肺血栓栓塞癥診治與預防指南主要內(nèi)容(全文)

肺血栓栓塞癥診治與預防指南主要內(nèi)容（全文）第一部分概述一、前言肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥(PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等，其中PTE為肺栓塞的最常見類型。引起PTE的血栓主要來源于下肢的深靜脈血栓形成(DVT)。PTE和DVT合稱為靜脈血栓栓塞癥(VTE)，兩者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同階段的兩種臨床表現(xiàn)形式。血栓栓塞肺動脈后，血栓不溶、機化、肺血管重構致血管狹窄或閉塞，導致肺血管阻力(PVR)增加，肺動脈壓力進行性增高，最終可引起右心室肥厚和右心衰竭，稱為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)。近年來，PTE越來越引起國內(nèi)外醫(yī)學界的關注，相關學會發(fā)布了系列診斷、治療和預防指南，但這些指南在臨床應用過程中尚存在以下問題：(1)國際指南的質(zhì)量良莠不齊，不同指南的推薦意見之間常常存在不一致性；(2)影像診斷技術和生物學標志物的臨床應用，豐富了對PTE診斷和危險分層的認識，但歐美指南的分型標準是否適于國人臨床實踐尚需進一步驗證；(3)國際指南推薦的PTE治療方案與我國的實際情況可能存在差異，如溶栓藥物的方案、直接口服抗凝藥物(DOAC)的劑量調(diào)節(jié)等?；诖耍瑸楦弥笇覈t(yī)師的臨床實踐，中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會基于當前的循證醫(yī)學證據(jù)，在2001年《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)》[\t"/CN112137201814/_blank"1]的基礎上，制訂了《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》。本指南結合近5年發(fā)表的系列指南，系統(tǒng)評價了國內(nèi)外近年來發(fā)表的PTE相關循證醫(yī)學研究資料，增加了基于國人循證醫(yī)學研究的數(shù)據(jù)，將有助于進一步規(guī)范我國PTE的診斷、治療與預防。二、指南編寫方法證據(jù)和推薦意見的評價方法采用GRADE分級[\t"/CN112137201814/_blank"2](\t"/CN112137201814/_blank"表1，\t"/CN112137201814/_blank"表2)，由蘭州大學循證醫(yī)學中心/GRADE中國中心提供方法學支持。指南設計與制訂步驟依據(jù)2015年《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》[\t"/CN112137201814/_blank"3]，以及2016年中華醫(yī)學會發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》[\t"/CN112137201814/_blank"4]。表1GRADE推薦強度分級與定義[\t"/CN112137201814/_blank"2]表2GRADE證據(jù)質(zhì)量分級與定義[\t"/CN112137201814/_blank"2]本指南小組應用臨床指南研究與評估系統(tǒng)Ⅱ(AGREEⅡ)[\t"/CN112137201814/_blank"5]對相關性比較高的指南進行評價。通過篩選，最終納入指南29部。其中，英文指南15部、中文指南14部[\t"/CN112137201814/_blank"6,\t"/CN112137201814/_blank"7,\t"/CN112137201814/_blank"8,\t"/CN112137201814/_blank"9,\t"/CN112137201814/_blank"10,\t"/CN112137201814/_blank"11,\t"/CN112137201814/_blank"12,\t"/CN112137201814/_blank"13,\t"/CN112137201814/_blank"14,\t"/CN112137201814/_blank"15,\t"/CN112137201814/_blank"16,\t"/CN112137201814/_blank"17,\t"/CN112137201814/_blank"18,\t"/CN112137201814/_blank"19,\t"/CN112137201814/_blank"20,\t"/CN112137201814/_blank"21,\t"/CN112137201814/_blank"22,\t"/CN112137201814/_blank"23,\t"/CN112137201814/_blank"24,\t"/CN112137201814/_blank"25,\t"/CN112137201814/_blank"26,\t"/CN112137201814/_blank"27,\t"/CN112137201814/_blank"28,\t"/CN112137201814/_blank"29,\t"/CN112137201814/_blank"30,\t"/CN112137201814/_blank"31,\t"/CN112137201814/_blank"32,\t"/CN112137201814/_blank"33,\t"/CN112137201814/_blank"34]。4名研究人員應用AGREEⅡ?qū){入指南獨立進行評價，預試驗結果顯示4名研究人員對評分條目的理解一致性較好。經(jīng)過正式評價每部指南各領域的具體得分情況，對每部指南是否推薦使用的結果顯示，14部(48%)指南被推薦使用，8部(28%)被推薦修訂后使用，7部(24%)不推薦使用(\t"/CN112137201814/_blank"表3)。表3對29部指南的AGREEⅡ評價本指南的報告和撰寫參考衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目(RIGHT)[\t"/CN112137201814/_blank"35]。本指南的整體技術路線見\t"/CN112137201814/_blank"圖1，推薦意見形成技術路線見\t"/CN112137201814/_blank"圖2。圖1本指南的整體技術路線圖2本指南推薦意見形成的技術路線1．指南注冊與計劃書的撰寫：本指南已在國際實踐指南注冊平臺(http：//)進行注冊(注冊號：IPGRP-2015CN008)，讀者可聯(lián)系該注冊平臺索要指南的計劃書。2．指南使用者與目標人群：本指南供中國內(nèi)科(呼吸科、心血管科、血液科等)、外科(骨科、普外科、胸外科等)、急診科、藥劑科、影像科及其他與PTE、DVT診療和管理相關學科的專業(yè)人員使用。指南推薦意見的應用目標人群為中國PTE、DVT和其他VTE患者。3．指南工作組：本指南成立了多學科專家工作組，包括呼吸科、心血管科、血液科、血管外科、骨科、腫瘤科、影像科、循證醫(yī)學等。工作組具體分為4個：專家組、證據(jù)評價組、秘書組、外審組。4．利益沖突聲明：本指南工作組成員均填寫了利益聲明表，不存在與本指南撰寫直接相關的利益沖突。5．臨床問題遴選和確定：通過系統(tǒng)檢索PTE、DVT和VTE領域已經(jīng)發(fā)表的指南和系統(tǒng)評價，第1輪收集了210個臨床問題和20個結局指標，對其進行去重合并后，邀請臨床醫(yī)師對其進一步修改和補充，第2輪形成59個臨床問題和10個結局指標。