注射用艾司奧美拉唑鈉報告及中試總結(jié)

實驗方案文件編號：SP-CYHS291B注射用帕瑞昔布鈉版本號：01類別：化藥4類中試研究批次和批量本次工藝放大進行了1批次、批量分別為9.2的樣品制備研究。中試研究地點中試研究時間批次批量預計時間段起始時間段19.2萬2021.03.16~2021.03.17原輔料、包裝材料情況4.1原輔料使用情況匯總成分理論用量/mg原輔料批號實際投料量批號：210301艾司奧美拉唑鈉42.5mgD10031-202007013.98kg依地酸二鈉1.5mg1023202011030.138kg氫氧化鈉適量100920210128適量注射用水加至2ml/至184L包材使用情況匯總名稱實際消耗量批號廠家質(zhì)量標準抗生素用鋁塑組合瓶蓋約8萬支202011019山東富海實業(yè)股份有限公司內(nèi)控標準注射用冷凍干燥用溴化丁基膠塞約8萬支1910859應城市恒天藥業(yè)包裝有限公司內(nèi)控標準中性硼硅玻璃管制注射劑瓶約8萬支2051008271山東力諾特種玻璃股份有限公司內(nèi)控標準中試研究產(chǎn)品工藝概述6.1關鍵工藝參數(shù)匯總關鍵工藝步驟控制參數(shù)參數(shù)范圍配液溶解時間依地酸二鈉：10min（08:31~08:41）艾司奧美拉唑鈉：30min（08:41~09:11）（原料在16min時肉眼觀察已完全溶解）攪拌速度190rpm1mol/L氫氧化鈉溶液加入量1500ml藥液pHpH調(diào)節(jié)前:10.32(25.1℃)pH調(diào)節(jié)后：11.65（25.0℃）藥液溫度21.0~23.0℃過濾0.45μm濾芯及10KD超濾柱材質(zhì)聚醚砜0.45μm濾芯尺寸10寸超濾柱尺寸膜表面積：12.8m2過濾壓力0.8bar流速1.8kg/min時間100min0.22μm濾芯材質(zhì)聚醚砜尺寸10寸過濾壓力1.9bar流速1.8kg/min時間10min無菌灌裝裝量控制±2.0%灌裝速度設定速度：400支/min灌裝用時開始到結(jié)束125min（過第二道0.22μm濾芯及灌裝）灌裝量在線監(jiān)控裝量為2.12ml~2.14ml凍干見下列凍干曲線充氮前箱壓力-0.009MPa（充氮用時約6min；壓塞用時約5min）軋蓋密封性Cycle2真空差≤72Pa殘氧量≤2.0%軋蓋用時3.5h凍干曲線制冷控制設定溫度（℃）設定時間（min）持續(xù)時間（min）設定真空（mbar）第1階段-40℃12090/捕水器制冷設定溫度（℃）持續(xù)時間（min）-5010預抽真空預抽真空（mbar）報警真空（mbar）持續(xù)時間（s）0.10000.6500120一次干燥設定溫度（℃）設定時間（min）持續(xù)時間（min）設定真空（mbar）第1階段-10603600.1500第2階段-5601800.1500第3階段0601800.1500解析干燥設定溫度（℃）設定時間（min）持續(xù)時間（min）設定真空（mbar）第1階段560900.1000第2階段1540300.1000第3階段2540300.1000第4階段3540900.000壓力升0.05mbar/min產(chǎn)品質(zhì)量總結(jié)

項目可接受限度/監(jiān)控項210301參比制劑1906923批量/9.2萬/收率/86%/外觀白色或類白色的塊狀物或粉末類白色的塊狀物類白色塊狀物含量（%）97.0%~109.0%105.7102.9堿度10.0~11.010.5010.42溶液澄清度溶液應澄清符合規(guī)定/有關物質(zhì)雜質(zhì)D：0.05%雜質(zhì)H：0.03%RRT1.09%：0.01%總雜：0.08%雜質(zhì)Ⅱ：0.00%；雜質(zhì)Ⅳ：0.08%；雜質(zhì)Ⅴ：0.00%；雜質(zhì)E：0.00%；雜質(zhì)Ⅰ：0.06%；雜質(zhì)Ⅲ：0.13%；雜質(zhì)SM2：0.00%；EP雜質(zhì)C：0.00%；EP雜質(zhì)G：0.00%；雜質(zhì)SQD：0.00%；EP雜質(zhì)F：0.00%；單雜：0.00%；總雜：0.27%水分（%）不得過5.0%3.02.9滲透壓應符合規(guī)定符合要求/可見異物應符合規(guī)定符合要求/不溶性微粒每個樣品中10μm的微粒不得過6000粒，含25μm的微粒不得過600粒。每個樣品中10μm的微粒854.3粒，含25μm的微粒52.3粒。/殘氧量（%）≤2.0%0.991.29復溶時間（s）/9s16s密封性Cycle2真空差≤72Pa符合規(guī)定/備注：自制制劑及參比制劑有關物質(zhì)測定方法不一致。中間體質(zhì)量

