2021風(fēng)濕性疾病圍妊娠期用藥規(guī)范(全文)

2021風(fēng)濕性疾病圍妊娠期用藥規(guī)范（全文）診/療/規(guī)/范風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制、分類標(biāo)準(zhǔn)、靶向治療、妊娠管理等方面進(jìn)展日新月異，亟待將診療規(guī)范更新和統(tǒng)一。2021年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)編寫(xiě)的《風(fēng)濕病診療規(guī)范（2021）》即將正式出版。風(fēng)濕性疾病圍妊娠期?用藥規(guī)范要點(diǎn)1．風(fēng)濕性疾病患者需在病情穩(wěn)定的前提下計(jì)劃妊娠，并與?？漆t(yī)生充分溝通，共同決定治療方案。女性患者在備孕期需停用沙利度胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺和來(lái)氟米特等藥物，可酌情選用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙堿、非甾體抗炎藥、TNF抑制劑、阿司匹林、肝素和靜脈注射免疫球蛋白。3.男性風(fēng)濕性疾病患者在生育準(zhǔn)備期不能應(yīng)用環(huán)磷酰胺和沙利度胺，可以繼續(xù)使用的藥物包括硫唑嘌呤、秋水仙堿、羥氯喹和TNF抑制劑。風(fēng)濕性疾病（rheumaticdiseases,RDs）是一大類主要累及關(guān)節(jié)及其周圍組織的系統(tǒng)性疾病，所涵蓋的病種包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、抗磷脂綜合征（APS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、特發(fā)性炎性肌?。↖IM）、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關(guān)節(jié)炎等。部分RDs發(fā)病高峰階段為育齡期，常需長(zhǎng)期用藥維持疾病穩(wěn)定，在妊娠期常難以避免使用相關(guān)藥物。此外，女性RDs患者妊娠期間可能面臨病情波動(dòng)或惡化的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)濕免疫科醫(yī)生接診育齡期患者時(shí)，需與其溝通妊娠計(jì)劃、告知妊娠期注意事項(xiàng)及藥物使用的母嬰安全性問(wèn)題。在疾病穩(wěn)定的前提下，患者應(yīng)在風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、新生兒科等專科醫(yī)生共同指導(dǎo)下合理規(guī)劃生育事宜。圍妊娠期藥物的使用需兼顧維持母體病情穩(wěn)定和保證胎兒安全兩方面問(wèn)題，根據(jù)妊娠不同階段、母體病情、藥物安全性及藥物是否通過(guò)胎盤(pán)屏障等多方面因素，及時(shí)調(diào)整治療方案。本文將提供RDs患者備孕期、妊娠期及哺乳期常用藥物的安全性建議，但具體治療方案應(yīng)依據(jù)個(gè)體化和多學(xué)科協(xié)作制定。01女性風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期藥物使用女性風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期避免使用的藥物圍妊娠期應(yīng)避免使用可能導(dǎo)致胎兒畸形的藥物，風(fēng)濕免疫科醫(yī)生需根據(jù)RDs患者的病情和妊娠計(jì)劃，合理規(guī)劃用藥。表1列出RDs患者備孕期和妊娠期應(yīng)該避免使用的藥物及計(jì)劃妊娠前建議停藥的時(shí)間。表1女性風(fēng)濕性疾病患者在備孕期和妊娠期避免使用的藥物

女性風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期可選擇的藥物01糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療RDs的主要藥物之一，其與妊娠不良事件的相關(guān)性報(bào)道不一。建議在疾病穩(wěn)定、無(wú)重要臟器累及的前提下，潑尼松≤10mg/d（或等效的其他不含氟的糖皮質(zhì)激素，見(jiàn)表2）時(shí)考慮妊娠。如果在妊娠期出現(xiàn)疾病活動(dòng)，經(jīng)過(guò)風(fēng)濕免疫科?？漆t(yī)生評(píng)估，與患者及家屬共同決定繼續(xù)妊娠時(shí)，可增加糖皮質(zhì)激素劑量，并適當(dāng)加用妊娠期相對(duì)安全的免疫抑制劑。當(dāng)胎兒因母體存在抗Ro/SSA和（或）抗La/SSB抗體而出現(xiàn)一度或二度心臟傳導(dǎo)阻滯時(shí)，可考慮使用地塞米松4mg/d，直至終止妊娠。在妊娠后期，為促進(jìn)胎兒肺成熟，也可選用地塞米松。