臨床問題按其重要性分為1～7分；結局指標按其重要性分為1～9分，在中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組(41位專家)和全國肺栓塞-肺血管病防治協(xié)作組(556家醫(yī)院的2954名醫(yī)師)范圍內(nèi)進行問卷調(diào)查?；谡{(diào)查結果，納入最終本指南需解決的21個臨床問題與3個結局指標。6．證據(jù)檢索：針對最終納入的臨床問題與結局指標，按照"人群、干預、對照和結局(PICO)"對其進行解構，并根據(jù)解構的問題：(1)檢索Medline、Embase、CochraneLibrary、Epistemonikos、CBM、萬方和CNKI數(shù)據(jù)庫，納入系統(tǒng)評價、Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析，檢索時間為建庫至2017年6月30日；(2)檢索Uptodate、DynaMed、CBM、萬方和CNKI數(shù)據(jù)庫，納入原始研究(包括隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列、流行病學調(diào)查等)，檢索時間為建庫至2017年6月30日；(3)檢索策略：根據(jù)前期篩選的臨床問題確定相應的檢索策略。具體檢索策略詳見附錄。7．證據(jù)評價：證據(jù)評價與分級小組使用評估系統(tǒng)評價的測量工具(AMSTAR)[\t"/CN112137201814/_blank"36]對納入的系統(tǒng)評價、Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析進行方法學質(zhì)量評價，使用Cochrane偏倚風險評價工具(針對隨機對照試驗)[\t"/CN112137201814/_blank"37]、診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具(QUADAS-2)[\t"/CN112137201814/_blank"38]、文獻質(zhì)量評價量表(NOS)[\t"/CN112137201814/_blank"39]對相應類型的原始研究進行方法學質(zhì)量評價；使用GRADE方法對證據(jù)體進行評價和推薦意見進行分級。8．推薦意見形成：專家小組基于證據(jù)評價與分級小組提供的PTE、DVT、VTE診斷、治療和預防療效和安全性的國內(nèi)外循證醫(yī)學證據(jù)，經(jīng)過3輪德爾菲法和2輪面對面專家小組會，對推薦意見達成共識，針對21個臨床問題，最終形成68項推薦意見。本指南推薦內(nèi)容主要有以下幾個方面的更新：(1)首次將歐美指南的格式和表述方法與國人臨床實際情況結合起來。(2)提出符合中國醫(yī)師臨床實踐的診斷流程：疑診、確診、求因、危險分層。(3)重視DVT的探尋在急性PTE診斷和臨床處理中的價值。對某些患者，一旦確診DVT，無論是否有條件進行PTE的確診，均可以按照PTE進行處理。(4)強調(diào)求因在PTE臨床處理中的價值。求因不僅是對DVT的探尋，還包括對某些特定人群易栓癥的篩查以及探尋臨床上所有可能的VTE危險因素。(5)增加了DOACs在PTE治療和預防中的循證醫(yī)學證據(jù)和相關推薦意見。(6)明確推薦半量溶栓方案[重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)50mg]用于急性PTE治療。無論是對高危PTE，還是對于某些中危PTE，基于中國人群的隨機對照研究證據(jù)和目前的薈萃分析，半量溶栓方案均具有很好的臨床療效和安全性。(7)對特殊情況下PTE的臨床處理提出指導性建議。如妊娠、惡性腫瘤、活動性出血、血小板減少、圍手術期、右心血栓等臨床情況。(8)強調(diào)預防的重要性，尤其是對某些既有血栓風險，又有出血風險的患者，基于循證醫(yī)學結論和臨床經(jīng)驗，提出專家推薦意見。本指南表述方式的特點：(1)指南中將每條推薦意見單獨列出，以便讀者迅速發(fā)現(xiàn)與閱讀；(2)推薦意見后清楚標記GRADE分級符號，明確區(qū)分推薦意見的方向與強度，并應用"建議"或"推薦"字樣，以便讀者進一步明確推薦級別；(3)清晰顯示主題、標題、推薦意見、推薦意見說明、相關證據(jù)匯總等格式，備注相應的說明文字，以解釋該條推薦意見的理由；證據(jù)總結的目的是清楚呈現(xiàn)支持該條推薦意見的主要證據(jù)與來源；(4)相關證據(jù)匯總和部分參考文獻以附錄形式呈現(xiàn)。9．指南更新：指南工作組計劃在3年左右時間對本指南進行更新。更新方法按照國際指南更新流程進行。10．傳播與實施：指南發(fā)布后，指南工作組將主要通過以下方式對指南進行傳播和推廣：(1)在相關學術期刊發(fā)表；同期編寫指南精簡版及詳細解讀手冊；(2)出版指南相對應的醫(yī)師版、護士版和基層版，在相關學術會議中進行解讀；(3)在國內(nèi)不同區(qū)域、不同學科組織指南推廣專場，確保臨床醫(yī)師充分了解并正確應用本指南；(4)通過微信、網(wǎng)絡或其他媒體進行推廣。三、流行病學PTE和DVT密切相關。大部分關于PTE流行病學、危險因素和自然病史的現(xiàn)存數(shù)據(jù)來自于VTE的研究。1．發(fā)病率：全球范圍內(nèi)PTE和DVT均有很高發(fā)病率[\t"/CN112137201814/_blank"40]。美國VTE的發(fā)病率約為1.17/1000人年，每年約有35萬例VTE發(fā)生[\t"/CN112137201814/_blank"41]。在歐盟6個主要國家，癥狀性VTE發(fā)生例數(shù)每年>100萬，34%患者表現(xiàn)為突發(fā)致死性PTE，59%患者直到死亡仍未確診，只有7%患者在死亡之前明確診斷[\t"/CN112137201814/_blank"42]。隨著年齡增加，VTE發(fā)病率增加，年齡>40歲者較年輕者風險增高，其風險大約每10年增加1倍[\t"/CN112137201814/_blank"43]。亞洲國家VTE并不少見，部分國家尸檢VTE發(fā)生率與西方國家相近[\t"/CN112137201814/_blank"44]。以我國為例，近年來VTE診斷例數(shù)迅速增加，絕大部分醫(yī)院診斷的VTE例數(shù)較20年前有10～30倍的增長。來自國內(nèi)60家大型醫(yī)院的統(tǒng)計資料顯示，住院患者中PTE的比例從1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰[\t"/CN112137201814/_blank"45]。2．病死率、復發(fā)率和CTEPH發(fā)生率：PTE的致死率和致殘率都很高。新近國際注冊登記研究顯示，其7d全因病死率為1.9%～2.9%，30d全因病死率為4.9%～6.6%[\t"/CN112137201814/_blank"46]。隨訪研究數(shù)據(jù)提示，VTE全因病死率高峰期發(fā)生于初始治療6個月內(nèi)，隨后呈明顯下降趨勢[\t"/CN112137201814/_blank"47]。其中PTE患者病死率顯著>單純DVT患者[\t"/CN112137201814/_blank"48,\t"/CN112137201814/_blank"49]。隨著國內(nèi)醫(yī)師對PTE認識和診治水平的提高，我國急性PTE住院病死率逐年下降，由1997年的25.1%降至2008年的8.7%[\t"/CN112137201814/_blank"50]。最新的國人PTE注冊登記研究初步結果顯示：急性PTE住院病死率呈進一步下降趨勢。VTE的復發(fā)多在治療后的6～12個月[\t"/CN112137201814/_blank"51]。近期數(shù)據(jù)顯示，其6個月復發(fā)率約4.3%，1年復發(fā)率約7.2%，10年復發(fā)率約35.4%。其中男性10年累積復發(fā)率是女性1.3倍；惡性腫瘤人群復發(fā)率最高。國人近期研究發(fā)現(xiàn)急性PTE隨訪過程中1年累積復發(fā)率為4.5%(95%

