第二章 藥物代謝動力學(xué)課件

第二章藥物代謝動力學(xué)

內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

濾過簡單擴散載體轉(zhuǎn)運第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥物消除動力學(xué)

一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系

一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化

維持量負荷量教學(xué)基本要求掌握：膜兩側(cè)pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響及其有關(guān)運算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對藥物作用的影響；掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復(fù)給藥的動力學(xué)及其計算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達公式。熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。

定義體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的分布藥物在組織中的分布藥物的消除藥物在作用部位的濃度藥理研究臨床療效毒理學(xué)藥效學(xué)藥代動力學(xué)藥效學(xué)

吸收

分布代謝第一節(jié)第二章DrugTransport藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運第二章藥物代謝動力學(xué)

生物膜生物膜，包括細胞膜和細胞的內(nèi)膜系統(tǒng)，是由脂類、蛋白質(zhì)和糖類組成。生物膜的分子結(jié)構(gòu)，一般稱為膜脂雙分子層結(jié)構(gòu)，即在膜的中間是雙層脂類分子，兩層脂類分子疏水性的尾部相對，親水性的頭部位于膜的外側(cè)，與內(nèi)外層的蛋白質(zhì)以非共價鍵相連，活細胞的細胞膜處于流動狀態(tài)，脂類和蛋白質(zhì)可以在膜的平面上移動。第二章藥物代謝動力學(xué)生物膜象一道半透膜屏障，控制著營養(yǎng)物質(zhì)、內(nèi)源性物質(zhì)從細胞外液進入細胞，和代謝產(chǎn)物流出細胞，同時阻止外源性有害物質(zhì)進入細胞，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。生物膜又如一個平臺，在膜脂雙分子層中，鑲嵌了一些重要的功能性蛋白質(zhì)，如酶、受體、轉(zhuǎn)運蛋白、離子通道等，完成細胞的有關(guān)功能。第二章藥物代謝動力學(xué)（一）被動轉(zhuǎn)運特點：（1）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運（2）速度與膜兩側(cè)濃差成正比（3）不消耗ATP

（4）無載體

簡單擴散又分為脂溶擴散和水溶擴散（濾過）

易化擴散又稱載體轉(zhuǎn)運一、藥物通過細胞膜的方式簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散濾過簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散1．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比，藥物的油水分配系數(shù)越大越容易通過，大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運屬于簡單擴散。順濃度差，不耗能。不需要載體，無飽和性，各藥之間無競爭性抑制現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比.轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)酸性藥

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH溶液pH值的微小變化可顯著改變藥物的解離度。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多。某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題

腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。如腎小球濾過2.濾過（Filtration）毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過第二章藥物代謝動力學(xué)載體轉(zhuǎn)運

膜轉(zhuǎn)運蛋白主要有兩類，一類為載體蛋白（carrierprotein），一類為通道蛋白（channelprotein）。載體蛋白與特定的溶質(zhì)結(jié)合，改變構(gòu)象使溶質(zhì)穿越細胞膜。通道蛋白形成一種充滿水溶液的通道，貫穿脂雙層，特定的溶質(zhì)可由通道穿過細胞膜。這些轉(zhuǎn)運方式叫做載體轉(zhuǎn)運，按其不同的特點，又分為兩種方式。第二章藥物代謝動力學(xué)1.主動轉(zhuǎn)運：細胞膜利用消耗能量使物質(zhì)逆濃度梯度方向進行的轉(zhuǎn)運，稱為主動轉(zhuǎn)運（activetransport）。主動轉(zhuǎn)運過程類似于酶和底物的反應(yīng)，有特定的結(jié)合部位。因此，其特點是：逆濃度梯度；消耗能量；可被代謝抑制劑阻斷；對底物轉(zhuǎn)運有結(jié)構(gòu)特異性要求，相似結(jié)構(gòu)由同一系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)運，彼此產(chǎn)生競爭性抑制，轉(zhuǎn)運過程有飽和現(xiàn)象。與酶底物反應(yīng)不同的是，載體蛋白對溶質(zhì)沒有結(jié)構(gòu)修飾作用。第二章藥物代謝動力學(xué)2.被動易化擴散：所有通道蛋白和許多載體蛋白使溶質(zhì)穿過膜的過程是被動的，即運動方向是由溶質(zhì)的濃度梯度或電化學(xué)梯度決定的，稱為被動易化擴散（passivefacilitateddiffusion）。其特點是：順濃度梯度轉(zhuǎn)運，不消耗能量，有飽和現(xiàn)象，可被競爭性抑制。3．易化擴散，又叫載體轉(zhuǎn)運

