加，不推薦頭孢地爾對大多數(shù)CRE均有活性，最廣譜，但是為了金屬酶保留火種或用于非發(fā)酵G-桿菌，建議作為非產(chǎn)金屬酶的CRE的替代藥物ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌3.非泌尿系感染有碳青霉烯酶產(chǎn)生產(chǎn)KPC首選方案：美羅培南法磞巴坦1、頭孢他啶阿維巴坦2、或亞胺培南西司他丁瑞來巴坦3產(chǎn)金屬酶首選方案：頭孢他啶阿維巴坦+氨曲南（同時給藥）、頭孢地爾OXA-48樣酶首選方案：頭孢他啶阿維巴坦ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌3.耐藥性和其它方案以多粘菌素為基礎(chǔ)的方案：較首選方案臨床結(jié)局差，安全性差高劑量替加環(huán)素或eravacycline：CRE腹腔感染、皮膚或軟組織感染、骨髓炎和呼吸道感染β內(nèi)酰類耐藥或不可用目前的觀察性研究，β內(nèi)酰胺類藥物有活性，不推薦以新型β內(nèi)酰胺類的聯(lián)合療法ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染三、耐碳青霉烯類腸桿菌3.耐藥性和其它方案氨曲南：對NDM具有活性，ESBL、AmpC或OXA-48樣碳青霉烯酶可水解頭孢他啶阿維巴坦：較其它新型β-內(nèi)酰胺藥物更容易產(chǎn)生耐藥性，最常見blakpc突變。使用過程出現(xiàn)新發(fā)感染，換其它新β-內(nèi)酰胺美羅培南法磞巴坦和亞胺培南西司他丁瑞來巴坦：主要為膜通透性改變和外排泵產(chǎn)生頭孢地爾：鐵載體系統(tǒng)突變，AmpCβ內(nèi)酰胺酶的氨基酸變化和NDM表達(dá)增加ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌MDR銅綠假單胞菌:對銅綠假單胞菌通常敏感的的抗菌藥物種類中，至少有一種不敏感：抗銅綠的青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類DTR銅綠假單胞菌:對下列藥物均不敏感的銅綠假單胞菌：哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南西司他丁、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥機制：最常見為外膜孔蛋白（OprD）表達(dá)減少、AmpC酶過度表達(dá)、外排泵增加以及PBP靶點突變，產(chǎn)碳青霉烯酶較少ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌1.MDR銅綠假單胞菌耐藥情況推薦用藥替代方案備注β內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類敏感時推薦優(yōu)先使用非碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類抗菌藥物保護碳青霉烯類碳青霉烯類敏感其他β內(nèi)酰胺類敏感重復(fù)藥敏，高劑量延長輸注敏感β內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感的新型β-內(nèi)酰胺類藥物OprD缺乏或表達(dá)少中度至重度感染或感染源控制不佳新型β-內(nèi)酰胺類ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌2.DTR非復(fù)雜性膀胱炎首選方案：頭孢洛扎他唑巴坦、頭孢他啶阿維巴坦、亞胺培南西司他丁瑞來巴坦、頭孢地爾、單劑量氨基糖苷類替代藥物：粘菌素是最后選擇，多粘菌素B無效ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌首選方案：頭孢洛扎他唑巴坦、頭孢他啶阿維巴坦、亞胺培南西司他丁瑞來巴坦、頭孢地爾3.腎盂腎炎和cUTIs替代方案：一日一次氨基糖苷類（如阿米卡星、Plazomicin）ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌4.非泌尿系感染首選方案：頭孢洛扎他唑巴坦、頭孢他啶阿維巴坦、亞胺培南西司他丁瑞來巴坦替代方案：頭孢地爾ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌5.治療注意事項單藥治療：藥敏提示一種一線抗菌藥物敏感時，推薦單藥治療，一線治療耐藥，推薦一線藥物聯(lián)合氨基糖苷類或多粘菌素B聯(lián)合用藥：一線治療耐藥，推薦一線藥物聯(lián)合氨基糖苷類或多粘菌素B，一線藥物選擇MIC靠近折點的抗菌藥物ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染四、難治性銅綠假單胞菌5.治療注意事項新型β內(nèi)酰胺治療DTR銅綠過程中感染新發(fā)或復(fù)發(fā)：需換用其他新型β內(nèi)酰胺藥物，同時頭孢洛扎他唑巴坦和頭孢他啶阿維巴坦較易產(chǎn)生耐藥，耐藥機制均主要為銅綠來源的AMPC酶變異霧化吸入抗菌藥物：不建議常規(guī)使用。隨機對照試驗未顯示霧化抗菌藥物療效，且導(dǎo)致了支氣管收縮（約20%）。解釋：可能與無專門霧化劑型，導(dǎo)致濃度僅能達(dá)到肺泡上皮襯液，不能滲透進(jìn)入肺組織，且濃度分布不均ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌AmpCβ-內(nèi)酰胺酶:腸桿菌目和非發(fā)酵菌產(chǎn)生。腸桿菌目產(chǎn)AmpC酶機制：誘導(dǎo)耐藥：通過染色體編碼的ampC基因（如陰溝、粘質(zhì)沙、弗氏檸檬酸、銅綠等）引起的誘導(dǎo)性耐藥自發(fā)突變耐藥：染色體啟動子和/或衰減子突變導(dǎo)致的非誘導(dǎo)性耐藥（如大腸、志賀、鮑曼）質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥：質(zhì)粒編碼的ampC基因（如肺克、大腸、沙門）ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌1.