CI：2.9%～6.1%)，2年累積復發(fā)率為7.3%(95%

CI：5.1%～9.5%)，5年累積復發(fā)率為13.9%(95%

CI：10.6%～17.2%)[\t"/CN112137201814/_blank"52]。急性PTE后的CTEPH發(fā)生率為0.1%～9%，大多數(shù)發(fā)生于24個月之內(nèi)[\t"/CN112137201814/_blank"51]。最新的一項薈萃分析納入了16篇文獻，結果顯示：CTEPH總體發(fā)生率為2.3%，復發(fā)性VTE及特發(fā)性PTE與CTEPH發(fā)生明顯相關[\t"/CN112137201814/_blank"53]。國內(nèi)一項研究對614例急性PTE患者進行隨訪，結果顯示急性PTE后3年CTEPH的累積發(fā)病率為1.7%(95%

CI：0.7%～2.7%)，且3年后無CTEPH病例發(fā)生；下肢靜脈曲張、初始發(fā)病時肺動脈收縮壓升高、隨訪期間殘余血栓可能與CTEPH發(fā)生相關[\t"/CN112137201814/_blank"54]。四、危險因素任何可以導致靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素(Virchow三要素)均為VTE的危險因素[\t"/CN112137201814/_blank"55]，包括遺傳性和獲得性2類。1．遺傳性因素：由遺傳變異引起，常以反復發(fā)生的動、靜脈血栓形成為主要臨床表現(xiàn)。<50歲的患者如無明顯誘因反復發(fā)生VTE或呈家族性發(fā)病傾向，需警惕易栓癥的存在[\t"/CN112137201814/_blank"56]。2．獲得性因素：獲得性危險因素是指后天獲得的易發(fā)生VTE的多種病理生理異常，多為暫時性或可逆性的。如手術，創(chuàng)傷，急性內(nèi)科疾病(如心力衰竭、呼吸衰竭、感染等)[\t"/CN112137201814/_blank"57]，某些慢性疾病(如抗磷脂綜合征、腎病綜合征、炎性腸病、骨髓增殖性疾病等)[\t"/CN112137201814/_blank"58]；惡性腫瘤是VTE重要的風險因素，但不同類型腫瘤的VTE風險不同，胰腺、顱腦、肺、卵巢及血液系統(tǒng)惡性腫瘤被認為具有最高的VTE風險[\t"/CN112137201814/_blank"59]，惡性腫瘤活動期VTE風險增加[\t"/CN112137201814/_blank"60]。VTE與某些動脈性疾病，特別是動脈粥樣硬化有共同的危險因素，如吸煙、肥胖、高膽固醇血癥、高血壓病和糖尿病等。心肌梗死和心力衰竭也能夠增加VTE的風險[\t"/CN112137201814/_blank"61]。獲得性危險因素可以單獨致病，也可同時存在，協(xié)同作用。年齡是獨立的危險因素，隨著年齡的增長，VTE的發(fā)病率逐漸增高[\t"/CN112137201814/_blank"62]。部分VTE患者經(jīng)較完備的檢測手段也不能明確危險因素，稱為特發(fā)性VTE。部分特發(fā)性VTE患者存在隱匿性惡性腫瘤，應注意篩查和隨訪[\t"/CN112137201814/_blank"63]。五、病理與病理生理PTE栓子可以來源于下腔靜脈路徑、上腔靜脈路徑或右心腔，其中大部分來源于下肢深靜脈。多數(shù)情況下PTE繼發(fā)于DVT，約70%的PTE患者可在下肢發(fā)現(xiàn)DVT；而在近端DVT患者中，通常有50%的患者存在癥狀性或無癥狀PTE。隨著頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈置管和靜脈內(nèi)化療的增多，來源于上腔靜脈路徑的血栓亦較前有增多趨勢[\t"/CN112137201814/_blank"64]；右心腔來源的血栓所占比例較小。PTE血栓栓塞可以是單一部位的，也可以是多部位的。病理檢查發(fā)現(xiàn)多部位或雙側(cè)性的血栓栓塞更為常見。影像學發(fā)現(xiàn)栓塞更易發(fā)生于右側(cè)和下肺葉。PTE發(fā)生后，栓塞局部可能繼發(fā)血栓形成，參與發(fā)病過程。1．PVR增加和心功能不全：栓子阻塞肺動脈及其分支達一定程度(30%～50%)后，因機械阻塞作用，加之神經(jīng)體液因素(血栓素A2和5-羥色胺的釋放)和低氧所引起的肺動脈收縮，導致PVR增加，動脈順應性成比例下降[\t"/CN112137201814/_blank"65]。PVR的突然增加導致了右心室后負荷增加，肺動脈壓力升高[\t"/CN112137201814/_blank"66,\t"/CN112137201814/_blank"67]。右心擴大致室間隔左移，使左心室功能受損，因此，左心室在舒張早期發(fā)生充盈受阻，導致心輸出量的降低，進而可引起體循環(huán)低血壓和血流動力學不穩(wěn)定[\t"/CN112137201814/_blank"68,\t"/CN112137201814/_blank"69]。心輸出量下降，主動脈內(nèi)低血壓和右心室壓升高，使冠狀動脈灌注壓下降，特別是右心室內(nèi)膜下心肌處于低灌注狀態(tài)[\t"/CN112137201814/_blank"70]。2．呼吸功能不全：PTE的呼吸功能不全主要為血流動力學障礙的結果[\t"/CN112137201814/_blank"71]。心輸出量降低導致混合靜脈血氧飽和度下降。PTE導致血管阻塞、栓塞部位肺血流減少，肺泡死腔量增大；肺內(nèi)血流重新分布，而未阻塞血管灌注增加，通氣血流比例失調(diào)而致低氧血癥。部分患者(約1/3)因右心房壓力增加，而出現(xiàn)卵圓孔再開放，產(chǎn)生右向左分流，可能導致嚴重的低氧血癥(同時增加矛盾性栓塞和猝死的風險)。遠端小栓子可能造成局部的出血性肺不張，引起局部肺泡出血，表現(xiàn)為咯血，并可伴發(fā)胸膜炎和胸腔積液，從而對氣體交換產(chǎn)生影響。由于肺組織同時接受肺動脈、支氣管動脈和肺泡內(nèi)氣體三重氧供，故肺動脈阻塞時較少出現(xiàn)肺梗死。如存在基礎心肺疾病或病情嚴重影響到肺組織的多重氧供，則可能導致肺梗死。3．CTEPH：部分急性PTE經(jīng)治療后血栓不能完全溶解，血栓機化，肺動脈內(nèi)膜發(fā)生慢性炎癥并增厚，發(fā)展為慢性PTE；此外，DVT多次脫落反復栓塞肺動脈亦為慢性PTE形成的一個主要原因，肺動脈血栓機化同時伴隨不同程度血管重構、原位血栓形成，導致管腔狹窄或閉塞，PVR和肺動脈壓力逐步升高，形成肺動脈高壓，稱之為CTEPH；多種影響因素如低氧血癥、血管活性物質(zhì)(包括內(nèi)源性血管收縮因子和炎性細胞因子)釋放可加重這一過程，右心后負荷進一步加重，最終可致右心衰竭[\t"/CN112137201814/_blank"72,\t"/CN112137201814/_blank"73]。第二部分診斷急性PTE的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被漏診和誤診。應根據(jù)臨床可能性評估結果對疑診患者進行檢查，一旦確診PTE，應進一步探尋潛在的其他危險因素。一、急性PTE的臨床表現(xiàn)急性PTE臨床表現(xiàn)多種多樣，均缺乏特異性，容易被忽視或誤診，其嚴重程度亦有很大差別，從輕者無癥狀到重者出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，甚或猝死。在PTE的診斷過程中，要注意是否存在DVT，特別是下肢DVT。