通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴散，不需供應(yīng)ATP。膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側(cè)電位差的影響.化學(xué)依賴性通道（CDC）主要受化學(xué)物質(zhì)決定(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）4．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)

逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：第二章藥物代謝動力學(xué)膜動轉(zhuǎn)運指大分子轉(zhuǎn)運伴隨膜運動。1,胞飲（pinocytosis）:又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進入細胞內(nèi)。2，胞吐（exocytosis）:又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。例：胞飲：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收胞吐：腺體分泌，遞質(zhì)釋放第二章藥物代謝動力學(xué)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二節(jié)第二章藥物代謝動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)消化道吸收注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收（一）藥物的吸收吸收是指藥物從用藥部位進人血液循環(huán)的過程。

第二章藥物代謝動力學(xué)一、消化道吸收（一）胃和小腸大部分藥物是經(jīng)過口服途徑給藥，也即消化道吸收的方式。消化道吸收實際上就是胃和小腸的吸收。胃是一個容積很大的器官，其粘膜面積較大，約為1m2，有豐富的血流灌注，血流量為150ml/min。對藥物吸收十分有利。但胃液的酸性較強，pH在1－2左右，因此，弱酸性藥物基本以非離子型存在，容易被吸收，而弱減性藥物在胃中大部分以離子型存在，不易吸收。(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進人肝，再進人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，分別通過口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07Fick擴散定律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積

通透系數(shù)厚度第二章藥物代謝動力學(xué)

首過效應(yīng)（首關(guān)效應(yīng)）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時極易代謝，進人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)。硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應(yīng).

