川大GCP培訓(xùn)總結(jié)

川大GCP培訓(xùn)總結(jié)臨床組新員工藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范——吳銳

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理——梁茂植隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)——梁德榮

藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查——熊寧寧新藥I期臨床耐受性試驗(yàn)，TDM在藥物臨床研究中的地位

——梁德榮

病例報(bào)告表設(shè)計(jì)規(guī)范——?jiǎng)⒑陚ニ幬锊涣挤磻?yīng)監(jiān)測——史宗道生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在新藥臨床試驗(yàn)中的作用—?jiǎng)㈥P(guān)鍵

藥品臨床試驗(yàn)的稽查——徐雅新藥臨床藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究——蔣學(xué)華

參觀華西醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)基地GCP培訓(xùn)1.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

臨床試驗(yàn)中有：一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：GCP兩個(gè)宗旨：保護(hù)受試者的安全、利益 保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性、可靠性、準(zhǔn)確性、完整性三個(gè)原則：倫理原則、科學(xué)原則、法規(guī)四方人員：倫理委員會(huì)、監(jiān)督管理部門、申辦者、研究者。 （特別強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)人員在試驗(yàn)開始前就應(yīng)參與到試驗(yàn)過程中）五個(gè)環(huán)節(jié)：準(zhǔn)備、批準(zhǔn)、實(shí)施記錄、數(shù)據(jù)處理、總結(jié)報(bào)告六個(gè)方面：有關(guān)人員、臨床試驗(yàn)條件程序及方案、試驗(yàn)資料、 試驗(yàn)用藥、SOP的制定和遵循、多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系七個(gè)目標(biāo)：受試者風(fēng)險(xiǎn)最低、達(dá)到預(yù)期試驗(yàn)?zāi)康摹?shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠、 得到試驗(yàn)藥物充分的信息、按計(jì)劃完成了試驗(yàn)、 試驗(yàn)過程符合GCP及其他法規(guī)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果被官方認(rèn)可＊CRF中不能出現(xiàn)受試者全名，如果附有化驗(yàn)單，應(yīng)注意把名字遮擋住復(fù)印后粘貼。＊化學(xué)藥品的仿制藥需做生物等效。＊沒有書面記錄，就沒有發(fā)生！要保存好一切原始記錄，保證資料的可溯源性。＊

基地的選擇

選擇基地時(shí)，要選擇那些有完善的管理體系，嚴(yán)格的SOP單位，這樣才能確保項(xiàng)目通過審核的成功率。

05年之前，進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，組長單位是臨床基地，大多數(shù)參加單位是臨床基地，有少數(shù)不是基地，是可以認(rèn)可的。但是05年之后，所有的參加單位都必須是臨床基地。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定需3年復(fù)核一次，對于過期的，不合格的基地，應(yīng)取消資格。資格有效期需要注意！

Ⅰ~Ⅲ期試驗(yàn)的研究單位，應(yīng)是國家藥品臨床研究基地；Ⅳ期試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位，必須是參加過該藥品Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究單位。2.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理

3.隨機(jī)對照試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)＊方案設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方法的確定：對照試驗(yàn)（平行對照、交叉對照）隨機(jī)化與盲法試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)(1)對照藥選擇：必須是批準(zhǔn)了目標(biāo)適應(yīng)證的已上市的公認(rèn)、有效 的藥物。選擇順序：原開發(fā)企業(yè)的品種→有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種→活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種→作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種(2)設(shè)盲口訣：根據(jù)實(shí)際，科學(xué)設(shè)盲；條件許可，必須雙盲；雙盲不行，優(yōu)先單盲。(3)新藥臨床試驗(yàn)中發(fā)生不良事件后，應(yīng)盡量不重復(fù)用藥來判斷不良事件是否重現(xiàn)。(4)藥物生物等效性研究必須采用交叉對照設(shè)計(jì)。(5)藥物臨床試驗(yàn)，不同的藥有不同的目標(biāo)值，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差有效值應(yīng)在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)就確定。

4.病例報(bào)告表設(shè)計(jì)規(guī)范

CRF表在外企一般是由公司醫(yī)學(xué)部或委托CRO公司設(shè)計(jì)，在國內(nèi)一般是由研究者來做。試驗(yàn)開始前，要就對研究者進(jìn)行如何填寫CRF的集中培訓(xùn)，統(tǒng)一規(guī)范要求。由于研究者通常工作都比較忙，新藥臨床試驗(yàn)只是他們?nèi)粘９ぷ鞯囊恍〔糠帧Ｋ詫λ麄冞M(jìn)行試驗(yàn)的培訓(xùn)時(shí)可分別進(jìn)行培訓(xùn)，例如填表、發(fā)藥等可分別對待。電子化CRF：授權(quán)經(jīng)培訓(xùn)的符合標(biāo)準(zhǔn)的人員才能填電子CRF；CRA的權(quán)限是只能看，不能做修改，但可以提問題。5.藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查