急性PTE的臨床表現(xiàn)見\t"/CN112137201814/_blank"表4[\t"/CN112137201814/_blank"74]。表4急性肺血栓栓塞癥的臨床表現(xiàn)[\t"/CN112137201814/_blank"74]二、實驗室及其他檢查(一)疑診相關檢查1．血漿D-二聚體：D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，為特異性繼發(fā)性纖溶標志物。血栓形成時因血栓纖維蛋白溶解導致D-二聚體濃度升高。D-二聚體分子量的異質(zhì)性很大，基于不同原理的試驗方法對D-二聚體檢測的敏感性差異顯著。因此，臨床醫(yī)師應了解本醫(yī)療機構所使用D-二聚體檢測方法的診斷效能。采用酶聯(lián)免疫吸附分析、酶聯(lián)免疫熒光分析、高敏感度定量微粒凝集法和化學發(fā)光法等D-二聚體檢測，敏感性高，其陰性結果在低、中度臨床可能性患者中，能有效排除急性VTE。D-二聚體對急性PTE的診斷敏感度在92%～100%，對于低度或中度臨床可能性患者具有較高的陰性預測價值，若D-二聚體含量<500μg/L，可基本排除急性PTE。惡性腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、手術和壞死等情況可引起血漿D-二聚體水平升高，因此D-二聚體對于診斷PTE的陽性預測價值較低，不能用于確診。D-二聚體的診斷特異性隨著年齡的升高而逐漸下降，以年齡調(diào)整臨界值可以提高D-二聚體對老年患者的診斷特異性。證據(jù)顯示，隨年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值[>50歲患者為年齡(歲)×10μg/L]可使特異度增加到34%～46%，敏感度>97%。2．動脈血氣分析：急性PTE常表現(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥和肺泡-動脈血氧分壓差[P(A-a)O2]增大。但部分患者的結果可以正常，40%PTE患者動脈血氧飽和度正常，20%PTE患者肺泡-動脈氧分壓差正常。3．血漿肌鈣蛋白：包括肌鈣蛋白I(cTNI)及肌鈣蛋白T(cTNT)，是評價心肌損傷的指標。急性PTE并發(fā)右心功能不全(RVD)可引起肌鈣蛋白升高，水平越高，提示心肌損傷程度越嚴重。目前認為肌鈣蛋白升高提示急性PTE患者預后不良。4．腦鈉肽(BNP)和N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：BNP和NT-proBNP是心室肌細胞在心室擴張或壓力負荷增加時合成和分泌的心源性激素，急性PTE患者右心室后負荷增加，室壁張力增高，血BNP和NT-proBNP水平升高，升高水平可反映RVD及血流動力學紊亂嚴重程度，無明確心臟基礎疾病者如果BNP或NT-proBNP增高，需考慮PTE可能；同時該指標也可用于評估急性PTE的預后。5．心電圖：大多數(shù)病例表現(xiàn)有非特異性的心電圖異常。較為多見的表現(xiàn)包括V1～V4的T波改變和ST段異常；部分病例可出現(xiàn)SⅠQⅢTⅢ征(即Ⅰ導S波加深，Ⅲ導出現(xiàn)Q/q波及T波倒置)；其他心電圖改變包括完全或不完全右束支傳導阻滯；肺型P波；電軸右偏，順鐘向轉(zhuǎn)位等。心電圖改變多在發(fā)病后即刻開始出現(xiàn)，以后隨病程的發(fā)展演變而呈動態(tài)變化。觀察到心電圖的動態(tài)改變較之靜態(tài)異常對于提示PTE具有更大意義。心電圖表現(xiàn)有助于預測急性PTE不良預后，與不良預后相關的表現(xiàn)包括：竇性心動過速、新發(fā)的心房顫動、新發(fā)的完全或不完全性右束支傳導阻滯、SⅠQⅢTⅢ征、V1～V4導聯(lián)T波倒置或ST段異常等。6．胸部X線片：PTE患者胸部X線片常有異常表現(xiàn)：區(qū)域性肺血管紋理變細、稀疏或消失，肺野透亮度增加，肺野局部浸潤性陰影，尖端指向肺門的楔形陰影，肺不張或膨脹不全，右下肺動脈干增寬或伴截斷征，肺動脈段膨隆以及右心室擴大征，患側(cè)橫膈抬高，少至中量胸腔積液征等。但這些表現(xiàn)均缺乏特異性，僅憑胸部X線片不能確診或排除PTE。7．超聲心動圖：超聲心動圖在提示PTE診斷和排除其他心血管疾患方面有重要價值。超聲心動圖檢查可發(fā)現(xiàn)右心室后負荷過重征象，包括出現(xiàn)右心室擴大、右心室游離壁運動減低，室間隔平直，三尖瓣反流速度增快、三尖瓣收縮期位移減低[\t"/CN112137201814/_blank"75]。超聲心動圖可作為危險分層重要依據(jù)。在少數(shù)患者，若超聲發(fā)現(xiàn)右心系統(tǒng)(包括右心房、右心室及肺動脈)血栓，同時臨床表現(xiàn)符合PTE，即可診斷PTE。超聲心動圖檢查可床旁進行，在血流動力學不穩(wěn)定的疑似PTE中有診斷及排除診斷價值。如果超聲心動圖檢查顯示無右心室負荷過重或功能不全征象，應尋找其他導致血流動力學不穩(wěn)定的原因。(二)確診相關影像學檢查PTE的確診檢查包括CT肺動脈造影(CTPA)、核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像、磁共振肺動脈造影(MRPA)、肺動脈造影等，DVT確診影像學檢查包括加壓靜脈超聲(CUS)、CT靜脈造影(CTV)、核素靜脈顯像、靜脈造影等。1．CTPA：CTPA可直觀地顯示肺動脈內(nèi)血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，對PTE診斷的敏感性和特異性均較高，且無創(chuàng)、便捷，目前已成為確診PTE的首選檢查方法[\t"/CN112137201814/_blank"76]。其直接征象為肺動脈內(nèi)充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之間(軌道征)，或呈完全充盈缺損，遠端血管不顯影；間接征象包括肺野楔形、條帶狀密度增高影或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠端血管分支減少或消失等。CTPA可同時顯示肺及肺外的其他胸部病變，具有重要的診斷和鑒別診斷價值。2．V/Q顯像：V/Q顯像是PTE重要的診斷方法。典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺損，并與通氣顯像不匹配[\t"/CN112137201814/_blank"77]。但是由于許多疾病可以同時影響患者的肺通氣和血流狀況，致使V/Q顯像在結果判定上較為復雜，需密切結合臨床進行判讀。V/Q平面顯像結果分為3類：(1)高度可能：2個或2個以上肺段通氣/灌注不匹配；(2)正常；(3)非診斷性異常：非肺段性灌注缺損或<2個肺段范圍的通氣/灌注不匹配。V/Q斷層顯像(SPECT)發(fā)現(xiàn)1個或1個以上肺段V/Q不匹配即為陽性；SPECT檢查很少出現(xiàn)非診斷性異常；如果SPECT陰性可基本除外肺栓塞。V/Q顯像輻射劑量低，示蹤劑使用少，較少引起過敏反應。因此，V/Q顯像可優(yōu)先應用于臨床可能性低的門診患者、年輕患者(尤其是女性患者)、妊娠、對造影劑過敏、嚴重的腎功能不全等。如果患者胸部X線片正常，可以僅行肺灌注顯像。SPECT結合胸部低劑量CT平掃(SPECT-CT)可有效鑒別引起肺血流或通氣受損的其他因素(如肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等)，避免單純肺灌注顯像造成的誤診。3．MRPA：MRPA可以直接顯示肺動脈內(nèi)的栓子及PTE所致的低灌注區(qū)，從而確診PTE，但對肺段以下水平的PTE診斷價值有限[\t"/CN112137201814/_blank"78]。