制藥用水的分析

制藥用水的分析一、制藥用水的概念制藥用水是成方及單方制劑生產(chǎn)、使用過程中用作藥材的凈制、提取或制劑配制和使用時的溶劑、稀釋及制藥器具的洗滌清潔用水。二、制藥用水的分類：包括飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序的使用目的和要求生產(chǎn)與選擇適宜的制藥用水。天然水不得用作制藥用水。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，其質(zhì)量應(yīng)符合中華人民共和國國家標準GB5749—85《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的制藥用水。純化水有多種制備方法，應(yīng)嚴格監(jiān)測各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的制藥用水。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的制藥用水。使用時蒸發(fā)鍋內(nèi)放入大半鍋純化水，開蒸汽閥輸入蒸汽，蒸汽從進口處經(jīng)蒸汽選擇器，除去夾帶的水珠后進入加熱蛇管，放出熱量后變成回汽水噴入廢氣排出器中（裝有中性硬質(zhì)短玻璃）用來增加回汽水與空氣的接觸面積，有利于揮發(fā)性氣體如二氧化碳及氨氣逸出，回汽水又流入蒸發(fā)鍋蒸發(fā)，產(chǎn)生二次蒸汽。陽、陰樹脂在水中是解離的，當原水通過陽樹脂時，水中陽離子被樹脂所吸附，樹脂上的陽離子H+被置換到水中，并和水中的陰離子組成相應(yīng)的無機酸；制藥用水是成方及單方制劑生產(chǎn)、使用過程中用作藥材的凈制、提取或制劑配制和使用時的溶劑、稀釋及制藥器具的洗滌清潔用水。圖13-1塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.接著加入等量8％氫氧化鈉溶液浸泡1小時，并隨時攪拌，去除堿液，用通過陽樹脂交換的水或去離子水洗至洗出液pH9.生產(chǎn)中，為了防止物理化學(xué)變化及微生物和其它雜質(zhì)的污染，一般規(guī)定，注射用水作調(diào)配用水時，應(yīng)在制備后4～8小時內(nèi)用完，注射用水的貯存不得超過12小時，作洗滌用水不得超過24小時。典型純化水系統(tǒng)工藝流程示意圖因此，看似蒸餾水器只有一次蒸餾，實際所出之水已是二次蒸餾水。因為水中含有堿土金屬離子（Ca2+、Mg2+）如不首先經(jīng)過陽樹脂床而進入陰樹脂后，陰樹脂與水中陰離子進行交換，交換下來的OH－就與堿土金屬離子生成沉淀包在陰樹脂外面，而影響交換能力。該器利用回汽水作為水源，并有放廢氣隔沫裝置，可保證氨含量、pH值和熱原的合格，所以重蒸餾水質(zhì)量好、產(chǎn)量高。最后加入3倍量的8％氫氧化鈉溶液浸泡2小時并攪拌，使陰樹脂轉(zhuǎn)為氫氧型，傾去堿液，用去離子水洗至pH8.分子量大于300的有機物幾乎全部除去。影響凝聚效果的主要因素有水的pH值、水溫、圖13-1塔式蒸餾水器因此，看似蒸餾水器只有一次蒸餾，實際所出之水已是二次蒸餾水。三、常用哪些方法對水進行預(yù)處理

原水一般含有較多機械介質(zhì)、膠體物質(zhì)、微生物和活性剩余氯等，在制備制藥用水前，必須先進行預(yù)處理。原水預(yù)處理通常是指凝聚澄清、濾過、吸附、軟化、脫氣和殺菌消毒等工序。有下列常見預(yù)處理方法：⑴含鐵、硅離子量較高的原水，即使?jié)岫炔桓?，由于對離子交換樹脂和反滲透膜有嚴重危害，通常要用凝聚澄清法促使其沉淀除去。凝聚澄清一般采用投用藥劑的方法。常用藥劑有：0.1～0.2g硫酸鋁鉀/10L水、0.5～1.0g羥基氯化鋁/10L及0.001%～0.02%硫酸鋁等。影響凝聚效果的主要因素有水的pH值、水溫、水中含鹽成分等。投加藥劑可用旋流式反應(yīng)器、泵前投料、管內(nèi)投料等方式⑵原水通過以石英砂為濾材的濾過器粗濾除去懸浮粒子以及通過燒結(jié)、線繞或纖維膜的深層濾過裝置等精密濾器，除去粒徑5μm以上的懸浮顆粒和膠體顆粒。