國(guó)內(nèi)外急性早幼粒細(xì)胞白血病指南解讀(全文)

國(guó)內(nèi)外急性早幼粒細(xì)胞白血病指南解讀（全文）急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)年齡調(diào)整后的年發(fā)病率為0.23/10萬(wàn)，中位年齡為44歲，比其他類型的白血病中位發(fā)病年齡早[\t"/CN115356201610/_blank"1]。與其他類型白血病不同的是，APL可以在各個(gè)年齡組中發(fā)病[\t"/CN115356201610/_blank"2]，年輕患者的治愈率高于年長(zhǎng)患者[\t"/CN115356201610/_blank"3]。APL主要表現(xiàn)為以血小板數(shù)降低和凝血紊亂為主的出血，典型體征為皮膚黏膜出血。早在1949年，法國(guó)血液病學(xué)家首先描述了某些類型白血病會(huì)有嚴(yán)重的出血綜合征。1957年，Hillstad從臨床和形態(tài)學(xué)角度命名了該病。由法、美、英協(xié)作組(FAB)分型的M3轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳笆澜缧l(wèi)生組織(WHO)分類的APL。在沒(méi)有應(yīng)用全反式維甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)治療前，APL是最兇險(xiǎn)的急性髓系白血病。我國(guó)最早將ATRA和ATO用于APL的治療，但目前國(guó)際上與國(guó)內(nèi)的治療方案不統(tǒng)一，關(guān)于哪種治療方案長(zhǎng)期生存率更高、治療相關(guān)死亡率更低、患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量更好、是否長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用ATO會(huì)有砷劑重金屬殘留，目前國(guó)內(nèi)外APL的治療指南仍有一定差異，涉及APL的指南主要有中華醫(yī)學(xué)會(huì)2014年版[\t"/CN115356201610/_blank"4]、歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)2013年版[\t"/CN115356201610/_blank"5]及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的指南[\t"/CN115356201610/_blank"4]。我們主要以我國(guó)APL指南為基礎(chǔ)，對(duì)國(guó)內(nèi)外指南進(jìn)行分析解讀，以探討APL的規(guī)范診療。1APL的實(shí)驗(yàn)室檢查1.1血常規(guī)誘導(dǎo)治療時(shí)NCCN指南推薦血小板數(shù)維持在50×109/L，但臨床很難達(dá)到；ESMO指南推薦誘導(dǎo)治療時(shí)血小板數(shù)維持在(30~50)×109/L。對(duì)于血常規(guī)的檢測(cè)頻率，NCCN指南推薦誘導(dǎo)化療期間每天檢測(cè)，除非白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至0.5×109/L以上后可隔天查1次。緩解后化療期間血常規(guī)檢測(cè)2次／周。誘導(dǎo)治療時(shí)不推薦使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，以免增加誘導(dǎo)分化綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。鞏固治療過(guò)程中，G-CSF對(duì)于長(zhǎng)期生存率是否有影響目前尚鮮見(jiàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。1.2血生化指標(biāo)檢測(cè)NCCN指南推薦誘導(dǎo)緩解治療時(shí)肝腎功能的檢測(cè)頻率為1~2次／周，電解質(zhì)檢測(cè)為1次/d。化療后出院患者檢測(cè)(包括血常規(guī))2~3次/周，直至恢復(fù)正常。1.3出凝血功能檢查NCCN指南建議誘導(dǎo)治療時(shí)凝血常規(guī)應(yīng)盡量調(diào)整至正常水平，ESMO指南建議誘導(dǎo)治療時(shí)纖維蛋白原含量應(yīng)維持在1.0~1.5mg/L。在出凝血問(wèn)題糾正前，不建議行中心靜脈導(dǎo)管(PICC)置入。1.4砷含量測(cè)定我國(guó)指南首次提出對(duì)血液、指(趾)甲和(或)毛發(fā)砷含量進(jìn)行測(cè)定(非必需項(xiàng)目)。1.5細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查在FAB分型中M3v值得關(guān)注，約占APL的20%。M3v包含顆粒很少，在光學(xué)顯微鏡下很難被發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶染色呈強(qiáng)陽(yáng)性。另有少部分病例包含嗜酸或嗜堿顆粒，有t(15;17)表達(dá)，對(duì)ATRA仍然有效，盡管有嗜堿性變異可能會(huì)有致命風(fēng)險(xiǎn)。化療緩解后，如果外周血象不正常，或者5周未恢復(fù)正常，NCCN指南才推薦行骨髓檢測(cè)。1.6細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)包括常規(guī)染色體和熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)。