MRPA無X線輻射，不使用含碘造影劑，可以任意方位成像，但對儀器和技術要求高，檢查時間長。腎功能嚴重受損、對碘造影劑過敏或妊娠患者可考慮選擇MRPA。4．肺動脈造影：選擇性肺動脈造影為PTE診斷的"金標準"。其敏感度約為98%，特異度為95%～98%。PTE的直接征象有肺血管內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷；間接征象有肺動脈造影劑流動緩慢，局部低灌注，靜脈回流延遲等。如缺乏PTE的直接征象，則不能診斷PTE。肺動脈造影是一種有創(chuàng)性檢查，發(fā)生致命性或嚴重并發(fā)癥的可能性分別為0.1%和1.5%，隨著CTPA的發(fā)展和完善，肺動脈造影已很少用于急性PTE的臨床診斷，應嚴格掌握適應證[\t"/CN112137201814/_blank"8]。(三)DVT相關影像學檢查1．CUS：CUS通過直接觀察血栓、探頭壓迫觀察或擠壓遠側(cè)肢體試驗和多普勒血流探測等技術，可發(fā)現(xiàn)95%以上的近端下肢靜脈內(nèi)血栓。靜脈不能被壓陷或靜脈腔內(nèi)無血流信號為DVT的特定征象和診斷依據(jù)。對腓靜脈和無癥狀的下肢DVT，其檢查陽性率較低。CUS具有無創(chuàng)及可重復性，基本已取代靜脈造影成為DVT首選的診斷技術。2．CTV：CTV可顯示靜脈內(nèi)充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之間(軌道征)，或呈完全充盈缺損。CTPA聯(lián)合CTV可同時完成，僅需注射1次造影劑，為PTE及DVT的診斷尤其是盆腔及髂靜脈血栓的診斷提供依據(jù)。CTPA聯(lián)合CTV檢查可提高CT對PTE診斷的敏感性，但同時進行CTPA和CTV檢查的放射劑量明顯增多，需權衡利弊。3．放射性核素下肢靜脈顯像：放射性核素下肢靜脈顯像適用于對碘造影劑過敏的患者，屬無創(chuàng)性DVT檢查方法，常與V/Q顯像聯(lián)合進行。4．磁共振靜脈造影(MRV)：MRPA聯(lián)合MRV檢查，可以提高MRI對PTE診斷的敏感性，但同時進行MRPA和MRV檢查，增加了技術難度，僅推薦在技術成熟的研究中心進行。5．靜脈造影：靜脈造影為診斷DVT的"金標準"，可顯示靜脈堵塞的部位、范圍、程度，同時可顯示側(cè)支循環(huán)和靜脈功能狀態(tài)，其診斷的敏感度和特異度接近100%。在臨床高度疑診DVT而超聲檢查不能確診時，應考慮行靜脈造影。其屬于有創(chuàng)性檢查，應嚴格掌握其適應證。(四)求因相關檢查對于確診的PTE患者應進行求因相關檢查，對于疑似遺傳缺陷患者，應先做病史和家族史的初篩，主要評估指標包括(但不限于)：血栓發(fā)生年齡<50歲、少見的栓塞部位、特發(fā)性VTE、妊娠相關VTE、口服避孕藥相關VTE以及華法林治療相關的血栓栓塞等；家族史包括(但不限于)：≥2個父系或母系的家族成員發(fā)生有(無)誘因的VTE。1．抗凝蛋白：抗凝血酶、蛋白C和蛋白S是血漿中重要的生理性抗凝血蛋白。抗凝血酶是凝血酶(FⅡa)的主要抑制物，此外還可中和其他多種活化的凝血因子(如FⅨa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等)；蛋白C系統(tǒng)主要滅活FⅤa和FⅧa,蛋白S是蛋白C的輔因子，可加速活化的蛋白C對FⅤa和FⅧa的滅活作用；抗凝蛋白缺陷患者易在合并其他風險因素或無明顯誘因的情況下發(fā)生VTE。抗凝藥物可干擾抗凝蛋白檢測的結果?？鼓甘瞧胀ǜ嗡?UFH)、低相對分子質(zhì)量肝素(簡稱低分子量肝素，LMWH)和磺達肝癸鈉等藥物的作用靶點，此類藥物的使用可短暫影響抗凝血酶活性水平。蛋白C和蛋白S是依賴維生素K合成的抗凝血蛋白，在維生素K拮抗劑(VKAs)用藥期間蛋白C和蛋白S水平降低。因此，建議在使用上述藥物期間不應測定抗凝蛋白，以避免藥物對測定結果的干擾，其中抗凝血酶活性檢測需在停用肝素類藥物至少24h后進行；蛋白C和蛋白S活性檢測在停VKAs至少2～4周后進行，并通過檢測凝血酶原時間或國際標準化比值(INR)以評估患者VKAs停藥后的殘留抗凝效果。2．抗磷脂綜合征相關檢測：抗磷脂綜合征實驗室檢查應包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白1抗體。臨床上需要對以下患者進行抗磷脂綜合征相關檢測：<50歲的無明顯誘因的VTE和無法解釋的動脈血栓栓塞、少見部位發(fā)生血栓形成、習慣性流產(chǎn)、血栓形成或病理妊娠合并自身免疫性疾病(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、免疫相關性血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血)，部分患者可見活化部分凝血活酶時間(APTT)延長。其他抗體檢查包括，抗核抗體、抗可溶性核抗原抗體和其他自身抗體等，主要用于排除其他結締組織病。如果初次狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和β2糖蛋白1抗體檢測陽性，建議3個月之后再次復查。3．易栓癥相關基因檢測：基因檢測是否有助于遺傳性易栓癥的篩查和診斷尚存爭議，近年來少數(shù)針對相關基因外顯子潛在突變位點的檢測，也需建立在先期遺傳背景調(diào)查和蛋白缺陷表型檢測的基礎上，作為臨床診斷的輔助依據(jù)。三、危險分層綜合評估PTE危險分層主要基于患者血流動力學狀態(tài)、心肌損傷標志物及右心室功能等指標進行綜合評估，以便于醫(yī)師對PTE患者病情嚴重程度進行準確評價，從而采取更加個體化的治療方案。血流動力學不穩(wěn)定的PTE為高危；血流動力學穩(wěn)定的PTE，可根據(jù)是否合并RVD和心臟生物學標志物異常將PTE患者分為中危和低危。1．高危PTE：以休克和低血壓為主要表現(xiàn)，即體循環(huán)收縮壓<90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，或較基礎值下降幅度≥40mmHg，持續(xù)15min以上。須除外新發(fā)生的心律失常、低血容量或感染中毒癥所致的血壓下降。2．中危PTE：血流動力學穩(wěn)定，但存在RVD的影像學證據(jù)和(或)心臟生物學標志物升高為中危組。根據(jù)病情嚴重程度，可將中危PTE再分層。中高危：RVD和心臟生物學標志物升高同時存在；中低危：單純存在RVD或心臟生物學標志物升高。RVD的診斷標準：影像學證據(jù)包括超聲心動圖或CT提示RVD，超聲檢查符合下述表現(xiàn)：(1)右心室擴張(右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑>1.0或0.9)；(2)右心室游離壁運動幅度減低；(3)三尖瓣反流速度增快；(4)三尖瓣環(huán)收縮期位移減低(<17mm)。CTPA檢查符合以下條件：四腔心層面發(fā)現(xiàn)的右心室擴張(右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑>1.0或0.9)。心臟生物學標志物包括BNP、NT-proBNP、肌鈣蛋白。其升高與PTE短期預后顯著相關[\t"/CN112137201814/_blank"79,\t"/CN112137201814/_blank"80]。3．低危PTE：血流動力學穩(wěn)定，不存在RVD和心臟生物學標志物升高的PTE。國外指南推薦將PTE嚴重程度指數(shù)(PESI)或其簡化版本(sPESI)作為劃分中危和低危的標準，此分型標準主要用于評估患者的預后，決定患者是否早期出院，臨床可參考應用。