7.1工藝過程取樣樣品質(zhì)量①配液取樣樣品質(zhì)量工序原料溶解后pH調(diào)節(jié)后過濾前0.45μm濾柱后超濾柱后最后一道0.22μm濾柱前性狀微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液微黃色澄明溶液酸堿度10.32（25.1℃）11.6311.6111.2011.5411.52含量/24.34mg/ml19.96mg/ml13.12mg/ml19.81mg/ml19.69mg/ml密度/1.0046g/ml1.0039g/ml0.9992g/ml1.0030g/ml1.0013g/ml有關物質(zhì)雜質(zhì)A//0.010.010.010.01雜質(zhì)D//0.120.090.120.12RRT0.07//0.110.070.100.10RRT1.16//0.080.070.080.08總雜//0.380.250.340.33藥液重量//184.7kg/177.0kg175.5kg②壓塞板層項目1-11-21-31-41-51性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（%）殘氧量（%）1.061.280.901.140.873性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（%）殘氧量（%）0.860.901.010.950.937性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（%）殘氧量（%）0.950.920.961.010.9212性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（%）殘氧量（%）0.951.051.401.111.1414性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物水分（%）殘氧量（%）0.961.030.921.031.07參比制劑批號18079051805919190690319069911906923殘氧量（%）2.392.611.351.241.29③軋蓋前中后密封性前中后密封性良好，均符合規(guī)定。④中間體質(zhì)量項目*可接受限度/監(jiān)控項批號210301批量/9.2萬收率/94.9%外觀微黃色至黃色的澄明液體微黃色澄明液體含量含艾司奧美拉唑鈉按艾司奧美拉唑（C17H19N3O3S）計算，應為19.4mg/ml~21.8mg/ml。19.69堿度pH11.40~11.8011.52設備使用情況匯總工藝步驟設備名稱型號關鍵技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)廠家膠塞清洗滅菌全自動膠塞清洗滅菌機SW-800S-A20萬長沙楚天科技股份有限公司西林瓶清洗滅菌洗瓶機FTL-60/27UR0500支/分上海東富龍科技股份有限公司熱風循環(huán)隧道滅菌烘箱FTL-60/85NR010000支/箱上海東富龍科技股份有限公司鋁蓋清洗滅菌全自動鋁蓋清洗機CW-800S-A20萬長沙楚天科技股份有限公司藥液配制濃配罐1000L1000L上海東富龍科技股份有限公司稀配罐1000L1000L上海東富龍科技股份有限公司灌裝抗生素瓶灌裝加塞機FFP-60/16NR&FFP-60/16NRL500支/分上海東富龍科技股份有限公司緩沖罐1000L1000L上海東富龍科技股份有限公司凍干機移動式自動進出料系統(tǒng)AGV-AL-1000-15/1818500-33000上海東富龍科技股份有限公司凍干真空冷凍干燥機LYO-4089100支/箱上海東富龍科技股份有限公司軋蓋抗生素軋蓋機FCP-60/180R0400支/分上海東富龍科技股份有限公司工藝總結(jié)中試生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的問題如下：1.藥液經(jīng)超濾柱過濾時，藥液損失較多，約7.5kg，導致收率較低。2.個別樣品有輕微萎縮現(xiàn)象，且凍干耗時較長。3.樣品水分在3.0%，建議控制水分在2.0%以下。4.樣品殘氧量較高，建議控制在0.5%左右；解決方式如下：1.下一批藥液不再進行超濾柱過濾，送檢細菌內(nèi)毒素，觀察兩批樣品細菌內(nèi)毒素差異，若無差異，將直接對原料進行內(nèi)毒素控制，藥液不進行超濾。2.對一次干燥時間進行優(yōu)化，縮短-10℃保溫時間，延長-5℃及0℃保溫時間。制冷控制設定溫度（℃）設定時間（min）持續(xù)時間（min）設定真空（mbar）第1階段-40℃12090/捕水器制冷設定溫度（℃）持續(xù)時間（min）-5010預抽真空預抽真空（mbar）報警真空（mbar）持續(xù)時間（s）0.10000.6500120一次干燥設定溫度（℃）設定時間（min）持續(xù)時間（min）設定真空（mbar）第1階段-10601200.1500第2階段-5603000.1500第3階段0602400.1500解析干燥設定溫度（℃）設定時間（min）持續(xù)時間（min）設定真空