在終止妊娠時(shí)，酌情調(diào)整激素劑量。對(duì)于自然分娩的患者，在原使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，在產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)靜脈輸注氫化可的松25mg，次日恢復(fù)原口服劑量。對(duì)于剖宮產(chǎn)手術(shù)的患者，在原使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，在術(shù)中靜脈輸注氫化可的松50~75mg，術(shù)后第1天使用氫化可的松20mg，每8小時(shí)一次，術(shù)后第2天恢復(fù)原口服劑量。醫(yī)生可根據(jù)具體情況在圍手術(shù)期選擇其他糖皮質(zhì)激素劑量調(diào)整方案。為控制疾病活動(dòng)，部分RDs患者需要在分娩后繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素。在使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，可以進(jìn)行哺乳，但如果潑尼松≥20mg/d，應(yīng)丟棄服藥后4小時(shí)內(nèi)所產(chǎn)生的乳汁。此外，使用糖皮質(zhì)激素治療的過(guò)程中，建議補(bǔ)充鈣和維生素D。表2

常用糖皮質(zhì)激素的劑量換算02羥氯喹多項(xiàng)研究支持了羥氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）對(duì)RDs患者妊娠的益處，包括可能降低SLE孕婦的早產(chǎn)率、減少狼瘡復(fù)發(fā)、降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等。有妊娠計(jì)劃的患者可使用HCQ治療SLE、RA、SS等RDs，建議妊娠期持續(xù)用藥?？筊o/SSA和（或）抗La/SSB抗體陽(yáng)性的女性患者在妊娠期間使用HCQ（0.2~0.4g/d，分2次服用），可能降低胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。HCQ可分泌進(jìn)入乳汁，但遠(yuǎn)低于安全閾值，因此哺乳期可以使用HCQ。眼科并發(fā)癥是HCQ的主要不良反應(yīng)，如患者在用藥期間訴有視力、視野、色覺(jué)等變化，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行眼科評(píng)估。長(zhǎng)期用藥患者宜定期進(jìn)行眼科檢查。03鈣調(diào)磷酸酶抑制劑RDs患者主要使用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括環(huán)孢素(cyclosprine,CsA)和他克莫司（tacrolimus，TAC），用于治療SLE、IIM、SS、難治性RA等疾病。妊娠期使用3~5mg/（kg·d）的CsA或2~3mg/d的TAC可能不增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但可能增加妊娠期高血壓、子癇和妊娠期糖尿病的發(fā)生率。長(zhǎng)期穩(wěn)定服用CsA或TAC的患者在圍妊娠期不需要轉(zhuǎn)換為其他藥物。局部使用TAC外用制劑時(shí)，可以母乳喂養(yǎng)，但不能將外用制劑局部應(yīng)用于乳房。使用CsA和TAC的過(guò)程中，需監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和血鉀水平，并注意與合并用藥之間的相互作用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。04硫唑嘌呤硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）是RDs患者圍妊娠期相對(duì)安全的免疫抑制劑，常用劑量為1.5~2.0mg/（kg·d）。哺乳期盡量避免服用AZA，其但代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤在母乳中的含量低于母親體重調(diào)整劑量的1%，因此，如病情需要必須不能停藥，則可以酌情繼續(xù)使用，并建議丟棄服藥后4小時(shí)內(nèi)所產(chǎn)的乳汁。建議密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，以早期發(fā)現(xiàn)可能的骨髓抑制的副作用。05柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（sulphasalazine，SSZ）主要用于治療RA和伴有外周關(guān)節(jié)炎的脊柱關(guān)節(jié)炎。SSZ可通過(guò)胎盤(pán)屏障，但可能不增加流產(chǎn)、低出生體重兒或先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。