兩種技術(shù)可檢測(cè)典型的t(15;17)和不典型易位，如t(11；17)、t(5;17)、15q24異常和17q21等。APL幾乎都有第17號(hào)染色體和其他染色體的易位，其中t(15;17)出現(xiàn)的頻率最高，大于95%。5％的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測(cè)還可發(fā)現(xiàn)除t(15；17)以外的染色體異常[\t"/CN115356201610/_blank"4]。FISH可快速報(bào)告，有助于盡早進(jìn)行靶向治療[\t"/CN115356201610/_blank"4]。1.7免疫分型有助于微小殘留病(MRD)的檢測(cè)。1.8分子生物學(xué)(1)PML-RARα融合基因：熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RQ-PCR)可檢出99%APL患者的PML-RARα融合基因，但仍有1％的APL患者可出現(xiàn)假陰性。非典型APL顯示為少見(jiàn)的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b、RARα、F1P1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改變。但對(duì)于非典型APL的治療指南描述不多，主要是其目前發(fā)病率非常低，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于ATRA的療效各報(bào)道不統(tǒng)一[\t"/CN115356201610/_blank"6]。目前的初步證據(jù)是NPM-RARα融合基因?qū)τ贏TRA治療有效，t(11;17)含PLZF-RARα融合基因?qū)τ贏TRA的療效報(bào)道不統(tǒng)一。(2)基因突變：APL有高頻率的FLT3基因突變，F(xiàn)LT3-ITD發(fā)生率約12%～38%，F(xiàn)LT3-TKD發(fā)生率約2%～20%。目前認(rèn)為FLT3-ITD與高白細(xì)胞、低血小板有關(guān)[\t"/CN115356201610/_blank"7]。是否FLT3基因的出現(xiàn)提示預(yù)后不良，目前的報(bào)道不一致[\t"/CN115356201610/_blank"7,\t"/CN115356201610/_blank"8,\t"/CN115356201610/_blank"9]。2APL的治療2.1化療后粒細(xì)胞缺乏期感染的預(yù)防NCCN指南對(duì)于化療后粒細(xì)胞缺乏期感染的防治有明確規(guī)定，如果粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間小于7d，則感染風(fēng)險(xiǎn)低，不需預(yù)防用藥，除非單純皰疹病毒感染，可用阿昔洛韋、法昔洛韋或伐昔洛韋單純抗病毒治療；如果粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間為7～10d，為感染風(fēng)險(xiǎn)中等，需用氟喹諾酮類藥物預(yù)防性抗細(xì)菌治療，同時(shí)考慮應(yīng)用氟康唑治療黏膜炎，用阿昔洛韋、法昔洛韋或伐昔洛韋單純抗病毒治療至粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)；如果粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間大于10d，與氟康唑(2B級(jí))和伊曲康唑相比較，伏立康唑(2B級(jí))、泊沙康唑(1級(jí))、卡泊芬凈、兩性霉素B類產(chǎn)品(2B級(jí))可以顯著減少急性白血病粒細(xì)胞缺乏期的真菌感染，預(yù)防用藥直至粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)。另外，復(fù)方氯已定和制霉菌素碳酸氫鈉含漱、定期紫外線消毒、不食用不潔飲食、定期更換口罩、注意醫(yī)護(hù)人員及陪護(hù)人員手衛(wèi)生等對(duì)于粒細(xì)胞缺乏患者感染的防治也至關(guān)重要。化療后粒細(xì)胞缺乏患者常存在重度貧血和嚴(yán)重血小板低下，對(duì)于高錳酸鉀坐浴依從性不高，應(yīng)注意防治便秘，避免肛裂、痔瘡等發(fā)生。2.2中樞白血病的防治患者如有高風(fēng)險(xiǎn)的因素，在進(jìn)行鞏固治療前應(yīng)該腰椎穿刺鞘內(nèi)注入化療藥物[\t"/CN115356201610/_blank"10]。推薦在鞏固治療時(shí)至少鞘內(nèi)注藥2次。在鞏固治療期間，中高?；颊邞?yīng)該鞘內(nèi)注藥4~6次。2.3APL的支持治療初治APL最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥是分化綜合征，又稱維甲酸綜合征。對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L的APL患者，NCCN指南建議常規(guī)使用激素來(lái)預(yù)防分化綜合征。早期識(shí)別并停用ATRA、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是治療分化綜合征的關(guān)鍵。約15%～25％患者在接受含ATRA方案治療時(shí)出現(xiàn)分化綜合征，主要表現(xiàn)是發(fā)熱、白細(xì)胞數(shù)迅速增高、氣短、低氧血癥、胸腔積液、心包積液等。如應(yīng)用ATRA聯(lián)合ATO治療，誘導(dǎo)分化綜合征出現(xiàn)的時(shí)間會(huì)提前。