四、診斷策略對存在危險因素，特別是并存多個危險因素的病例，需有較強的診斷意識，需注意：(1)臨床癥狀、體征，特別是在高度可疑病例出現(xiàn)不明原因的呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥或休克，或伴有單側(cè)或雙側(cè)不對稱性下肢腫脹、疼痛等，對診斷具有重要的提示意義；(2)結合心電圖、胸部X線片、動脈血氣分析等基本檢查，可以初步疑診PTE或排除其他疾?。?3)宜盡快常規(guī)行D-二聚體檢測，據(jù)以做出排除診斷；(4)超聲檢查可以迅速得到結果并可在床旁進行，雖一般不能作為確診方法，但對于提示PTE診斷和排除其他疾病具有重要價值，宜列為疑診PTE時的一項優(yōu)先檢查項目；若同時發(fā)現(xiàn)下肢DVT的證據(jù)則更增加了診斷的可能性。根據(jù)臨床情況進行臨床可能性評估可以提高疑診PTE的準確性。目前已經(jīng)研發(fā)出多種明確的臨床預測評分，最常用的包括簡化Wells評分、修訂版Geneva評分量表等[\t"/CN112137201814/_blank"81](\t"/CN112137201814/_blank"表5)。表5PTE臨床可能性評分表[\t"/CN112137201814/_blank"81]目前急性PTE的診斷與處理主要基于疑診、確診、求因、危險分層的策略。(一)疑診【推薦意見】1．推薦基于臨床經(jīng)驗或應用臨床可能性評分(簡化的Wells評分、修訂的Geneva評分量表)對急性PTE進行疑診的臨床評估【1A】。2．推薦臨床評估聯(lián)合D-二聚體檢測進一步篩查急性PTE【1A】。3．臨床評估低度可能的患者，如D-二聚體檢測陰性，可基本除外急性PTE，如D-二聚體檢測陽性，建議行確診檢查【1A】。4．臨床評估高度可能的患者，建議直接行確診檢查【1A】?！就扑]意見說明】評估D-二聚體檢測結果的診斷價值時應該考慮年齡因素的影響，D-二聚體的正常閾值應該根據(jù)年齡進行修正[\t"/CN112137201814/_blank"82]。對臨床評估高度可能的患者，D-二聚體檢測陰性的可能性比較低，無論D-二聚體檢測結果如何，基于臨床經(jīng)驗和臨床研究結果，應進行確診檢查。(二)確診【推薦意見】1．疑診PTE的患者，推薦根據(jù)是否合并血流動力學障礙采取不同的診斷策略【1C】。2．血流動力學不穩(wěn)定的PTE疑診患者：如條件允許，建議完善CTPA檢查以明確診斷或排除PTE【2C】。如無條件或不適合行CTPA檢查，建議行床旁超聲心動圖檢查，如發(fā)現(xiàn)右心室負荷增加和(或)發(fā)現(xiàn)肺動脈或右心腔內(nèi)血栓證據(jù)，在排除其他疾病可能性后，建議按照PTE進行治療【2C】；建議行肢體CUS，如發(fā)現(xiàn)DVT的證據(jù)，則VTE診斷成立，并可啟動治療【2C】；在臨床情況穩(wěn)定后行相關檢查明確診斷【2C】。3．血流動力學穩(wěn)定的PTE疑診患者：推薦將CTPA作為首選的確診檢查手段【1B】；如果存在CTPA檢查相對禁忌(如造影劑過敏、腎功能不全、妊娠等)，建議選擇其他影像學確診檢查，包括V/Q顯像、MRPA【2B】?！就扑]意見說明】對于疑診PTE的患者需要根據(jù)血流動力學情況，采取不同的診斷策略(\t"/CN112137201814/_blank"圖3，\t"/CN112137201814/_blank"圖4)。圖3高危肺血栓栓塞癥診斷流程圖4非高危肺血栓栓塞癥診斷流程CTPA能夠清晰顯示肺動脈內(nèi)栓子的形態(tài)、范圍，判斷栓子新鮮程度，測量肺動脈及心腔徑線，評估心功能狀態(tài)；結合肺窗還可觀察肺內(nèi)病變，評價合并癥及并發(fā)癥。但受CT空間分辨率影響，CTPA對于亞段以下肺動脈栓子的評估價值受到一定限制。MRPA因為空間分辨率較低、技術要求高及緊急情況下不適宜應用等缺點，在急性PTE診斷中不作為一線診斷方法。肺動脈造影長期以來一直作為診斷PTE的金標準，由于其有創(chuàng)性，更多應用于指導經(jīng)皮導管內(nèi)介入治療或經(jīng)導管溶栓治療。(三)求因【推薦意見】1．急性PTE患者，推薦積極尋找相關的危險因素，尤其是某些可逆的危險因素(如手術、創(chuàng)傷、骨折、急性內(nèi)科疾病等)【2C】。2．不存在可逆誘發(fā)因素的患者，注意探尋潛在疾病，如惡性腫瘤、抗磷脂綜合征、炎性腸病、腎病綜合征等【2C】。3．年齡相對較輕(如年齡<50歲)且無可逆誘發(fā)因素的急性PTE患者，建議行易栓癥篩查【2C】。4．家族性VTE，且沒有確切可逆誘發(fā)因素的急性PTE患者，建議進行易栓癥篩查【2C】?！就扑]意見說明】求因?qū)τ诖_定VTE的治療策略和療程至關重要。在急性PTE的求因過程中，需要探尋任何可以導致靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素，包括遺傳性和獲得性2類[\t"/CN112137201814/_blank"83]，具體見\t"/CN112137201814/_blank"表6。表6靜脈血栓栓塞癥常見危險因素[\t"/CN112137201814/_blank"83]即使充分評估，部分患者仍然找不到危險因素，通常稱為特發(fā)性VTE。對這部分患者，應該進行密切隨訪，需要注意潛在的惡性腫瘤、風濕免疫性疾病、骨髓增殖性疾病等[\t"/CN112137201814/_blank"59,\t"/CN112137201814/_blank"84,\t"/CN112137201814/_blank"85]。對兒童和青少年，應注意尋找潛在的抗磷脂綜合征、炎性腸病、腎病綜合征等；對育齡期女性，應注意長期口服避孕藥和雌激素藥物相關病史[\t"/CN112137201814/_blank"86]。(四)危險分層【推薦意見】1．建議對確診的急性PTE患者進行危險分層以指導治療。首先根據(jù)血流動力學狀態(tài)區(qū)分其危險程度，血流動力學不穩(wěn)定者定義為高危，血流動力學穩(wěn)定者定義為非高?！?C】。2．血流動力學穩(wěn)定的急性PTE，建議根據(jù)是否存在RVD和(或)心臟生物學標志物升高將其區(qū)分為中危和低?！?B】?！就扑]意見說明】本指南推薦的危險分層方法見\t"/CN112137201814/_blank"表7[\t"/CN112137201814/_blank"20]。國際指南也有以PESI或sPESI評分作為評估病情嚴重程度的標準[\t"/CN112137201814/_blank"8]。sPESI評分：由年齡>80歲、惡性腫瘤、慢性心肺疾病、心率≥110次/min、收縮壓<100mmHg、動脈血氧飽和度<90%等6項指標構成。每項賦值1分，sPESI≥1分者30d全因死亡率明顯升高。sPESI≥1分歸為中危，sPESI＝0分歸為低危，若sPESI＝0分但伴有RVD和(或)心臟生物學標志物升高，則歸為中危。表7肺血栓栓塞癥危險分層[\t"/CN112137201814/_blank"20]第三部分治療一、一般支持治療對高度疑診或確診急性PTE的患者，應嚴密監(jiān)測呼吸、心率、血壓、心電圖及血氣的變化，并給予積極的呼吸與循環(huán)支持。對于高危PTE，如合并低氧血癥，應使用經(jīng)鼻導管或面罩吸氧；當合并呼吸衰竭時，可采用經(jīng)鼻/面罩無創(chuàng)機械通氣或經(jīng)氣管插管行機械通氣；當進行機械通氣時，應注意避免其對血流動力學的不利影響，機械通氣造成的胸腔內(nèi)正壓可以減少靜脈回流、加重RVD，應該采用低潮氣量(6～8ml/kg)使吸氣末平臺壓<30cmH2O(1cmH2O＝0.098kPa)；應盡量避免做氣管切開，以免在抗凝或溶栓過程中發(fā)生局部大出血。對于合并休克或低血壓的急性PTE患者，必須進行血流動力學監(jiān)測，并予支持治療。血管活性藥物的應用對于維持有效的血流動力學至關重要。去甲腎上腺素僅限于急性PTE合并低血壓的患者，可以改善右心功能，提高體循環(huán)血壓，改善右心冠脈的灌注[\t"/CN112137201814/_blank"87]。