首過效應(yīng)主要決定于腸粘膜和肝臟的酶活性，所以是劑量依賴型的。對于治療指數(shù)高的藥物，可以用增大用藥劑量的方法消除首過效應(yīng)。首過消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物第二章藥物代謝動力學(xué)影響胃腸道藥物吸收的因素1.藥物和劑型藥物的解離度和脂溶性是影響吸收的主要因素。固體藥物在胃腸道內(nèi)的溶解速度也影響吸收，其中藥物的表面積越大溶解速度越快。如果弱酸或弱減藥物與強堿或強酸生成鹽可以增加其溶解性。藥物以晶體狀態(tài)存在時，不易溶解。此外，賦形劑的加入會改變藥物的溶解或崩解速度。第二章藥物代謝動力學(xué)2.血流灌注速率是單位容積組織每分鐘血流量，單位用ml/min/ml組織表示。血流灌注速率大，單位時間里攜帶的藥物較多，吸收較快。對于高脂溶性藥物或自由通過膜孔小分子，其透過生物膜的速度較快，吸收速率主要受灌注速率限制。第二章藥物代謝動力學(xué)3.胃腸道狀況胃腸道本身的情況對吸收的影響是顯而易見的，主要有下列一些方面：1).胃排空：為胃將內(nèi)容物完全排入小腸的過程。延緩胃排空有利于一些堿性藥物在胃中的溶解；另一方面，它又使一些藥物進入小腸的時間延長，影響吸收的速度。不同食物和藥物可增加或減少胃排空時間。第二章藥物代謝動力學(xué)2).食物：食物有不同的成分，進食量和進食時間也有變異，藥物的化合物也分屬各種類型，因此食物對藥物會有不同的影響。如纖維與地高辛形成復(fù)合物，四環(huán)素與多價金屬螯合均減慢其吸收速度；而脂肪則可增加灰黃霉素的吸收。第二章藥物代謝動力學(xué)3).腸蠕動腸蠕動對藥物吸收有不同的影響。其一，可促進固體藥物的崩解和溶解。其二，使不攪動水層厚度減小，有利于脂溶性藥物的吸收。其三，使溶解度小的或有主動轉(zhuǎn)運的藥物在腸道內(nèi)存留時間縮短，減少吸收。第二章藥物代謝動力學(xué)4）.轉(zhuǎn)運蛋白被動擴散是藥物在胃腸道最重要的轉(zhuǎn)運過程。擴散能夠發(fā)生在通過細胞的途徑和通過細胞間的途徑。主動轉(zhuǎn)運也占有很重要的位置。一些藥物與受體或酶的內(nèi)源性配體結(jié)構(gòu)類似，因此，它們自然成為各種生物膜泵（如氨基酸、葡萄糖。維生素和重金屬轉(zhuǎn)運蛋白）的配體。甚至很多結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的新藥，也需要載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運進行吸收。還有很多結(jié)合代謝物，可被有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運。第二章藥物代謝動力學(xué)有一些轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)的作用與吸收相反，是為了排出非營養(yǎng)化合物，從而保護有機體。它們中最典型的代表是多要耐藥蛋白家族（multi-drugresistanceproteinfamily)。P-糖蛋白就是一種所謂的排出泵（effluxpump)，是MDR1基因的產(chǎn)物，能夠從細胞逐出廣泛的結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)。第二章藥物代謝動力學(xué)4.疾病脂痢：脂溶性藥物吸收不良；急性菌痢：嬰幼兒對氨芐青霉素和萘啶酸吸收不佳；柯興氏癥：腸壁增厚，減少吸收表面積。第二章藥物代謝動力學(xué)5.藥物相互作用抗酸藥一般為強堿弱酸型化合物或兩性化合物，所以會改變胃腸道的pH，因而會改變藥物的溶解度。改變胃排空，金屬離子可以與藥物形成復(fù)合物，影響吸收?？顾崴幹?，兩性化合物氫氧化鋁呈膠體狀態(tài)，可吸附藥物，影響吸收。代謝抑制劑可抑制相關(guān)藥物的吸收，如丙磺舒、汞撒利、利尿酸可減少洋地黃毒甙等的吸收。同載體轉(zhuǎn)運的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制作用，如對氨基水楊酸與利福平之間，新霉素與青霉素之間都會減少對方的吸收。第二章藥物代謝動力學(xué)6.種屬差異在種屬間藥物通過胃腸道的吸收可能是相似的，因為在哺乳動物中上皮細胞生物膜的性質(zhì)是相似的，而吸收過程基本上是藥物和生物膜之間的相互作用。但是，不同種屬在解剖、生理、生化方面也存在差異，如腸道菌叢量或類型，膽汁流量和膽酸生成，組織的pH，首次通過效應(yīng)等可能不同，導(dǎo)致在吸收上的種屬差異。

（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被動擴散＋過濾（藥物先沿結(jié)締組織擴散，再經(jīng)毛細血管和淋巴內(nèi)皮細胞進入血液循環(huán)）吸收快而全肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢第二章藥物代謝動力學(xué)

呼吸道是由鼻腔、咽喉、氣管、支氣管、肺組成的系統(tǒng)。呼吸道吸收就是肺和下呼吸道的吸收。肺泡又是吸收的主要部位，具有很大的表面積，肺部的血流也很豐富，是一個很好的給藥途徑。但其劑型有特殊的要求，必須以氣體、氣霧劑（固體或液體微粒）或揮發(fā)性藥物的形式給藥。藥物轉(zhuǎn)運的方式也是以被動擴散為主。吸收的第一道屏障是呼吸道表面的液體，包括粘液，這層的厚度將決定藥物溶解后的濃度和進入組織的速率。（3）呼吸道吸入給藥(Inhalation)第二章藥物代謝動力學(xué)然后，藥物必須穿過呼吸道上皮細胞，對于親水性較強的化合物，這是一道最強的屏障，藥物必須通過上皮細胞的基底膜和間質(zhì)。最后，藥物要被攝入到粘膜的血管中，血液流動的變化將影響它的攝取和分布。呼吸道給藥的優(yōu)點是：吸收速度快，無首過效應(yīng)，適用于哮喘和一些全身給藥的疾病。缺點是：劑型較復(fù)雜，劑量不易控制。