其他高危因素有體表面積大和年齡40歲以上。如誘導(dǎo)治療包括ATRA和ATO，國(guó)外指南推薦從第1天起就服用潑尼松0.5mg/kg，直至完成誘導(dǎo)治療。有的方案推薦潑尼松1mg/kg，至少用10d。分化綜合征消失后可繼續(xù)應(yīng)用ATRA治療。分化綜合征的推薦治療方案為地塞米松10mg,2次/d，3~5d，以后逐漸減量。ATRA可能需要暫時(shí)性停藥，一旦癥狀控制，仍需再次服用[\t"/CN115356201610/_blank"11,\t"/CN115356201610/_blank"12]。并不是所有患有都需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防誘導(dǎo)分化綜合征。2.4應(yīng)用ATO時(shí)的監(jiān)測(cè)ATO可延長(zhǎng)心電圖QT間期，引起室性心律失常。在ATO治療期間，要定期復(fù)查心電圖，尤其是對(duì)于年長(zhǎng)或QT間期大于500ms的患者，推薦每周查一次心電圖[\t"/CN115356201610/_blank"13]。血清電解質(zhì)在ATO治療過(guò)程中也應(yīng)維持在正常水平的上限。盡量避免使用可能使QT間期延長(zhǎng)的藥物。2.5化療方案目前對(duì)于APL的預(yù)后評(píng)估仍然是以治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)為基礎(chǔ)[\t"/CN115356201610/_blank"14]。低中危和高危的區(qū)別主要是治療前是否白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L。研究顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L、年齡60歲以上、肌酐大于正常值的1.4倍及男性患者治療相關(guān)死亡率更高[\t"/CN115356201610/_blank"15,\t"/CN115356201610/_blank"16]。ATRA的最主要作用是預(yù)防APL的出血，為了降低出血相關(guān)死亡率，一旦懷疑APL，應(yīng)盡早應(yīng)用ATRA，待確診不是APL后，可以停用ATRA，標(biāo)準(zhǔn)的急性髓系白血病治療方案仍然繼續(xù)應(yīng)用。NCCN指南不同于國(guó)內(nèi)指南的是ATRA和阿糖胞苷等藥物的用量大，如國(guó)外推薦的ATRA劑量為45mg/m2，也有研究認(rèn)為低劑量的ATRA(25mg/m2)可能對(duì)于兒童和青少年有效。國(guó)內(nèi)指南ATRA推薦劑量為20mg/m2。到底哪種劑量更好？是否國(guó)外患者能耐受化療劑量更大？是否亞裔患者在歐美治療時(shí)需采用小劑量的化療方案？另外，國(guó)內(nèi)關(guān)于誘導(dǎo)、鞏固和維持治療方案并沒(méi)有固定的搭配，哪幾種方案聯(lián)合效果更好？國(guó)外指南明確指出，有幾個(gè)研究組展示了良好的治療效果，但是，為了達(dá)到良好的治療效果一定要嚴(yán)格按照各組的治療方案，不能交叉使用。國(guó)內(nèi)高危組鞏固治療中ATO的用藥時(shí)間書(shū)寫(xiě)不詳細(xì)，所有治療方案指南中缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議采用循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行統(tǒng)一。2.5.1APL的誘導(dǎo)緩解治療低中危APL患者宜選用較溫和的治療[\t"/CN115356201610/_blank"14,\t"/CN115356201610/_blank"17]，高危患者要加阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物以降低復(fù)發(fā)率[\t"/CN115356201610/_blank"18,\t"/CN115356201610/_blank"19]。ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物加或不加阿糖胞苷均可以使完全緩解率超過(guò)90%[\t"/CN115356201610/_blank"14]。使用ATRA為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療，隨后應(yīng)用ATRA和蒽環(huán)類藥物或聯(lián)合阿糖胞苷，可使80％以上的患者達(dá)到治愈[\t"/CN115356201610/_blank"20]。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2年隨訪后，ATRA聯(lián)合ATO治療的中低危APL患者無(wú)病生存率更高[\t"/CN115356201610/_blank"11]。ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物和阿糖胞苷治療患者的復(fù)發(fā)率要低于ATRA誘導(dǎo)緩解后再用蒽環(huán)類藥物和阿糖胞苷者[\t"/CN115356201610/_blank"21]。去甲氧柔紅霉素聯(lián)合ATRA誘導(dǎo)緩解治療可使治愈率達(dá)到89%～95%[\t"/CN115356201610/_blank"21,\t"/CN115356201610/_blank"22]，故許多專家考慮是否還有聯(lián)合阿糖胞苷誘導(dǎo)緩解治療的必要。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)緩解后51%～61％的患者可達(dá)到PML-RARα的分子生物學(xué)緩解，93%～98％的患者在鞏固治療后PCR檢測(cè)PML-RARα陰性[\t"/CN115356201610/_blank"23]。