第二篇 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理課件

第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

藥理學

版權(quán)所有，1997(c)DaleCarnegie&Associates,Inc.第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第二篇：外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理

外周神經(jīng)包括傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)（efferentnervoussystem)則包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomicnervoussystem)和運動神經(jīng)系統(tǒng)（somaticmotornervoussystem)。因此外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和作用于傳入神經(jīng)的局麻藥。前者影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體、神經(jīng)，而后者能可逆地阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生與傳導。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，通過擬似或拮抗傳出神經(jīng)的功能，從而改變內(nèi)臟器官或骨骼肌的功能。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能自主神經(jīng)系統(tǒng)（又稱植物神經(jīng)系統(tǒng)）又分為交感神經(jīng)（sympatheticnervoussystem）和副交感神經(jīng)（parasympatheticnervoussystem）兩類。主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器（effector）以及影響能量代謝。它們從中樞發(fā)出后，都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)（ganglion），更換神經(jīng)元，然后才到達效應(yīng)器。所以自主神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。運動神經(jīng)系統(tǒng)支配骨骼肌，運動神經(jīng)自中樞發(fā)出后，中途不換N元，直接到達骨骼肌。運動神經(jīng)無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem）由腸壁內(nèi)大量密集的神經(jīng)元組成，它與自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維聯(lián)系，并接受腸感覺神經(jīng)傳入。主要支配腸肌，維持腸肌收縮舒張等生理功能。該系統(tǒng)常被看成是自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論突觸（synapse），遞質(zhì)（transmitter）神經(jīng)元與神經(jīng)元或效應(yīng)器之間的信號傳導是通過突觸進行的。神經(jīng)細胞膜構(gòu)成突觸前膜；效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元鄰近部分的細胞膜構(gòu)成突觸后膜；突觸前后膜之間有一間隙，稱為突觸間隙。在近突觸前膜的神經(jīng)纖維內(nèi)，有一些亞細胞結(jié)構(gòu)負責合成、貯存一些用于信號傳導的特殊化學物質(zhì)-遞質(zhì)。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體神經(jīng)沖動→突觸→突觸前膜興奮→釋放遞質(zhì)→突觸間隙→突觸后膜→后膜興奮→完成信號傳導。傳導的核心是神經(jīng)遞質(zhì)（neuro-transmitter）。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質(zhì)是：乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論一、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類根據(jù)釋放遞質(zhì)的不同，傳出神經(jīng)被分為兩大類：膽堿能神經(jīng)（cholinergicnerve）：神經(jīng)興奮時，末梢釋放Ach。去甲腎上腺素能神經(jīng)（noradrenergicnerve）腎上腺素能神經(jīng)（adrenergicnerve）第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（一）膽堿能神經(jīng)包括1.全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維；2.全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；3.運動神經(jīng)；4.極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維，如支配汗腺的分泌神經(jīng)和骨骼肌的血管舒張神經(jīng)。腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)支配，此神經(jīng)也屬膽堿能神經(jīng)，興奮時末梢釋放Ach，促使腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和少量NA。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬此類。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（三）其它傳出神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)（dopaminergicnerve）支配腎血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維，神經(jīng)末梢釋放多巴胺（Dopamine），使腎血管擴張。非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（nonadrenergicnoncholinergicneurons）：屬腸神經(jīng)系統(tǒng)，末梢釋放肽類和嘌呤類。這些遞質(zhì)又稱共遞質(zhì)（cotransmitters）第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論二、遞質(zhì)的合成、釋放和消除（一）去甲腎上腺素合成部位：主要在神經(jīng)末梢N末梢：酪氨酸→多巴→多巴胺→NA1.酪氨酸羥化酶2.多巴脫羧酶3.多巴胺β羥化酶腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞中：NA→Adr苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論NA的貯存與釋放NA貯存于囊泡中，大囊泡合成小囊泡貯存，生理狀態(tài)下，NA的釋放似以小囊泡為主，而應(yīng)急狀態(tài)時以大囊泡為主。胞裂外排（exocytosis）：N沖動→N末梢→膜去極化→Ca2+內(nèi)流→胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高→囊泡與突觸前膜融合→NA（或Ach）、ATP、肽類等外排→突觸后膜受體→發(fā)揮生理作用。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論NA的消除攝取1（uptake1）：突觸前膜將NA重攝取進入神經(jīng)末梢內(nèi)，終止NA的作用。攝取1是一種稱為胺泵（aminepump）的主動轉(zhuǎn)運機制，能逆濃度梯度而攝取遞質(zhì)。其攝取量為釋放量的75%~95%，攝取入的NA還可以被攝取入囊泡，貯存起來以供下次釋放。未進入囊泡的NA可被胞質(zhì)中線粒體膜上的MAO（monoamineoxidase）破壞。攝取2（uptake2）：非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取NA。被細胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破壞。尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴散到血液中，而被肝、腎等處的COMT和MAO所破壞。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（二）乙酰膽堿部位：膽堿能神經(jīng)末梢膽堿+乙酰輔酶A(acetylcoenzymeA)→乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）膽堿乙?；?choline acetylase)Ach生成后即轉(zhuǎn)運至囊泡，以高濃度貯存于囊泡內(nèi)Ach（膽堿酯酶）→膽堿+乙酸