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速。因為：肺泡表面積100-200m2血流量大(肺毛細血管面積80m2)3-10μm顆?？蛇_細支氣管，<2μm可進入肺胞,粒徑過大可停留在支氣管,粒徑過小可隨氣體排出第二章藥物代謝動力學(xué)（4）經(jīng)皮給藥(Transdermal)

完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。第二章藥物代謝動力學(xué)制劑因素溶液劑乳劑混懸劑散劑膠囊劑片劑藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。2．分布(Distribution)游離型藥物

結(jié)合型藥物代謝產(chǎn)物受體Free

bound組織Free

bound排泄血液脂溶度局部pH和藥物離解度毛細血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution第二章藥物代謝動力學(xué)影響因素：1，與血漿蛋白結(jié)合結(jié)合形式的藥物①不能跨膜轉(zhuǎn)運；②不能被代謝或排泄；③暫時儲存在血液中，無生物活性所以，結(jié)合率高，消除慢，維持時間長第二章藥物代謝動力學(xué)①藥物與血漿蛋白結(jié)合的飽和性，結(jié)合可逆。②藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭性抑制現(xiàn)象，聯(lián)合用藥或藥物與內(nèi)源性化合物發(fā)生競爭性置換。③疾病對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響,如慢性腎炎、肝硬化、尿毒癥等，可與藥物結(jié)合的血漿蛋白含量下降，容易發(fā)生由于游離型藥物增多而中毒。第二章藥物代謝動力學(xué)2，局部器官血流量藥物可迅速分布到血流量大的組織器官,達到平衡。肝、腎、腦、心血流量順次減小。重分布：藥物首先分布到血流豐富的組織器官,然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移,稱為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪分布分布效應(yīng)第二章藥物代謝動力學(xué)3，組織的親和力藥物在與其親和力高的組織分布較多。例：①碘甲狀腺②鈣骨骼③汞、砷肝、腎第二章藥物代謝動力學(xué)4，體液的PH和藥物的理化性質(zhì)細胞內(nèi)pH7.0，細胞外pH7.4∴

弱酸性藥易自細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運口服NaHCO3可使血液及尿液堿化，促進弱酸性藥物（如巴比妥類藥物）由組織向血液和尿液轉(zhuǎn)運，促進排出，解救中毒。血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成第二章藥物代謝動力學(xué)血腦屏障（blood-brainbarrier）腦毛細血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)比一般組織要致密，內(nèi)皮細胞被緊密連結(jié)封接，幾乎無細胞間隙。外層包有星狀膠質(zhì)細胞及軟腦膜。脂溶性強的化合物有可能透過血腦屏障，有些離子、氨基酸可由腦組織進入血液。血漿蛋白和大部分有機化合物不易通過。第二章藥物代謝動力學(xué)血-腦脊液屏障（blood-cerebrospinalfluidbarrier）血液與腦脊液間除了毛細血管外，還有脈絡(luò)叢上皮細胞緊密連接，藥物幾乎全部通過上皮細胞內(nèi)部進入腦脊液。藥物的轉(zhuǎn)運以被動轉(zhuǎn)運為主，速率取決于藥物的脂溶性和解離度。

胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。通透性與普通的生物膜無明顯差別。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。一般藥物均可進入，脂溶性高易通過。大多數(shù)藥物均能進入胎兒。

因有時間延擱，使藥物進入的較少。

胎盤屏障（Placentalbarrier）3.代謝（生物轉(zhuǎn)化)

Metabolism,iotransformation定義藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化代謝部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性