⑶原水通過以活性炭顆粒為吸附濾過填料的吸附柱（顆粒粒經(jīng)0.4～1.6mm、平均微孔孔徑2～5nm、比表面500～2000m2/g；通常填料層高0.75～3m、濾速6～12m/h），吸附除去膠體及溶解的有機物，脫除余氯，可保護后續(xù)制水工藝中的離子交換樹脂或反滲透。⑷原水中Ca2+、Mg2+含量較高（含鹽量超過1000mg/L）時，為減少反滲透和電滲析裝置的鈣鎂沉積，應(yīng)先對其進行軟化處理。軟化處理可用鈉離子交換法,交換劑可用Na型陽離子交換樹脂或硫化煤,軟化裝置用離子交換器。⑸原水中含有大量H2CO3時，用脫氣的方式脫除，以減輕陰離子交換樹脂的負擔(dān)。脫氣在脫氣塔內(nèi)進行。利用H2CO3、HCO3—在pH﹤4時，基本以CO2存在的特點，鼓風(fēng)驅(qū)除或抽除之。在純化水系統(tǒng)中，宜采用真空式脫氣塔，如采用鼓風(fēng)式脫氣塔則應(yīng)在進口處設(shè)置空氣濾過裝置。水珠的細小顆粒和空氣中CO2的濃度是影響脫氣效率的主要因素。（6）如何用紫外線對水進行消毒滅菌

波長為254nm的紫外光,可作用于細菌細胞內(nèi)的核酸蛋白使其變性,從而殺滅細菌或阻礙其生長。1、Ca2+、Mg2+的檢查：當交換水中出現(xiàn)Ca2+、Mg2+時，可能是陽樹脂老化或操作不當?shù)人稹Ｓ绊懩坌Ч闹饕蛩赜兴膒H值、水溫、或用3%氫氟酸、20%硝酸、77%去離子水配制的溶液，在25～35℃下循環(huán)處理10～20分鐘后排放。該器利用回汽水作為水源，并有放廢氣隔沫裝置，可保證氨含量、pH值和熱原的合格，所以重蒸餾水質(zhì)量好、產(chǎn)量高。進入滲透器的原水可用離子交換、過濾等方法處理。1、Ca2+、Mg2+的檢查：當交換水中出現(xiàn)Ca2+、Mg2+時，可能是陽樹脂老化或操作不當?shù)人?。?）多效蒸餾水器使用時蒸發(fā)鍋內(nèi)放入大半鍋純化水，開蒸汽閥輸入蒸汽，蒸汽從進口處經(jīng)蒸汽選擇器，除去夾帶的水珠后進入加熱蛇管，放出熱量后變成回汽水噴入廢氣排出器中（裝有中性硬質(zhì)短玻璃）用來增加回汽水與空氣的接觸面積，有利于揮發(fā)性氣體如二氧化碳及氨氣逸出，回汽水又流入蒸發(fā)鍋蒸發(fā)，產(chǎn)生二次蒸汽。有下列常見預(yù)處理方法：兩側(cè)液柱產(chǎn)生的高度差，即表示此鹽溶液所具有的滲透壓?！吨袊幍洹罚?005年版）規(guī)定：每ml中內(nèi)毒素含量不得超過0.大量生產(chǎn)時，常用多效蒸餾水器，可視為將多個單效蒸餾水器（一組蒸發(fā)鍋與冷凝器）相互串連，目的是提高生產(chǎn)能力，充分利用熱能。去離子水循環(huán)預(yù)沖洗：準備一個貯液罐和一臺水泵，與需要處理的管道連接成循環(huán)管道，貯液罐中注入常溫去離子水，用水泵循環(huán)15分鐘以上，然后邊循環(huán)邊排放。酸鈍化：用去離子水配制8%的硝酸（化學(xué)純）溶液，在49～52℃下循環(huán)60分鐘后排放；去離子水循環(huán)預(yù)沖洗：準備一個貯液罐和一臺水泵，與需要處理的管道連接成循環(huán)管道，貯液罐中注入常溫去離子水，用水泵循環(huán)15分鐘以上，然后邊循環(huán)邊排放。四、純化水的制備純化水系指用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水。純化水化學(xué)純度較高，但在除熱原上不如重蒸餾法可靠，故一般供洗滌（粗洗）或作制備注射用水的水源。一、離子交換法（一）離子交換樹脂的類型我國醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹脂有兩種，一種是762型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，另一種是717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂。（二）交換的基本原理陽、陰樹脂在水中是解離的，當原水通過陽樹脂時，水中陽離子被樹脂所吸附，樹脂上的陽離子H+被置換到水中，并和水中的陰離子組成相應(yīng)的無機酸；含無機酸的水再通過陰樹脂時，水中陰離子被樹脂所吸附，樹脂上的陰離子OH-被置換到水中，并和水中的H+結(jié)合成水。如此原水不斷地通過陽、陰樹脂進行交換，得到去離子水。（三）新樹脂的處理和轉(zhuǎn)型新樹脂往往混有可溶的低聚物及其它雜質(zhì)，影響樹脂的交換反應(yīng)及出水質(zhì)量，為此，新樹脂在使用前必須進行處理和轉(zhuǎn)型。市售的陽樹脂多為鈉型，陰樹脂多為氯型，故須轉(zhuǎn)換成有活性的氫型和氫氧型。

新的陽樹脂用常水浸泡1－2天使其充分吸水膨脹，反復(fù)用常水沖洗，去除水中可溶物至洗出水澄明為止，并將余水盡量除去。加入等量7％鹽酸溶液浸泡約1小時并隨時攪拌，去除酸液，再用常水洗至洗出水pH3.0-4.0為止，傾除余水。接著加入等量8％氫氧化鈉溶液浸泡1小時，并隨時攪拌，去除堿液，用通過陽樹脂交換的水或去離子水洗至洗出液pH9.0，傾去余水。最后加入3倍體積的7％鹽酸溶液浸泡2小時并攪拌，使陽樹脂轉(zhuǎn)為氫型，傾去酸液，用去離子水洗至pH3.0-4.0即可裝柱。新的陰樹脂用常水浸泡，再用水反復(fù)洗滌以除去濃厚的氣味，如氣味洗除不盡，可用95％乙醇浸泡除去氣味，倒去乙醇，再用常水洗至澄明無臭。加入等量8％氫氧化鈉溶液浸泡1小時并攪拌，去除堿液，再用通過陽樹脂的水或去離子水洗至洗出液pH9.0（不宜用常水洗，因常水中的Ca2+、Mg2+遇堿液生成不溶性的氫氧化物沉淀），傾去余水。加入等量7％鹽酸溶液浸泡1小時，去除酸液，再用常水洗至洗出液pH3.0，傾去余水。最后加入3倍量的8％氫氧化鈉溶液浸泡2小時并攪拌，使陰樹脂轉(zhuǎn)為氫氧型，傾去堿液，用去離子水洗至pH8.0-9.0即可應(yīng)用。（四）樹脂柱的組合一般有四種形式：（1）單床；（2）復(fù)合床；（3）聯(lián)合床；（4）混合床。在各種組合中（除混合床外）陽樹脂床需排在首位，不可顛倒。因為水中含有堿土金屬離子（Ca2+、Mg2+）如不首先經(jīng)過陽樹脂床而進入陰樹脂后，陰樹脂與水中陰離子進行交換，交換下來的OH－就與堿土金屬離子生成沉淀包在陰樹脂外面，而影響交換能力。（五）樹脂的再生當離子交換樹脂交換一定量的水后，樹脂分子上可交換的H＋、OH－逐漸減少，交換能力下降，出現(xiàn)交換水質(zhì)量不合格，此時通稱為樹脂失效或老化。此時就要再生。樹脂的再生，即利用酸、堿溶液中的H＋、OH－離子分別與失活了的樹脂相作用，將所吸附的陰、陽離子置換下來。具體操作如下：將樹脂置于容器中，用水洗滌后，加入樹脂體積3－5倍量的再生劑浸泡2小時，并隨時攪拌，傾出再生劑，最后用水洗除再生劑即可（陽樹脂常水洗至出水pH3.0-4.0，陰樹脂用經(jīng)過陽樹脂交換的水洗至pH8.0-9.0）?；旌洗矘渲脑偕扔盟礇_，由于兩種樹脂的濕真相對密度不同（陽樹脂重下沉，陰樹脂輕而上?。┘右苑蛛x，再按陽、陰樹脂再生法再生。（六）去離子水的質(zhì)量檢查1、Ca2+、Mg2+的檢查：當交換水中出現(xiàn)Ca2+、Mg2+時，可能是陽樹脂老化或操作不當?shù)人稹z查方法：取交換水10ml，加氨-氯化銨緩沖液10滴，鉻黑T指示液2-3滴，應(yīng)呈純藍色，不得呈紫紅。2、Cl-的檢查：當其在交換水出現(xiàn)，可能是陰樹脂老化或操作不當。檢查方法：取交換水10ml，加硝酸銀試液4滴，不得發(fā)生渾濁。3、pH值的檢查：如果原水中陽離子不能完全吸附，而陰離子均完全吸附，這時出水的pH值將偏堿，反之，出水將偏酸。檢查方法：取交換水10ml，加甲基紅指示液2滴不得顯紅色；另取交換水10ml，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色。4、比電阻的測定：水中各種離子總量的變化，可以通過水的比電阻的大小來反映。水中總離子量愈小，比電阻愈大。二、反滲透法用一個半透膜將U型管內(nèi)的純水與鹽水隔開，則純水就透過半透膜擴散到鹽溶液一側(cè)，這就是滲透過程。