第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）膽堿受體（cholinoceptor）：MR，5種亞型；M1R：分布于交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)，胃壁細胞，CNS。效應(yīng)：N興奮，胃酸分泌。M2R：分布于心肌，平滑肌器官，CNS。效應(yīng)：心臟收縮力↓和心率↓。M3R：分布于腺體和血管平滑肌，CNS。效應(yīng)：平滑肌松弛和腺體分泌。NR：N1R（神經(jīng)節(jié)細胞），N2R（骨骼肌細胞）

第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（二）腎上腺素受體腎上腺素受體可分為：α1、α2和β三種受體。α1（α1A，Α1b，α1C）：受體激動引起血管收縮、胃腸道平滑肌松弛、唾液分泌及肝糖原分解等。α2（α2A、α2B、α2C）：受體激動引起遞質(zhì)釋放抑制、血小板聚集、胰島素釋放抑制、血管平滑肌收縮等。β1受體主要分布于心??；激動引起心率↑心收縮力↑β2受體主要存在于支氣管和血管平滑?。患右鹬夤軘U張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛、肝糖原降解和肌肉顫動等。β3受體主要在脂肪細胞上；激動引起脂肪分解。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（三）多巴胺受體多巴胺受體（dopaminereceptor）：能與DA結(jié)合的受體，簡稱D受體。D受體除存在于中樞外，外周分布有D1受體，主要在腎血管平滑??；D2受體分布于突觸前膜和平滑肌效應(yīng)器細胞上。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（四）突觸前膜受體突觸前膜與突觸后膜受體對藥物的親和力、敏感性和生理功能不同。突觸前膜可同時存在多種受體，功能是通過反饋機制增加或減少遞質(zhì)的釋放，間接影響效應(yīng)器官的反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和組織的反應(yīng)。釋放的遞質(zhì)除了作用于釋放部位的突觸前膜外，還影響周圍其它突觸的突觸前膜。如：NA和Ach。交感神經(jīng)興奮引起的生理效應(yīng)除NA自身的效應(yīng)外，副交感神經(jīng)的抑制也是一個原因，反之亦然第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（五）同一組織多種受體的共存膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存。在胃腸道平滑肌、血管和肝細胞等組織中α和β受體共存。許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在，但數(shù)量有主次之分。心臟：β1占80%

β2占20%；支氣管平滑肌β1占85.3%β2占14.7%。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第三節(jié)傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)及機制一、傳出神經(jīng)的生物效應(yīng)運動神經(jīng)→骨骼肌收縮NA能N興奮，有利于機體的運動、觀察、應(yīng)急等，表現(xiàn)為：心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴大等。膽堿能N興奮，使機體對外界的反應(yīng)下降，進行休整和積蓄能量，表現(xiàn)為：心臟抑制，血管擴張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。NA能N和膽堿能N受CNS和自身的調(diào)節(jié)。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論二、傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機制第一信使（primarymessenger）：NS遞質(zhì)，激素，激動藥。第二信使（secondmessenger）：cAMP，cGMP，IP3，DAG，Ca2+等。cAMP-PK，cGMP-PK，Ca2+-CaMKⅡ。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機制根據(jù)信號傳導機制的不同，傳出NS有兩種類型受體。（一）G蛋白偶聯(lián)受體：

(二）含離子通道的受體：G蛋白位于胞質(zhì)膜面，是一大類有信號傳導功能的蛋白質(zhì)的總稱。它是一種中介物，連接質(zhì)摸受體與效應(yīng)器之間的信號傳導，其效應(yīng)酶包括AC（adenylylcyclaseC）、GC（guanylylcyclase）、磷酯酶C（phospholipaseC）等。每一種G蛋白均含有α、β、γ三種亞單位。能激活A(yù)C的G蛋白稱激活性G蛋白（Gs），能抑制AC的G蛋白稱抑制性G蛋白（GiAdrR和MR屬于G蛋白偶聯(lián)受體第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論β、α1、α2受體激動后的效應(yīng)

ATPH+β→G蛋白變構(gòu)→Gs→激活A(yù)C→↓效應(yīng)←特異蛋白磷酸化←cAMP-PK←cAMPα2R激動→Gi→抑制AC→cAMP↓α1R的信號傳導通常不涉及AC及cAMP的變化α1R激動后通過G蛋白激活→PLc→PIP2→IP3+DAGIP3促使細胞內(nèi)貯存鈣釋放為游離鈣。DAG激活蛋白激酶C（PK-C）→促進細胞分裂α1R還可以使受體操縱性鈣通道開放，促進膜外的鈣內(nèi)流。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論M受體激動后的效應(yīng)所有M膽堿受體均與G蛋白偶聯(lián)，M受體激動后可產(chǎn)生多個“第二信使”，如IP3、DAG。血管平滑肌M受體激動→內(nèi)皮釋放NO→NO興奮GC→cGMP↑→血管平滑肌松馳。M受體激動→促使細胞內(nèi)K外流，此效應(yīng)是與離子通道直接相連的G蛋白介導有關(guān)。某些組織（如心?。㎝R抑制AC，β受體激活A(yù)C。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(二）含離子通道的受體H+NR→受體蛋白構(gòu)型改變→離子通道開放→離子跨膜流動→突觸后神經(jīng)細胞或神經(jīng)肌肉終板的去極化。第五章：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類一、藥物作用方式（一）作用于受體激動劑（agonist）拮抗劑（antagonist）阻斷劑（blockingdrug，blocker）拮抗劑的生理效應(yīng)有賴于激動劑的存在。受體被激動，效應(yīng)器可產(chǎn)生興奮效應(yīng)，也可產(chǎn)生抑制效應(yīng)。