活性

或

藥物親脂

親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥物氧化代謝(Oxidation)主要酶系：專一性酶如膽堿酯酶ChE,單胺氧化酶MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系（肝藥酶）細胞色素P450(CYP)。

特點特異性低活性有限個體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制P-450是肝微粒體內(nèi)存在的一種血紅素蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合，在450nm處呈明顯的吸收峰。故名P-450。P-450分布在哺乳類動物的肝、腎、肺、腎上腺、腦、皮膚、結(jié)腸、胎盤、睪丸、黃體、淋巴球等組織。藥酶誘導(dǎo)(Induction)：某些藥物可使肝藥酶活性提高，從而提高代謝的速率。苯巴比妥、利福平。藥物共同特點：親脂，易于CYP結(jié)合并具有較長的半衰期。意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝臨床后果①使治療效果減弱。

②使治療效果增強。如在體內(nèi)活化或產(chǎn)生毒性代謝物的藥物。

自身耐受性

(引起耐藥)

交叉耐受性

(同一藥物代謝酶的底物)藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日

4日第二章藥物代謝動力學(xué)藥酶抑制(Inhibition)：

某些藥物可抑制肝藥酶的活性。如：氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松。意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。如：氯霉素可減慢苯妥英鈉的代謝。臨床后果①使治療效果減弱。

②使治療效果增強。第二章藥物代謝動力學(xué)苯巴比妥加速雙香豆素代謝第二章藥物代謝動力學(xué)生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)對代謝的影響胎兒和新生兒的肝微粒體中代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高。老年人肝血流量低，肝藥酶活性降低，肝臟代謝藥物能力下降。女性肝藥酶活性高于男性肝藥酶有晝夜節(jié)律性變化食物對肝藥酶活性有影響排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等4.排泄（Excretion)腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收酸/堿比率99%水和脂溶性藥物血流量650ml/min腎小球率過濾(GFR):125ml/min尿1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式第二章藥物代謝動力學(xué)腎臟中與排泄有關(guān)的最基本的組織結(jié)構(gòu)是腎單位，它是由腎小球、近曲小管、亨利氏攀、遠曲小管和集合管組成。第二章藥物代謝動力學(xué)腎排泄腎小球濾過：

腎小球是毛細血管小球，毛細血管壁上有很多小孔，以膜孔濾過的方式進行轉(zhuǎn)運。當(dāng)藥物與血漿蛋白結(jié)合時，不能被濾過。濾液中的藥物濃度與血漿中的藥物濃度相等。如果藥物從腎小球濾過，并全部從尿中排出，則排泄率與濾過率相等。一般常以單位時間內(nèi)菊粉的清除率表示腎小球的濾過率。清除率是以在單位時間多少容積血漿內(nèi)的藥物被清除掉來表示的。因此，可用下式計算濾過率：

GFR==UinV/Pin其中，GFR為腎小球濾過率，Uin為尿中菊粉濃度，Pin為血中菊粉濃度，V為每分鐘尿量。第二章藥物代謝動力學(xué)腎小管的分泌：主動分泌主要發(fā)生在近曲小管，通過此作用可將某些藥物排到尿內(nèi)。因此，有主動分泌參與時，藥物的排泄率會大于腎小球濾過率（1）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管能以簡單擴散的方式重吸收。堿化尿液促進弱酸性藥排出。（2）有些弱酸或弱堿性藥物，以不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個弱酸（或弱堿性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒和青霉素。第二章藥物代謝動力學(xué)腎小管的重吸收：重吸收發(fā)生在近曲和遠曲小管，通過此作用可將某些物質(zhì)重新回收到血液中來。因此，有重吸收存在時，物質(zhì)的排泄率會小于腎小球濾過率。重吸收包括兩種方式，即主動重吸收和被動重吸收。1).主動重吸收：發(fā)生在近曲小管。被重吸收的物質(zhì)主要有葡萄糖、氨基酸、維生素和電解質(zhì)等。2).被動重吸收：發(fā)生在遠曲小管。被重吸收的物質(zhì)主要是外源性物質(zhì)。脂溶性高的物質(zhì)易被重吸收。另外，尿液的流速和pH也影響重吸收。第二章藥物代謝動力學(xué)2.膽汁排泄