誘導(dǎo)耐藥菌的常見菌具有中度到高度風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶常見細(xì)菌：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌具有低度風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶的常見細(xì)菌：粘質(zhì)沙雷菌、摩根摩根菌、普羅維登斯菌屬具有低度風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶的少見細(xì)菌：蜂房哈夫尼菌、摩根摩根菌、結(jié)腸炎耶爾森菌ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌2.誘導(dǎo)耐藥菌的抗菌藥物β內(nèi)酰胺類均具有誘導(dǎo)ampC酶的潛質(zhì)強效誘導(dǎo)劑：氨基青霉素（阿莫西林、氨芐西林）、窄譜頭孢（如頭孢一代）、頭霉素、亞胺培南較弱誘導(dǎo)劑：哌拉西林、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南注：除了頭孢吡肟，對AmpC酶不穩(wěn)定ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌3.誘導(dǎo)耐藥菌的治療中高風(fēng)險誘導(dǎo)菌不選擇頭孢曲松、頭孢他啶治療低風(fēng)險誘導(dǎo)菌可根據(jù)藥敏選擇重癥感染時，均首選頭孢吡肟治療原則：ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌3.誘導(dǎo)耐藥菌的治療中高風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶細(xì)菌，頭孢吡肟MIC≤2mcg/ml：頭孢吡肟中高風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶細(xì)菌，頭孢吡肟MIC≥4mcg/ml，碳青霉烯類敏感：碳青霉烯類中高風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶細(xì)菌，頭孢曲松敏感：僅單純性膀胱炎時選擇頭孢曲松ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌3.誘導(dǎo)耐藥菌的治療中高風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶細(xì)菌，嚴(yán)重感染：不推薦哌拉西林他唑巴坦中高風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶細(xì)菌：阿維巴坦、瑞來巴坦、法磞巴坦抑制AmpC酶優(yōu)于他唑巴坦，但是不建議常規(guī)使用。頭孢洛扎他唑巴坦目前不明確。ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染五、產(chǎn)AmpCβ-內(nèi)酰胺酶腸桿菌3.誘導(dǎo)耐藥菌的治療中高風(fēng)險誘導(dǎo)AmpC酶細(xì)菌，非β內(nèi)酰胺類：降階梯治療：推薦口服或靜脈的TMP-SMZ或氟喹諾酮類膀胱炎：呋喃妥因、TMP-SMZ或單次氨基糖苷類不推薦呋喃妥因、磷霉素、多西環(huán)素或阿莫西林克拉維酸鉀ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染六、耐碳青霉烯類不動桿菌定植或感染：半污染標(biāo)本（呼吸道、傷口等），存在潛在宿主因素（如機械通氣、大面積燒傷）患者更難判斷耐藥性：半污染標(biāo)本（呼吸道、傷口等），存在潛在宿主因素（如機械通氣、大面積燒傷）患者更難判斷。對碳青霉烯類表現(xiàn)出耐藥，對其他類抗菌藥物也會產(chǎn)生耐藥1.耐碳青霉烯類不動桿菌（CRAB）的管理ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染六、耐碳青霉烯類不動桿菌耐藥機制：β內(nèi)酰胺類-OXA-24/40、OXA-23、絲氨酸碳青霉烯酶，金屬β內(nèi)酰胺酶；舒巴坦耐藥可能是PBP突變和β內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生；氨基糖苷類-氨基糖苷類修飾酶或16SrRNA甲基轉(zhuǎn)移酶氟喹諾酮類-外排泵1.耐碳青霉烯類不動桿菌（CRAB）的管理ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染六、耐碳青霉烯類不動桿菌2.輕度CRAB的治療首選方案：氨芐西林舒巴坦（常規(guī)劑量舒巴坦6g/d，高劑量可能更有效，尤其是不敏感時），不敏感時還可聯(lián)合一種敏感抗菌藥物替代藥物：米諾環(huán)素(劑量為200mg，q12h，靜脈或口服)、高劑量替加環(huán)素、多粘菌素B(膀胱炎用粘菌素)或頭孢地爾ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染六、耐碳青霉烯類不動桿菌3.中度至重度CRAB的治療首選方案：至少兩種抗菌藥物（最好是藥敏敏感），建議高劑量氨芐西林舒巴坦（舒巴坦2g,q6h/3g,q8h，持續(xù)4小時，即使不敏感）聯(lián)合米諾環(huán)素或替加環(huán)素，酌情再增加第三種抗菌藥物，如粘菌素（或多粘菌素B）或延長輸注高劑量美羅培南（2g,q8h）或亞胺培南西司他丁鈉不建議聯(lián)合磷霉素或利福平或非霧化專用的抗菌藥物ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌感染六、耐碳青霉烯類不動桿菌3.中