最大劑量可用至2g/天。如果用量＞2g/天，新生兒發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥或再生障礙性貧血的幾率可能增加。SSZ可抑制二氫葉酸還原酶，使用該藥的妊娠患者需補(bǔ)充葉酸（妊娠期常規(guī)補(bǔ)充的劑量即可）以降低胎兒唇裂、心血管畸形及尿道畸形等風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期患者使用SSZ，對(duì)健康的足月新生兒可正常哺乳，但對(duì)早產(chǎn)兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患兒以及高膽紅素患兒哺乳需謹(jǐn)慎。如服用大劑量SSZ（3g/天）并母乳喂養(yǎng)，嬰兒可能出現(xiàn)出血性腹瀉。當(dāng)母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)頑固性腹瀉或出血性腹瀉時(shí)，母親應(yīng)暫停哺乳或停用SSZ。06秋水仙堿秋水仙堿是一種抑制有絲分裂的生物堿類藥物，具有抗炎、抗纖維化作用，在RDs中常用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱、白塞病、SSc等。秋水仙堿可以通過(guò)胎盤(pán)，并作用于有絲分裂過(guò)程，曾被認(rèn)為可能致畸。然而，多個(gè)家族性地中海熱患者的隊(duì)列研究表明，在妊娠期間服用秋水仙堿不會(huì)顯著增加胎兒畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率。RDs女性患者在備孕期和整個(gè)妊娠期都可以使用秋水仙堿。秋水仙堿在乳汁中濃度較低，在哺乳期使用相對(duì)安全。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，也可以在服用秋水仙堿12小時(shí)后開(kāi)始母乳喂養(yǎng)。07非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）在RDs中應(yīng)用廣泛，如RA、脊柱關(guān)節(jié)炎等，通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX）的活性而阻斷前列腺素的產(chǎn)生，其主要作用為解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎。NSAIDs與不良妊娠的關(guān)系尚無(wú)定論。有研究表明育齡期女性使用NSAIDs可能出現(xiàn)短暫性不孕，因而對(duì)于受孕困難的女性，備孕期間應(yīng)盡量避免使用。在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水產(chǎn)生過(guò)少以及自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，此階段應(yīng)盡量避免使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相對(duì)安全，首選非選擇性COX抑制劑。在此階段使用NSAIDs仍存在胎兒腎功能障礙、羊水過(guò)少的風(fēng)險(xiǎn)，通常在用藥數(shù)日至數(shù)周后出現(xiàn)，大部分情況下停用NSAIDs可恢復(fù)。因此，如孕中期必須使用NSAIDs，應(yīng)盡可能采用最小有效劑量和最短使用時(shí)間。進(jìn)入妊娠晚期后，使用NSAIDs可顯著升高胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早閉的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。當(dāng)布洛芬使用劑量不超過(guò)1600mg/d時(shí)其乳汁分泌量低，為哺乳期首選的NSAIDs。哺乳期應(yīng)用NSAIDs的安全性數(shù)據(jù)相對(duì)有限，少量資料顯示大部分NSAIDs很少通過(guò)乳汁分泌。08腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑TNF抑制劑常用于治療RA和脊柱關(guān)節(jié)炎。妊娠期使用TNF抑制劑不增加不良妊娠事件和新生兒缺陷的發(fā)生率，且不增加新生兒發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此TNF抑制劑對(duì)于妊娠期是相對(duì)安全的藥物。另外，妊娠期停用TNF抑制劑可能增加圍產(chǎn)期或產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)加重的風(fēng)險(xiǎn)，在備孕期和妊娠期可根據(jù)病情繼續(xù)使用TNF抑制劑。