加用ATO的誘導(dǎo)緩解治療APL可以提高完全緩解率和無(wú)病生存率[\t"/CN115356201610/_blank"24,\t"/CN115356201610/_blank"25]。研究證實(shí)ATRA和ATO對(duì)于低中危APL治療效果較好[\t"/CN115356201610/_blank"11,\t"/CN115356201610/_blank"26]。ATRA聯(lián)合去甲氧柔紅霉素和ATO的療效可不受FLT3突變的影響[\t"/CN115356201610/_blank"12]。聯(lián)合ATO最常見(jiàn)的3~4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)主要有感染(76%)、肝臟毒性(44%)、胃腸道不良反應(yīng)(28%)、代謝異常(16%)、QT間期延長(zhǎng)(14%)，約14%的患者出現(xiàn)了誘導(dǎo)分化綜合征。但是ATO含重金屬砷，多次應(yīng)用是否會(huì)在人體內(nèi)蓄積，造成類似于繼發(fā)性血色病的臟器損害，目前尚無(wú)定論。目前北美地區(qū)仍然推薦不能耐受蒽環(huán)類藥物或復(fù)發(fā)難治的APL應(yīng)用ATO治療，而我國(guó)指南已經(jīng)推薦ATO可用于APL的誘導(dǎo)緩解和高危患者的鞏固治療。目前尚鮮見(jiàn)可信的循證醫(yī)學(xué)報(bào)道，這方面的研究結(jié)果值得期待。2.5.2APL的鞏固治療將ATRA加入APL的鞏固治療中，可使完全緩解率達(dá)90%[\t"/CN115356201610/_blank"14,\t"/CN115356201610/_blank"20]，但加入阿糖胞苷能提高無(wú)病生存率和降低復(fù)發(fā)率[\t"/CN115356201610/_blank"19]。對(duì)于年長(zhǎng)及腎功能不全患者，包含阿糖胞苷的化療應(yīng)該調(diào)整劑量[\t"/CN115356201610/_blank"24]。而對(duì)于低危患者，有、無(wú)ATRA的鞏固治療對(duì)于復(fù)發(fā)率和無(wú)病生存率影響不大。對(duì)于中高?；颊撸?lián)合ATRA的鞏固治療可降低復(fù)發(fā)率[\t"/CN115356201610/_blank"14]。對(duì)于低中危的APL患者，ATO較常規(guī)化療不能提高療效，但能提高高危患者的長(zhǎng)期無(wú)病生存率[\t"/CN115356201610/_blank"27]。2.5.3鞏固后的維持治療關(guān)于APL鞏固后是否需要維持治療目前尚無(wú)定論。臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為低?；颊呷邕_(dá)到分子生物學(xué)緩解，進(jìn)行鞏固治療受益不大，除非有循證醫(yī)學(xué)的支持。國(guó)內(nèi)指南可能因誘導(dǎo)緩解和鞏固治療的劑量較小，均推薦進(jìn)行維持治療，但尚缺乏多中心大數(shù)據(jù)的支持。中高?；颊吣壳皶和扑]按以前的臨床試驗(yàn)進(jìn)行維持治療[\t"/CN115356201610/_blank"21,\t"/CN115356201610/_blank"28,\t"/CN115356201610/_blank"29]。日本的APL97臨床試驗(yàn)和AIDA0493臨床研究發(fā)現(xiàn)，維持治療不提高長(zhǎng)期生存率，只使化療死亡率上升[\t"/CN115356201610/_blank"30,\t"/CN115356201610/_blank"31]。目前的鞏固治療方案含ATRA或ATO，是否需要維持治療變得撲朔迷離，尤其是對(duì)于鞏固治療后達(dá)到分子生物學(xué)完全緩解的低?；颊?。SWOG0521的三期臨床試驗(yàn)對(duì)低中危APL患者采用ATRA聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷誘導(dǎo)緩解，隨后采用ATO、ATRA和柔紅霉素鞏固治療，然后接受或不接受維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維持治療并無(wú)益處[\t"/CN115356201610/_blank"32]。2.5.4APL的復(fù)發(fā)治療ATO被普遍用于復(fù)發(fā)APL的治療[\t"/CN115356201610/_blank"33]。ATRA和ATO有協(xié)同作用，如果復(fù)發(fā)前未使用過(guò)ATRA，應(yīng)首選這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用[\t"/CN115356201610/_blank"25]。但是，有小樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受過(guò)含ATRA化療者，再單用ATO和聯(lián)合ATRA療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[\t"/CN115356201610/_blank"34]。對(duì)于復(fù)發(fā)前應(yīng)用含ATO的誘導(dǎo)緩解或者鞏固治療，復(fù)發(fā)后再應(yīng)用ATO是否仍有效尚鮮見(jiàn)大宗數(shù)據(jù)證實(shí)，本中心小樣本研究證實(shí)有效。有髓外復(fù)發(fā)者推薦行腰椎穿刺鞘內(nèi)注藥。如果采用二線治療達(dá)到分子生物