肝臟是物質(zhì)代謝的器官，也是膽汁生成和分泌的器官。肝細胞與毛細膽管相連，毛細膽管逐漸匯集成膽管，流出的膽汁貯存在膽囊中，根據(jù)需要再由膽總管排入十二指腸。藥物一般以原形藥和代謝產(chǎn)物的形式進入膽汁。肝腸Fecesexcretion門靜脈膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽管消化道排泄第二章藥物代謝動力學(xué)

藥物自肝膽的排泄與腎排泄相似，也可用膽汁清除率來表示。

BCR==VB/P其中，BCR為膽汁清除率，V為膽汁流量，B為膽汁內(nèi)藥物濃度，P為血漿中藥物濃度。當(dāng)B/P≤1時，多為被動擴散，如葡萄糖、甘露糖、菊粉等。當(dāng)B/P＞1時，為主動轉(zhuǎn)運，如丙磺舒、磺溴酞、四環(huán)素等。膽汁是藥物代謝產(chǎn)物消除的主要器官，尤其是水溶性強的結(jié)合產(chǎn)物，如葡萄糖醛酸、甘氨酸或硫酸的結(jié)合物。第二章藥物代謝動力學(xué)腸肝循環(huán)藥物由膽汁排出，在腸道運行中重新被吸收，稱為腸肝循環(huán)（Enterohepaticcirculation）。腸肝循環(huán)經(jīng)常表現(xiàn)出藥-時曲線的多峰現(xiàn)象和較長的表觀半衰期?？梢赃M入腸-肝循環(huán)的化學(xué)物質(zhì)有很多，包括一些內(nèi)源性物質(zhì)，如膽酸、葉酸、雌激素、維生素D等，以及很多藥物，如吲哚美辛、嗎啡等。藥物和代謝產(chǎn)物的結(jié)合形式需經(jīng)過葡萄糖醛酸酶或硫酸脂酶將結(jié)合物分解后，其游離型才能被腸道重吸收。有肝腸循環(huán)的藥物（洋地黃）作用時間延長，中毒時可采用洗胃，導(dǎo)瀉等方法，促進排泄。第二章藥物代謝動力學(xué)腸排泄這里所述的腸排泄，不是指藥物在口服后經(jīng)過消化道未被吸收時的排泄，而是指采用其它給藥途徑時，藥物由腸道排出的情況。研究表明，藥物從血液進入腸道包括了主動和被動轉(zhuǎn)運過程。被動轉(zhuǎn)運依賴漿膜和粘膜側(cè)的濃度梯度，排泄的程度由藥物血清蛋白結(jié)合率、分布容積、親脂性、pKa、分子大小、腸血流速率決定的。主動轉(zhuǎn)運即涉及P-糖蛋白，有機陽離子和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白。腸分泌系統(tǒng)降低了藥物的吸收程度。另一方面，又是利于有害物質(zhì)排出的一個措施。第二章藥物代謝動力學(xué)3.肺排泄藥物肺臟排泄一般發(fā)生在氣體或揮發(fā)性藥物，排泄速率取決于揮發(fā)性藥物的溶解度，如果藥物在血液中溶解度較大，則不易排出。另外，肺本身的血流量和呼吸速率也影響藥物的排出。第二章藥物代謝動力學(xué)4.乳汁排泄乳汁偏酸，有利于弱堿的排出。有乳汁排泄的藥物，應(yīng)考慮對乳兒的影響體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章第三節(jié)第二章藥物代謝動力學(xué)（一）血漿藥-時曲線血漿藥-時曲線：動物給藥以后，以給藥一刻作為零時開始計算，在事先設(shè)定的時間點采血，然后測定每次所取的血漿中的藥物濃度。以時間作為橫坐標(biāo)，以血漿藥物濃度的對數(shù)值作為縱坐標(biāo)，描繪的曲線。取血的時間設(shè)計，不同的藥物是各不相同的，要包括整個吸收、分布和消除過程。通常要取9-13個時間點，即吸收相2-3點，分布相2-3點，消除相3-4點。全程要達到3-5個半衰期或測定到血漿濃度為峰濃度的1/10時。第二章藥物代謝動力學(xué)（二）組織分布組織分布：動物給藥以后，以給藥一刻作為零時開始計算，在事先設(shè)定的時間點處死動物，取出心、肝、腎、脾、肺、腦、胃、腸、子宮或睪丸、肌肉、脂肪等器官和組織，然后測定其單位質(zhì)量的藥物含量。一般在分布相早期、分布相晚期或消除相早期和消除相各選一個時間點。第二章藥物代謝動力學(xué)（三）血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率：血漿與其中的藥物在一起放置足夠的時間，游離藥物與結(jié)合藥物達到平衡后，結(jié)合藥物占藥物總量的百分率。至少要測定三個濃度的血漿蛋白結(jié)合率。第二章藥物代謝動力學(xué)（四）排泄排泄：分為糞尿排泄和膽汁排泄。糞尿排泄：動物給藥后，放入代謝籠內(nèi)，按設(shè)定的時間間隔分別收集糞和尿，測定體積或重量，并測定藥物的含量。膽汁排泄：動物（一般是大鼠）事先固定在實驗板上，手術(shù)進行膽管插管，將膽汁引流到容器，給藥后，按設(shè)定時間收集膽汁，測定體積和藥物含量。從而計算出藥物在每種途徑中的排泄速率和數(shù)量。第二章藥物代謝動力學(xué)（五）代謝物如果原形藥的排泄百分率低于給藥量的50%時，需要對代謝物進行初步實驗，探明可能存在幾個代謝產(chǎn)物。一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服第二章藥物代謝動力學(xué)達峰時間（Tmax）：藥物被吸收后所能達到的最高血藥濃度的時間，它與劑量無關(guān)，只取決于血循環(huán)的藥量和吸收與消除速率常數(shù)。達峰濃度（Cmax）：表示藥物被吸收后所能達到的最高血藥濃度，取決于血循環(huán)的藥量和吸收與消除速率常數(shù)，它與藥物吸收的量以及對機體所產(chǎn)生的藥效或毒副作用密切相關(guān)。