＊倫理審查,以審查的及時(shí)性與一致性為原則。組長單位審查方案的科學(xué)性，參與單位審查本醫(yī)院的可操作性，參與單位有權(quán)批準(zhǔn)與不批準(zhǔn)。

＊

Ⅰ期試驗(yàn)、Ⅲ期多中心對照試驗(yàn)均為高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)。而Ⅱ期試驗(yàn)中，為使風(fēng)險(xiǎn)被減小或控制，可排除對試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)更敏感或更易受傷的人群。＊如何做到知情同意充分告知?介紹除試驗(yàn)藥物外當(dāng)前該疾病的治療方法、藥物，讓患者自己選擇?；颊呖梢栽谌魏螘r(shí)間(包括試驗(yàn)過程中)向主治醫(yī)師詢問試驗(yàn)具體內(nèi)容。給患者充分的時(shí)間(和家屬商量后)做出決定。＊會(huì)議審查過程中，要公正，但不能太透明。6.新藥I期臨床耐受性試驗(yàn)

＊耐受性試驗(yàn)的原則是，在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量。

篩選入組時(shí)，受試者前后3天的檢查結(jié)果都有效，可避免重復(fù)檢查對受試者造成的傷害。國內(nèi)，受試者一般男女各半，但國外多選擇男性受試者。一般均選擇健康受試者，而當(dāng)毒性較大、耐受性在正常人和患者間有差距的，應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對象（抗腫瘤藥，降血壓藥，降血糖藥，精神病藥物）。

＊?jiǎng)┝看_定確定起始劑量時(shí)，單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予。確定最大耐受劑量，不宜從假想的Ⅱ期試驗(yàn)擬用的給藥劑量來反推耐受性試驗(yàn)的最大劑量。＊耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)的先后順序：健康受試者：先耐受性，后藥動(dòng)學(xué)。適應(yīng)癥患者：兩試驗(yàn)可同步進(jìn)行，有的還可以與初步藥效觀察同步進(jìn)行7.新藥臨床藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究

藥學(xué)等值性，是藥物制劑質(zhì)量的基本要求。藥學(xué)等值性并不等于生物學(xué)等效。生物利用度試驗(yàn)中所選參比制劑的含量，和受試制劑的含量差別不能超過5%。生物利用度研究:

一般選擇健康男性作為受試對象；常用方法有：兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、3制劑3周期二重3×3拉丁方交叉試驗(yàn)。

洗凈期應(yīng)在7個(gè)半衰期以上。

交叉試驗(yàn)中的洗脫期，至少在5個(gè)半衰期，最好是7個(gè)。？8.藥品臨床試驗(yàn)的稽查

＊概念它是指系統(tǒng)、獨(dú)立地對臨床研究相關(guān)行為和檔案的檢查，來評價(jià)臨床研究的運(yùn)作及其數(shù)據(jù)的收集、記錄、分析和報(bào)告時(shí)否遵循研究方案、主辦者SOPs、GCP和相關(guān)法規(guī)要求?；闄n案的查閱一般會(huì)選擇20%的CRF表，會(huì)選擇一些比較特殊的病例，包括脫落的病例、剛?cè)虢M的新病例、有不良反應(yīng)發(fā)生的病例等。

＊稽查中的部分要點(diǎn)，及常發(fā)現(xiàn)的問題①稽查時(shí)間最好放在入組完成三分之一的時(shí)候。②

CRF上的數(shù)據(jù)錯(cuò)了，可修改并簽名，但可以不寫原因；對于SD的修改，還一定要寫原因。③熱敏紙，如心電圖、傳真一定要復(fù)印，復(fù)印件需簽字。④

CRF要及時(shí)填寫。⑤坦然面對稽查，如實(shí)操作，只要有合理原因，都無需刻意遮掩不會(huì)“突然襲擊”監(jiān)查員協(xié)調(diào)稽查安排坦然對待稽查“問題”幾乎不可避免，不必遮掩稽查員不是偵探或警察，而是幫手和同仁視稽查為培訓(xùn)—改善、提高按照研究方案，依從GCP及法規(guī)要求＊稽查“警句”9.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