兩側(cè)液柱產(chǎn)生的高度差，即表示此鹽溶液所具有的滲透壓。但若在滲透開始時就在鹽溶液一側(cè)施加一個大于此鹽溶液滲透壓的力，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，結(jié)果水就從鹽溶液中分離出來，這一過程就稱作反滲透。熱原的分子量在1000以上，故可除去。純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個不銹鋼桶管道系統(tǒng)，每個使用點至少沖洗15分鐘。具體操作如下：將樹脂置于容器中，用水洗滌后，加入樹脂體積3－5倍量的再生劑浸泡2小時，并隨時攪拌，傾出再生劑，最后用水洗除再生劑即可（陽樹脂常水洗至出水pH3.25EU，pH要求5.新的陽樹脂用常水浸泡1－2天使其充分吸水膨脹，反復(fù)用常水沖洗，去除水中可溶物至洗出水澄明為止，并將余水盡量除去。具體操作如下：將樹脂置于容器中，用水洗滌后，加入樹脂體積3－5倍量的再生劑浸泡2小時，并隨時攪拌，傾出再生劑，最后用水洗除再生劑即可（陽樹脂常水洗至出水pH3.進入滲透器的原水可用離子交換、過濾等方法處理。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的制藥用水。0g羥基氯化鋁/10L及0.因此，看似蒸餾水器只有一次蒸餾，實際所出之水已是二次蒸餾水。⑶原水通過以活性炭顆粒為吸附濾過填料的吸附柱（顆粒粒經(jīng)0.該器利用回汽水作為水源，并有放廢氣隔沫裝置，可保證氨含量、pH值和熱原的合格，所以重蒸餾水質(zhì)量好、產(chǎn)量高。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，其質(zhì)量應(yīng)符合中華人民共和國國家標準GB5749—85《生活飲用水衛(wèi)生標準》。凝聚澄清一般采用投用藥劑的方法。陽、陰樹脂在水中是解離的，當原水通過陽樹脂時，水中陽離子被樹脂所吸附，樹脂上的陽離子H+被置換到水中，并和水中的陰離子組成相應(yīng)的無機酸；實踐證明，一級反滲透裝置除去氯離子的能力達不到藥典的要求，只有二級反滲透裝置才能較徹底地除去氯離子。分子量大于300的有機物幾乎全部除去。熱原的分子量在1000以上，故可除去。反滲透法制備注射用水的流程：進水→膜過濾（5μm）→一級泵→一級滲透器→二級泵→二級滲透器→純水。進入滲透器的原水可用離子交換、過濾等方法處理。只要原水質(zhì)量較好，此種裝置可較長期地使用，必要時可定期消毒。三、電滲析法當原水含鹽量高達3000mg/L時，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。本法原理為：將陽離子交換膜裝在陰極端，顯示負電場；陰離子交換膜裝在陽極端，顯示正電場。在電場作用下，負離子向陽極遷移，正離子向陰極遷移，從而去除水中的電解質(zhì)而得純化水。典型純化水系統(tǒng)工藝流程示意圖五、注射用水注射用水是指不含熱原，專供注射的重蒸餾水和高純水。注射用水與純化水的區(qū)別就在于無熱原。注射用水再經(jīng)滅菌得滅菌注射用水，作為粉針的溶劑或注射劑的稀釋劑。（一）注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求較為嚴格，除一般蒸餾水的檢查應(yīng)符合藥典規(guī)定外，還必須通過熱原試驗，尤其在制備靜脈注射劑時注射用水的質(zhì)量要求更應(yīng)嚴格控制?！吨袊幍洹罚?005年版）規(guī)定：每ml中內(nèi)毒素含量不得超過0.25EU，pH要求5.0-7.0，氨含量不超過0.00002%。純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個不銹鋼桶管道系統(tǒng)，每個使用點至少沖洗15分鐘。25EU，pH要求5.我國醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹脂有兩種，一種是762型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，另一種是717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂。天然水不得用作制藥用水。大量生產(chǎn)時，常用多效蒸餾水器，可視為將多個單效蒸餾水器（一組蒸發(fā)鍋與冷凝器）相互串連，目的是提高生產(chǎn)能力，充分利用熱能。三、常用哪些方法對水進行預(yù)處理純化水、注射用水不銹鋼管道的處理（包括清洗、鈍化、消毒）大致可分為去離子水循環(huán)預(yù)沖洗、堿液循環(huán)清洗、去離子水沖洗、酸鈍化、去離子水再沖洗、純蒸汽消毒等步驟。因此，看似蒸餾水器只有一次蒸餾，實際所出之水已是二次蒸餾水。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，其質(zhì)量應(yīng)符合中華人民共和國國家標準GB5749—85《生活飲用水衛(wèi)生標準》。水珠的細小顆粒和空氣中CO2的濃度是影響脫氣效率的主要因素。七、純化水和注射用水的貯存和管理中應(yīng)注意的問題:純化水系指用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水。去離子水沖洗：加去離子水至貯液罐，啟動水泵排放，如此沖洗至各出口點水的電阻率與罐中水的電阻率一致，沖洗排放時間至少30分鐘。⑶原水通過以活性炭顆粒為吸附濾過填料的吸附柱（顆粒粒經(jīng)0.通常前一蒸餾塔經(jīng)熱交換后所得的蒸汽，在本身冷凝成注射用水的同時，作為后一塔的進料原水的加熱能量。（二）制備方法蒸餾法本法是我國藥典法定的制備注射用水的方法，供制備注射用水的原水必須是純化水。制備注射用水的蒸餾水器，其原理是利用熱交換管中的高壓蒸汽在熱交換中，作為蒸發(fā)進料原水的能源，而本身同時冷凝成為一次蒸餾水，將此一次蒸餾水導(dǎo)入蒸發(fā)鍋中作為進料原水，然后又被熱交換管中的高壓蒸汽加熱汽化再冷凝成二次蒸餾水。因此，看似蒸餾水器只有一次蒸餾，實際所出之水已是二次蒸餾水。生產(chǎn)上制備注射用水的設(shè)備常用塔式蒸餾水器與多效蒸餾水器。（1）塔式蒸餾水器小量生產(chǎn)一般用塔式蒸餾水器制備，基本結(jié)構(gòu)如圖12-1，主要包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。圖13-1塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸氣進口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔圖13-1塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸氣進口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔使用時蒸發(fā)鍋內(nèi)放入大半鍋純化水，開蒸汽閥輸入蒸汽，蒸汽從進口處經(jīng)蒸汽選擇器，除去夾帶的水珠后進入加熱蛇管，放出熱量后變成回汽水噴入廢氣排出器中（裝有中性硬質(zhì)短玻璃）用來增加回汽水與空氣的接觸面積，有利于揮發(fā)性氣體如二氧化碳及氨氣逸出，回汽水又流入蒸發(fā)鍋蒸發(fā)，產(chǎn)生二次蒸汽。二次蒸汽經(jīng)過隔沫裝置上升到第一冷凝器，冷凝成蒸餾水滴于擋板上，然后流入第二冷凝器，進一步冷卻后流出，即重蒸餾水。該器利用回汽水作為水源，并有放廢氣隔沫裝置，可保證氨含量、pH值和熱原的合格，所以重蒸餾水質(zhì)量好、產(chǎn)量高。但拆洗和維修困難。（2）多效蒸餾水器大量生產(chǎn)時，常用多效蒸餾水器，可視為將多個單效蒸餾水器（一組蒸發(fā)鍋與冷凝器）相互串連，目的是提高生產(chǎn)能力，充分利用熱能。通常前一蒸餾塔經(jīng)熱交換后所得的蒸汽，在本身冷凝成注射用水的同時，作為后一塔的進料原水的加熱能量。另外，進入第一塔的進料原水作為冷卻水，依次通過冷凝器及塔5、4、3、2的冷卻水，最后進入塔1，因此，進入塔1的原水溫度可達130℃以上。六、