Cmax與Tmax目前要求用實測值。hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡曲線下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs二、多次給藥（Constantrepeatedadministrationofdrugs）

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life第二章藥物代謝動力學(xué)多劑量給藥時,隨著n的增大,血藥濃度不斷增加,當(dāng)增加到一定程度時,血藥濃度曲線不再升高,隨每次給藥作周期性變化,藥物進入體內(nèi)速度與藥物的排出速度相等，任一劑量間隔時間內(nèi)，血藥濃度-時間曲線下面積相同，此時的血藥濃度稱之為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）,或坪濃度(c∞)。藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程87.5%94%97%藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第四節(jié)第二章藥物代謝動力學(xué)藥物進入生物機體后，機體必然會對藥物產(chǎn)生處置作用，這主要由它們以及處置它們機體生物環(huán)境的理化的性質(zhì)決定的。體內(nèi)的藥量的變化可用數(shù)學(xué)速率過程（rateprocesses）來定量表示，速率論即動力學(xué)。通?？捎靡韵氯N速率過程的形式來描述藥物在生物機體內(nèi)的動力學(xué)過程。一級速率過程零級速率過程混合速率過程

血漿藥物濃度消除一半所需時間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級消除動力學(xué):t1/2=0.5

C0/k一級消除動力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)

(劑量非依賴型速率過程

)n=1dC/dt=-kC指藥物的消除速率與血藥濃度成正比●單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量●消除速率與血藥濃度有關(guān)●半衰期恒定零級消除動力學(xué)

(容量限定過程)n=0dC/dt=k指單位時間內(nèi)消除相等量的藥物（超過機體的消除能力）●單位時間消除恒量的藥物●消除速率與藥量或濃度無關(guān)●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。dC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)時間零級一級零級一級CtlgCt第二章藥物代謝動力學(xué)一、一級消除動力學(xué)（恒比消除）

體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)消除的藥量隨時間遞減。

0.693

T1/2=K（消除速率常數(shù)）（1）T

1/2

是一個不依賴于血漿初始濃度的常數(shù)，不受給藥途徑的影響。（2）一次用藥約經(jīng)5個T

?體內(nèi)藥量消除97%以上，定量定時給藥經(jīng)5個T

?