嚴(yán)重不良事件上報(bào)SFDA的時(shí)限是研究者被告知后24小時(shí)內(nèi)，而不是真實(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良事件后的24小時(shí)內(nèi)。藥品不良反應(yīng)實(shí)行逐級、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可以越級報(bào)告。藥物不良反應(yīng)的處理原則：1.調(diào)整劑量；2.嚴(yán)密觀察；3.對癥治療或選用特異性拮抗藥；4.必要時(shí)住院治療或者延長住院時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)中斷試驗(yàn)；5.對藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)停用藥物并將藥物及不良反應(yīng)的特點(diǎn)告知病人。經(jīng)過審批上市的藥品也要開展ADR監(jiān)測。10.生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在新藥臨床試驗(yàn)中的作用

a.目前，國內(nèi)的多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，若以安慰劑為對照的藥物臨床試驗(yàn)，最好按優(yōu)效試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，而以陽性藥物為對照的試驗(yàn)多傾向于按非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。b.在做評價(jià)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)有臨床意義的最小差值δ，這需要主要研究者從臨床專業(yè)角度來確定，不是統(tǒng)計(jì)專家的事情。c.一般來講，在某藥物的臨床試驗(yàn)中，若是按非劣效性/等效性設(shè)計(jì)，其δ可小于優(yōu)效性試驗(yàn)所認(rèn)定的差值。

在臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)效應(yīng)評價(jià)者一定為盲，最好不要實(shí)施者來評價(jià)，而應(yīng)該第三方（另一個(gè)醫(yī)生）來評價(jià)。

平行試驗(yàn)中，療前評價(jià)為同質(zhì)性比較，比較療后指標(biāo)是沒有意義的。組間比較應(yīng)為兩組試驗(yàn)的療后與療前的差值的比較

11.總結(jié)報(bào)告撰寫1.總結(jié)報(bào)告幾點(diǎn)要求：結(jié)構(gòu)合理，內(nèi)容完整； 層次清晰，表述明確； 語言簡練，行文流暢書寫總結(jié)報(bào)告時(shí)，首篇的縮略語中，除了給出每個(gè)縮略語的全稱，最好還要附上每個(gè)縮略語所在的頁碼，方便查找。2.安全性評價(jià)評價(jià)時(shí)，要說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法（要很客觀，避免暗示）。只要使用過一次藥物，就得進(jìn)入安全性分析集；對因不良事件中止試驗(yàn)者，亦應(yīng)分析。3.附件中需要附試驗(yàn)用藥及陽性對照藥的檢驗(yàn)報(bào)告及對照藥說明書。4.試驗(yàn)用藥，盡量使用一個(gè)批號，最多兩個(gè)，特別是生物制品。12.血藥濃度在藥物臨床研究中的地位

＊概念：治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring,簡稱TDM）是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價(jià)。

＊臨床應(yīng)用：診斷和處理藥物過量的中毒了解病人是否遵醫(yī)囑用藥，提高依從性＊在新藥試驗(yàn)中的應(yīng)用：

①

Ⅰ期中，用于健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)，考察藥物體內(nèi)排泄途徑。

②

Ⅱ期中，考察特殊病理下的臨床藥代。③生物等效性研究中，用于健康或病理下的生物利用度研究。＊列入TDM的一般原則：①有效血藥濃度范圍窄②劑量小，毒性大的藥物。如：地高辛，利多卡因。③藥物體內(nèi)過程個(gè)體差異大，不易估計(jì)給藥后的血藥濃度的。④胃腸肝疾病，造成代謝問題的病人。⑤病人接受多種藥物治療而有中毒危險(xiǎn)的⑥一些毒副作用表現(xiàn)和某些疾病本身表現(xiàn)相似的藥物，如：地高辛。⑦長期用藥的患者＊可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)有病例入組：入組排除標(biāo)準(zhǔn)偏差。隨訪：時(shí)間偏差。記錄：記錄不及時(shí)而致的記憶偏差。錄入：數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤。處理：數(shù)據(jù)處理偏差。因此監(jiān)查員在研究進(jìn)行過程中應(yīng)對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程，即病例隨訪及記錄，進(jìn)行監(jiān)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)操作過程中的問題并及時(shí)進(jìn)行協(xié)調(diào)與處理。開展臨床研究試驗(yàn)，必須遵照國家一系列相關(guān)法規(guī)，如藥品管理法、新藥注冊管理辦法和藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）等。首先，一個(gè)新藥要得到市場的認(rèn)可，一定要具有高的受益-風(fēng)險(xiǎn)比，也就是說即使療效很確切，但副作用不能被患者接受也是不可以的。針對一個(gè)治療領(lǐng)域，一種藥物的副作用是相對固定的，因此適應(yīng)癥的選擇最好是必須使