腎上腺素也可用于急性PTE合并休克患者。多巴酚丁胺以及多巴胺可用于心指數(shù)較低的急性PTE患者。對于焦慮和有驚恐癥狀的患者應予安慰，可適當應用鎮(zhèn)靜劑；胸痛者可予止痛劑；對于有發(fā)熱、咳嗽等癥狀的患者可予對癥治療以盡量降低耗氧量；對于合并高血壓的患者，應盡快控制血壓；另外應注意保持大便通暢，避免用力，以防止血栓脫落?！就扑]意見】對于急性PTE，若血流動力學穩(wěn)定，在充分抗凝的基礎上，建議盡早下床活動【2C】?！就扑]意見說明】對于近端DVT與高危PTE，考慮其血栓脫落及再次加重風險，建議在充分抗凝治療之后盡早下床活動；對于遠端DVT與低危PTE，建議盡早下床活動[\t"/CN112137201814/_blank"88]。二、抗凝治療(一)急性期抗凝治療抗凝治療為PTE的基礎治療手段，可以有效地防止血栓再形成和復發(fā)，同時促進機體自身纖溶機制溶解已形成的血栓。一旦明確急性PTE，宜盡早啟動抗凝治療。目前應用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝藥物和口服抗凝藥物。胃腸外抗凝藥物主要包括以下幾種：1．UFH：UFH首選靜脈給藥，先給予2000～5000U或按80U/kg靜注，繼之以18U·kg－1·h－1持續(xù)靜脈泵入。在開始治療后的最初的24h內(nèi)每4～6小時監(jiān)測APTT，根據(jù)APTT調(diào)整劑量[\t"/CN112137201814/_blank"1](\t"/CN112137201814/_blank"表8)，使APTT在24h之內(nèi)達到并維持于正常值的1.5～2.5倍。達到穩(wěn)定治療水平后，改為APTT監(jiān)測1次/d。UFH也可采用皮下注射方式給藥。一般先予靜注負荷量2000～5000U，然后按250U/kg皮下注射，1次/12h。調(diào)節(jié)注射劑量使APTT在注射后的6～8h達到治療水平。表8靜脈泵入UFH時APTT的監(jiān)測與藥物調(diào)整[\t"/CN112137201814/_blank"1]UFH可能會引起肝素誘導的血小板減少癥(HIT)。對于HIT高風險患者，建議在應用UFH的第4～14天內(nèi)(或直至停用UFH)，至少每隔2～3d行血小板計數(shù)檢測。如果血小板計數(shù)下降>基礎值的50%，和(或)出現(xiàn)動靜脈血栓的征象，應停用UFH，并改用非肝素類抗凝藥。對于高度可疑或確診的HIT患者，不推薦應用VKA，除非血小板計數(shù)恢復正常(通常至少達150×109個/L)。對于出現(xiàn)HIT伴血栓形成的患者，推薦應用非肝素類抗凝藥，如阿加曲班和比伐盧定。合并腎功能不全的患者，建議應用阿加曲班。病情穩(wěn)定后(如血小板計數(shù)恢復至150×109個/L以上)時，可轉(zhuǎn)為華法林或利伐沙班。2．LMWH：LMWH必須根據(jù)體質(zhì)量給藥。不同種類的LMWH的劑量不同，1～2次/d，皮下注射。我國用于PTE治療的LMWH種類見\t"/CN112137201814/_blank"表9。大多數(shù)病例按體質(zhì)量給藥是有效的，但對過度肥胖者或孕婦宜監(jiān)測血漿抗Ⅹa因子活性并據(jù)之調(diào)整劑量。表9常用LWMH和磺達肝癸鈉的使用[\t"/CN112137201814/_blank"8]抗Ⅹa因子活性在注射LMWH后4h達高峰，在下次注射之前降至最低。2次/d應用的控制目標范圍為0.6～1.0U/ml。應用LMWH的療程>7d時，應注意監(jiān)測血小板計數(shù)。LMWH由腎臟清除，對腎功能不全者慎用。若應用則需減量并監(jiān)測血漿抗Ⅹa因子活性。對嚴重腎功能衰竭者(肌酐清除率<30ml/min)，建議應用靜脈UFH。對于大劑量應用UFH但APTT仍不能達標者，推薦測定抗Ⅹa因子水平以指導劑量調(diào)整。3．磺達肝癸鈉：為選擇性Ⅹa因子抑制劑，通過與抗凝血酶特異性結合，介導對Ⅹa因子的抑制作用?；沁_肝癸鈉應根據(jù)體質(zhì)量給藥，1次/d皮下注射，無需監(jiān)測。應用方法見\t"/CN112137201814/_blank"表9[\t"/CN112137201814/_blank"8]。對于中度腎功能不全(肌酐清除率30～50ml/min)患者，劑量應該減半。對于嚴重腎功能不全(肌酐清除率<30ml/min)患者禁用磺達肝癸鈉。目前沒有證據(jù)表明磺達肝癸鈉可以誘發(fā)HIT。初始抗凝治療通常指前5～14d的抗凝治療。與UFH相比，LMWH和磺達肝癸鈉發(fā)生大出血或者HIT的風險較低，所以首選用于PTE患者的初始抗凝治療[\t"/CN112137201814/_blank"89,\t"/CN112137201814/_blank"90,\t"/CN112137201814/_blank"91]。UFH半衰期較短，抗凝易于監(jiān)測，且魚精蛋白可以快速逆轉(zhuǎn)其作用，因此對于需要進行再灌注治療、有嚴重腎功能損害(肌酐清除率<30ml/min)、嚴重肥胖的患者，推薦應用UFH。4．阿加曲班：為精氨酸衍生的小分子肽，與凝血酶活性部位結合發(fā)揮抗凝作用，在肝臟代謝，藥物清除受肝功能影響明顯，可應用于HIT或懷疑HIT的患者。用法：2μg·kg－1·min－1，靜脈泵入，監(jiān)測APTT維持在1.5～3.0倍基線值(≤100s)，酌情調(diào)整用量(≤10μg·kg－1·min－1)。5．比伐盧定：為一種直接凝血酶抑制劑，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，通過直接并特異性抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用，作用短暫(半衰期25～30min)而可逆，可應用于HIT或懷疑HIT的患者。用法：肌酐清除率>60ml/min，起始劑量為0.15～0.2mg·kg－1·h－1，監(jiān)測APTT維持在1.5～2.5倍基線值，肌酐清除率在30～60ml/min與<30ml/min時，起始劑量分別為0.1與0.05mg·kg－1·h－1?？诜鼓幬镏饕ㄒ韵?種：1．華法林：胃腸外初始抗凝(包括UFH、LMWH或磺達肝癸鈉等)治療啟動后，應根據(jù)臨床情況及時轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物。最常用是華法林，華法林初始劑量可為3.0～5.0mg，>75歲和出血高?；颊邞獜?.5～3.0mg起始，INR達標之后可以每1～2周檢測1次INR，推薦INR維持在2.0～3.0(目標值為2.5)，穩(wěn)定后可每4～12周檢測1次。對于口服華法林的患者，如果INR在4.5～10.0，無出血征象，應將藥物減量，不建議常規(guī)應用維生素K；如果INR>10，無出血征象，除將藥物暫停使用外，可以口服維生素K；一旦發(fā)生出血事件，應立即停用華法林，并根據(jù)出血的嚴重程度，可立即給予維生素K治療，5～10mg/次，建議靜脈應用。除維生素K外，聯(lián)合凝血酶原復合物濃縮物或新鮮冰凍血漿均可起到快速逆轉(zhuǎn)抗凝的作用。2．DOACs：DOACs是指這類藥物并非依賴于其他蛋白，而是直接抑制某一靶點產(chǎn)生抗凝作用，目前的DOACs主要包括直接Ⅹa因子抑制劑與直接Ⅱa因子抑制劑。直接Ⅹa因子抑制劑的代表藥物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制劑的代表藥物是達比加群酯；DOACs的具體用法詳見\t"/CN112137201814/_blank"表10[\t"/CN112137201814/_blank"44]。