妊娠期首選的TNF抑制劑為培塞利珠單抗，由于培塞利珠單抗不含F(xiàn)c段，所以它在妊娠期極少通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，該藥可以在整個(gè)妊娠期使用，不需要調(diào)整劑量。而其他TNF抑制劑（包括依那西普、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等）含IgG1Fc段，在妊娠期（特別是在妊娠晚期）的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率較高，因此，含F(xiàn)c段的TNF抑制劑需在妊娠晚期停藥，以減少藥物進(jìn)入胎兒循環(huán)對(duì)胎兒所造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)，具體停藥時(shí)間依據(jù)藥物半衰期的不同而有所差異。對(duì)于妊娠期有TNF抑制劑暴露的新生兒，在出生后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免接種減毒活疫苗，以免繼發(fā)感染。對(duì)于哺乳期女性，使用所有類型的TNF抑制劑均可進(jìn)行哺乳。09阿司匹林阿司匹林在妊娠期RDs患者中通常使用的劑量為小劑量（50-100mg/d），單用或者與低分子肝素聯(lián)用，具體劑量需根據(jù)患者的藥物耐受性、有無(wú)陰道出血及體重等情況進(jìn)行調(diào)整。在RDs中，單用阿司匹林可用于抗磷脂抗體（aPL）陽(yáng)性且未滿足產(chǎn)科或血栓性APS標(biāo)準(zhǔn)的孕婦，整個(gè)妊娠期都需要使用，也可用于SLE患者以降低妊娠期高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于產(chǎn)科APS的患者，在妊娠期間應(yīng)使用小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療。孕36周或計(jì)劃分娩前1周停用阿司匹林，避免因繼續(xù)使用阿司匹林而引起的分娩過(guò)程中及產(chǎn)后出血。10肝素/低分子肝素對(duì)于原發(fā)和繼發(fā)性APS患者，妊娠期常需使用低分子肝素/肝素或與小劑量阿司匹林聯(lián)用，根據(jù)病情選擇預(yù)防劑量（每日1次）或治療劑量（每日2次）低分子肝素。確定妊娠后盡早開(kāi)始給藥，部分反復(fù)流產(chǎn)的APS患者可在計(jì)劃受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈后開(kāi)始給予預(yù)防劑量，且全妊娠期使用，分娩前24~48h停藥，分娩后12~24h繼續(xù)給藥。對(duì)于產(chǎn)科APS患者，全妊娠期使用小劑量阿司匹林和預(yù)防劑量低分子肝素聯(lián)合治療，產(chǎn)后繼續(xù)使用預(yù)防劑量低分子肝素2-12周。對(duì)于血栓性APS的孕婦，全妊娠期間以及產(chǎn)后6-12周使用小劑量阿司匹林和治療劑量低分子肝素，孕前使用抗凝藥物者產(chǎn)后6-12周后恢復(fù)原長(zhǎng)期抗凝方案。對(duì)于不滿足產(chǎn)科APS標(biāo)準(zhǔn)的僅aPL陽(yáng)性患者，不需要使用預(yù)防劑量低分子肝素。低分子肝素具體劑量如下：預(yù)防劑量如那屈肝素鈣注射液2850IU(0.3mL)皮下注射每日一次，或達(dá)肝素鈉注射液5000IU(0.5mL)皮下注射每日一次，或依諾肝素鈉注射液4000IU(0.4mL)皮下注射每日一次；治療劑量如那屈肝素鈣注射液0.01mL/kg(95IU/kg)皮下注射每日兩次，或達(dá)肝素鈉注射液100IU/kg皮下注射每日兩次，或依諾肝素鈉注射液100IU/kg皮下注射每日兩次。11靜脈注射免疫球蛋白R(shí)Ds患者圍妊娠期可安全應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIG）。IVIG具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能、抑制B細(xì)胞和抗體功能、封閉Fc受體、抑制補(bǔ)體功能、抑制NK細(xì)胞的活性等作用。此外，免疫球蛋白IgG-F(ab)'2段的微生物抗原特異結(jié)合特性可為機(jī)體提供被動(dòng)免疫。IVIG在RDs患者妊娠期病情活動(dòng)或難治性APS可以使用，劑量及療程目前尚無(wú)統(tǒng)一方案，多數(shù)應(yīng)用為0.4mg/kg/d，持續(xù)3-5天，間隔3-4周1次。