后血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度。第二章藥物代謝動力學(xué)二、零級動力學(xué)消除（恒量消除）藥物濃度按恒定的消除速度（單位時間消除的藥量）進行消除，與血藥濃度無關(guān)。

C0（初始血藥濃度）

T1/2=0.5K（消除速率常數(shù)）（1）T1/2

隨藥物初始濃度變化，不是一個固定的數(shù)值。（2）藥物劑量過大，超過機體最大消除能力時，按此方式消除。第二章藥物代謝動力學(xué)低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級

混合速率動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)以主動轉(zhuǎn)運（胺泵）或以易化擴散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）方式轉(zhuǎn)運的藥物或降解受酶活力限制的藥物呈飽和現(xiàn)象，過程復(fù)雜低濃度時，呈一級動力學(xué)消除，高濃度時呈零級動力學(xué)消除。

混合速率動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)

三、連續(xù)恒速給藥給藥速度與穩(wěn)態(tài)濃度之間的關(guān)系1、穩(wěn)態(tài)濃度隨給藥速度的快慢而升降2、達穩(wěn)態(tài)濃度的時間不因給藥速度加快而提前3、靜脈恒速滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地達到穩(wěn)態(tài)濃度4、分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實際上血藥濃度上下波動，給藥間隔時間越長波動越大。

單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率。單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C三、表觀分布容積（Volumeofdistribution）設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度的比例常數(shù)DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細胞間液12L細胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系酸性藥物堿性藥物兩性藥物中性藥物堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42L

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍

地高辛：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L約為十多倍人體總?cè)莘e的值。主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義第二章藥物代謝動力學(xué)Vd不具有真正的生理意義，不代表和涉及真正的容積，有些藥物所計算出的Vd高出真實生物機體容積的幾十倍，這表明了絕大部分藥物被組織所攝取，某些組織對藥物具有特殊的親和力或藥物與組織蛋白結(jié)合而將藥物儲存于某些特定的組織器官中。

Vd值大，表明該藥分布廣；

Vd值小，表明該藥分布有限，組織器官攝取的不多。個體Vd值改變，可能機體發(fā)生了病變，如水腫病人Vd值變大。

藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度2.吸收速度：比較

Tmax

絕對生物利用度：F=

100%AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相對量

相對生物利用度：同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品第二章藥物代謝動力學(xué)七、房室模型

房室模型僅是便于進行藥動學(xué)分析的一個概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等。1，一室模型是認為藥物進入體內(nèi)后，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達到動態(tài)平衡。2，二室模型是認為藥物進入體內(nèi)后，先分布到中央室（如血液和心、肝、腦、腎等血液豐富的器官），再緩慢地分布到周邊室。第二章藥物代謝動力學(xué)

在一室模型中，生物機體可視為一均勻的單位。藥物進入機體后，能迅速均勻地分布到全身各組織器官以及體液中，即藥物一旦進入機體，就能夠立即達到轉(zhuǎn)運間的動態(tài)平衡，然后藥物通過排泄或代謝轉(zhuǎn)化而被消除?？梢园颜麄€生物機體看作藥物轉(zhuǎn)運動態(tài)平衡的“均一”的一個隔室或容器。將在生物機體內(nèi)具有這種性質(zhì)的藥物稱之為“一室模型”的藥物。第二章藥物代謝動力學(xué)1.1靜脈注射一室模型：

X(t),VX0Ek

dX/dt=-k·x

積分上式：

X=X0e