依托度酸甲酯的制備方法

(19)中華人民共和國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利說明書(10)申請公布號CN101077872A

(43)申請公布日2007.11.28(21)申請?zhí)朇N200710015592.4(22)申請日2007.06.21(71)申請人山東新華制藥股份有限公司地址255000山東省淄博市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)化工區(qū)(72)發(fā)明人朱連博王沖(74)專利代理機(jī)構(gòu)淄博科信專利商標(biāo)代理有限公司代理人耿霞(51)Int.CI C07D491/052權(quán)利要求說明書說明書幅圖(54)發(fā)明名稱 依托度酸甲酯的制備方法(57)摘要 本發(fā)明涉及一種制備吲哚類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥依托度酸化合物的一種中間體依托度酸甲酯化合物的制備新工藝。是由7－乙基色氨醇與3－氧代戊酸甲酯反應(yīng)，其特征是：反應(yīng)溶劑采用C法律狀態(tài)法律狀態(tài)公告日法律狀態(tài)信息法律狀態(tài)

權(quán)利要求說明書1、一種依托度酸甲酯的制備方法，由7-乙基色氨醇與3-氧代戊酸甲酯反應(yīng)制得，其特征是：反應(yīng)溶劑采用C₁～C₂的低級醇和苯類化合物組成的混合溶劑，反應(yīng)是在酸的催化作用下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后，將酸層分出，有機(jī)相用堿水中和、濃縮、重結(jié)晶制得。

2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述苯類化合物為苯、甲苯或二甲苯。

3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述酸為濃硫酸或發(fā)煙硫酸。

4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述低級醇和苯類化合物的體積比為：1∶1～1∶10，反應(yīng)摩爾比為：7-乙基色氨醇∶3-氧代戊酸甲酯∶酸＝1∶(1～2)∶(2～5)。

5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為-5～20℃。

說明書技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備吲哚類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥依托度酸的一種中間體依托度酸甲酯的制備新工藝。

背景技術(shù)

依托度酸，其化學(xué)名稱為1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyrano[3，4-b]indol-1-aceticacid)，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及術(shù)后疼痛，鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。依托度酸甲酯(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯)是合成依托度酸的重要中間體，它一般可以由7-乙基色氨醇與3-氧代戊酸甲酯制得(見US6,006,741)其反應(yīng)如下：

原工藝是將溶有7-乙基色氨醇和3-氧代戊酸甲酯的甲苯中，滴加20％的氯化氫異丁醇溶液。反應(yīng)結(jié)束后，混合物傾入10％的碳酸氫鈉水溶液中，分層，水相用甲苯萃取，減壓蒸餾，甲醇重結(jié)晶，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥即得，產(chǎn)品外觀差，收率最高為78％。此工藝首先制備氯化氫的異丁醇溶液，操作復(fù)雜，由于反應(yīng)結(jié)束后，將混合物直接傾入碳酸氫鈉水溶液中，所得產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低，且后處理三廢多，生產(chǎn)成本高，不符合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種改進(jìn)的依托度酸甲酯的制備方法，收率高，質(zhì)量好，三廢少，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明依托度酸甲酯的制備方法，由7-乙基色氨醇與3-氧代戊酸甲酯反應(yīng)制得，其特征是：反應(yīng)溶劑采用C₁～C₂的低級醇和苯類化合物組成的混合溶劑，反應(yīng)是在酸的催化作用下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后，將酸層分出，有機(jī)相用堿水中和、濃縮、重結(jié)晶制得。

本發(fā)明由7-乙基色氨醇，在混合溶媒存在下，濃硫酸或發(fā)煙硫酸催化下，與3-氧代戊酸甲酯反應(yīng)，其反應(yīng)如下：

(式中：R、R₁＝-H或-CH₃；R₂＝-CH₃或-C₂H₅)

其中，反應(yīng)時(shí)的摩爾比是：7-乙基色氨醇∶3-氧代戊酸甲酯∶酸＝1∶(1～2)∶(2～5)，最好是：1∶(1.2～1.5)∶(3～4)。

酸是指濃硫酸或發(fā)煙硫酸，首選濃硫酸。

混合溶劑由C₁～C₂的低級醇和苯類化合物組成，低級醇為甲醇或乙醇，苯類化合物為苯、甲苯或二甲苯。低級醇和苯類化合物的體積比為：1∶(1～10)，最好是：1∶(3～5)。最好的溶劑是：甲醇與甲苯的混合物。

反應(yīng)溫度是：-5～20℃，最好是：-5～0℃。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：該工藝穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和，易于控制，所得產(chǎn)品純度高，收率高，可達(dá)98％以上，轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100％。后處理簡便，三廢少，母液可連續(xù)使用，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

<mode-for-invention><p>具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，360毫升苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：反應(yīng)畢，靜止分層，將酸層分出，酸相用甲苯萃取一次，合并有機(jī)相，用碳酸鈉水溶液中和。有機(jī)相減壓蒸餾至干。用甲醇重結(jié)晶得88克(收率99.55％)依托度酸甲酯。Mp＝129.5～131℃

實(shí)施例2：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，480毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例3：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，600毫升二甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～10℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例4：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，360毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加115克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B，得88.3克(收率99.87％)依托度酸甲酯。Mp＝130～131℃

實(shí)施例5：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，480毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加115克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例6：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，600毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加115克濃硫酸，保持10～20℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例7：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，360毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例8：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，480毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例9：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，600毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B。

實(shí)施例10：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，360毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加115克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。

步驟B：同實(shí)施例1步驟B，得88.3克(收率99.87％)依托度酸甲酯。Mp＝130～131℃

實(shí)施例11：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口反應(yīng)瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，480毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0