女性風(fēng)濕性疾病患者妊娠期和哺乳期安全性尚不明確的藥物01生物制劑白介素6受體拮抗劑：托珠單抗是重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體的單克隆抗體,主要用于治療RA和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。目前托珠單抗在RDs妊娠患者中應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)尚不充分，不建議妊娠期患者使用托珠單抗。對(duì)于備孕期患者，建議停用托珠單抗3個(gè)月后再妊娠。對(duì)于正在使用托珠單抗的意外懷孕者，建議停用托珠單抗。由于托珠單抗分子量較大，預(yù)計(jì)乳汁中濃度較低，但尚不明確其在哺乳期應(yīng)用的安全性。白介素17抑制劑：司庫(kù)奇尤單抗是一種全人源化IL-17A拮抗劑，主要用于強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者。動(dòng)物研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)司庫(kù)奇尤單抗對(duì)妊娠、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的有害影響，但目前缺乏妊娠期和哺乳期婦女使用司庫(kù)奇尤單抗的相關(guān)數(shù)據(jù)，妊娠期和哺乳期女性應(yīng)避免使用司庫(kù)奇尤單抗。司庫(kù)奇尤單抗的藥物半衰期為27天，有生育能力的女性應(yīng)在治療期間和治療后至少20周內(nèi)采用有效的避孕方法。用藥期間如發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)停用該藥。利妥昔單抗（rituximab,RTX）：利妥昔單抗是一種抗CD20的人鼠嵌合性單克隆抗體，臨床用于治療難治性重癥SLE、難治性RA、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎等自身免疫性疾病。有限的研究數(shù)據(jù)未顯示藥物增加新生兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但在孕中期和孕晚期用藥可能導(dǎo)致新生兒B細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少。建議在計(jì)劃受孕前6個(gè)月停止RTX治療，僅當(dāng)RTX對(duì)妊娠期RDs患者的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮使用該藥物，尤其在孕中期和晚期盡量避免使用。關(guān)于使用RTX治療期間是否哺乳的問(wèn)題存在爭(zhēng)議，尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道母乳中是否可檢測(cè)出RTX，部分專家不建議用藥期間母乳喂養(yǎng)。但RTX是一種大分子的藥物，隨乳汁分泌的可能性較小，也有專家建議可酌情考慮母乳喂養(yǎng)。貝利尤單抗：貝利尤單抗是一種針對(duì)可溶性人B淋巴細(xì)胞刺激因子的特異性人源化單克隆抗體，主要用于治療SLE。由于貝利尤單抗在圍妊娠期使用的安全性尚無(wú)定論,育齡期女性在治療期間和治療結(jié)束后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。目前缺乏該藥物通過(guò)乳汁分泌的研究數(shù)據(jù)，使用貝利尤單抗的患者建議暫停哺乳。阿巴西普：阿巴西普是由CTLA-4胞外區(qū)與人源化IgG1Fc段組成的可溶性融合蛋白，是一種選擇性T細(xì)胞共刺激信號(hào)調(diào)節(jié)劑。阿巴西普通過(guò)與抗原提呈細(xì)胞表面的CD80/CD86結(jié)合，阻止其與T細(xì)胞表面的CD28相互作用，抑制自身抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化，減弱下游炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用，主要用于治療RA。雖然前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未顯示該藥生殖毒性的證據(jù)，但由于缺乏妊娠期和哺乳期的安全性用藥數(shù)據(jù)，不建議在妊娠期和哺乳期使用該藥。育齡期女性自開(kāi)始使用阿巴西普至最后一次給藥結(jié)束后14周內(nèi)，應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。接受阿巴西普治療期間應(yīng)停止哺乳，如需哺乳，應(yīng)與末次給藥至少間隔14周。02小分子靶向藥物

以Janus激酶（Januskinase，JAK）抑制劑（托法替布、巴瑞替尼）為代表的小分子靶向藥物已獲批治療RA。該類藥物通過(guò)抑制JAK磷酸化，阻斷JAK–STAT信號(hào)通路，直接或間接抑制IL-6、IL-21、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的活化。由于JAK–STAT信號(hào)通路在細(xì)胞黏附和細(xì)胞極化過(guò)程中發(fā)揮重要生理作用，該類藥物可能影響胚胎早期發(fā)育過(guò)程。且此類藥物為小分