表10直接口服抗凝藥物的特點及其在肺血栓栓塞癥中的用法[\t"/CN112137201814/_blank"44]如果選用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需給予負荷劑量(利伐沙班15mg，2次/d，3周；阿哌沙班10mg，2次/d，1周)；如果選擇達比加群或者依度沙班，應先給予胃腸外抗凝藥物5～14d。由于目前國內(nèi)尚缺乏DOACs特異性拮抗劑，因此患者一旦發(fā)生出血事件，應立即停藥，可考慮給予凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿等。接受抗凝治療的患者，目前尚無恰當?shù)姆椒ㄔu估出血風險。\t"/CN112137201814/_blank"表11中危險因素可能增加抗凝治療患者的出血風險[\t"/CN112137201814/_blank"7]。表11抗凝治療的出血高危因素[\t"/CN112137201814/_blank"7]【推薦意見】1．臨床高度可疑急性PTE，在等待診斷結果過程中，建議開始應用胃腸外抗凝治療(UFH、LMWH、磺達肝癸鈉等)【2C】。2．一旦確診急性PTE，如果沒有抗凝禁忌，推薦盡早啟動抗凝治療【1C】。3．急性PTE，初始抗凝推薦選用LMWH、UFH、磺達肝癸鈉、負荷量的利伐沙班或阿哌沙班【2B】。4．急性PTE，若選擇華法林長期抗凝，推薦在應用胃腸外抗凝藥物24h內(nèi)重疊華法林，調(diào)節(jié)INR目標值為2.0～3.0，達標后停用胃腸外抗凝【1B】。5．急性PTE，若選用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需給予負荷劑量；若選擇達比加群或者依度沙班，應先給予胃腸外抗凝藥物至少5d【1B】?！就扑]意見說明】不推薦常規(guī)藥物基因組檢測指導華法林的劑量調(diào)節(jié)[\t"/CN112137201814/_blank"92]。對于疑診急性PTE者，若無出血風險，在等待明確診斷過程中應給予胃腸外抗凝，包括靜脈泵入UFH、皮下注射LMWH或磺達肝癸鈉等。對于急性高危PTE患者，首選UFH進行初始抗凝治療，以便于及時轉(zhuǎn)換到溶栓治療。(二)抗凝療程抗凝治療的標準療程為至少3個月[\t"/CN112137201814/_blank"6,\t"/CN112137201814/_blank"8]。部分患者在3個月的抗凝治療后，血栓危險因素持續(xù)存在，為降低其復發(fā)率，需要繼續(xù)進行抗凝治療，通常將3個月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療[\t"/CN112137201814/_blank"7,\t"/CN112137201814/_blank"8]。急性PTE是否要進行延展期抗凝治療，需充分考慮延長抗凝療程的獲益/風險比，如特發(fā)性VTE、復發(fā)性VTE、相關危險因素持續(xù)存在、活動期腫瘤、存在殘余血栓及D-二聚體水平持續(xù)升高等，VTE復發(fā)風險進一步增加，延展期抗凝對于預防VTE復發(fā)具有重要意義[\t"/CN112137201814/_blank"93]。延長抗凝療程會帶來出血的風險。出血危險因素包括高齡、近期出血、腫瘤、肝腎功能不全、血小板減少、貧血等(\t"/CN112137201814/_blank"表11)，具備2個以上(含)上述危險因素者，出血風險會進一步增加。需要在出血和復發(fā)之間尋求風險與獲益的最佳平衡點，如果復發(fā)風險顯著超過出血風險，則需延長抗凝治療時間。【推薦意見】1．有明確可逆性危險因素的急性PTE，在3個月抗凝治療后，如危險因素去除，建議停用抗凝治療【2B】。2．危險因素持續(xù)存在的PTE，在3個月抗凝治療后，建議繼續(xù)抗凝治療【2C】。3．特發(fā)性PTE治療3個月后，如果仍未發(fā)現(xiàn)確切危險因素，同時出血風險較低，推薦延長抗凝治療時間，甚至終生抗凝【1C】。4．特發(fā)性PTE治療3個月后，如出血風險高，建議根據(jù)臨床情況，動態(tài)評估血栓復發(fā)與出血風險，以決定是否繼續(xù)進行抗凝治療【2B】。【推薦意見說明】延展期抗凝治療的藥物通常與初始抗凝藥物一致，也可根據(jù)臨床實際情況作出適當調(diào)整。常用的延展期抗凝藥物有華法林、LMWH，DOACs(利伐沙班、達比加群、阿哌沙班等)。此外，在延展期治療過程中，如果患者拒絕抗凝治療或無法耐受抗凝藥物，尤其是既往有冠心病史，并且曾因冠心病應用抗血小板治療的患者，可考慮給予阿司匹林口服進行VTE二級預防。三、偶然發(fā)現(xiàn)或亞段PTE的處理偶然發(fā)現(xiàn)的PTE指因其他原因(而不是疑診PTE)行影像學檢查時發(fā)現(xiàn)的PTE，常見于惡性腫瘤住院患者等[\t"/CN112137201814/_blank"94]。偶然發(fā)現(xiàn)的PTE大多無明顯癥狀，但也有個別患者存在相關臨床癥狀。亞段PTE指發(fā)生在亞段肺動脈的血栓栓塞，可以有癥狀或無癥狀。對于亞段PTE，如果不合并近端DVT，且無血栓進展危險因素或VTE復發(fā)風險，可選擇臨床觀察。目前對于偶然發(fā)現(xiàn)的或亞段PTE患者是否應進行抗凝治療尚存爭議[\t"/CN112137201814/_blank"95,\t"/CN112137201814/_blank"96,\t"/CN112137201814/_blank"97,\t"/CN112137201814/_blank"98]，但大多數(shù)專家認為偶然發(fā)現(xiàn)的/亞段PTE若合并腫瘤或其他VTE復發(fā)或進展的危險因素，則應該進行抗凝治療。【推薦意見】1．無癥狀偶然發(fā)現(xiàn)的PTE，若存在VTE進展危險因素或復發(fā)風險，建議給予至少3個月抗凝治療，推薦應用與急性PTE相同的方案【2C】。2．亞段PTE，若存在相關臨床癥狀，建議給予至少3個月的抗凝治療，推薦應用與急性PTE相同的方案【2C】。3．亞段PTE(無癥狀且無下肢近端DVT)，若VTE復發(fā)風險低，建議臨床觀察；若VTE復發(fā)風險高，建議給予至少3個月的抗凝治療，推薦應用與急性PTE相同的方案【2C】?！就扑]意見說明】VTE進展或復發(fā)的危險因素包括：住院、制動、活動期腫瘤(尤其是出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或化療階段)、持續(xù)存在的VTE相關危險因素、不能用其他原因解釋的心肺功能下降或有顯著的癥狀。亞段PTE常出現(xiàn)假陽性，應注意避免誤診。當存在以下臨床特征，提示亞段PTE的診斷成立：(1)CTPA顯示栓塞肺動脈遠端未顯影；(2)多個亞段存在充盈缺損；(3)累及更近端的亞段肺動脈；(4)多項影像學檢查發(fā)現(xiàn)缺損；(5)缺損與周圍形成明顯對照，并未附著于肺動脈壁；(6)多次顯影均有缺損；(7)存在相應臨床癥狀；(8)臨床初篩PTE高度可能；(9)不能解釋的D-二聚體水平升高等。四、復發(fā)性PTE或DVT的抗凝治療急性PTE或DVT經(jīng)過一段時間治療后，如果出現(xiàn)新的DVT或血栓栓塞證據(jù)，稱之為復發(fā)。復發(fā)的診斷標準：抗凝治療過程中或停止抗凝后，通過影像學檢查(包括靜脈超聲、CTV、CTPA、V/Q顯像、MRPA、肺動脈造影、超聲心動圖等)在原先無栓塞的深靜脈或肺動脈檢測到新的血栓，或發(fā)現(xiàn)血栓在原有基礎上有所延展，可診斷VTE復發(fā)。復發(fā)的患者可伴有或不伴有VTE相關的癥狀?？鼓^程中VTE復發(fā)的原因可分為2大類：(1)患者內(nèi)在因素，如合并惡性腫瘤、抗磷脂綜合征、遺傳性易栓癥等；(2)治療相關的因素，如抗凝藥物劑量不足、未遵循醫(yī)囑用藥、擅自減量或停藥、同時口服影響抗凝藥物效果的其他藥物等?！就扑]意見】1．抗凝治療期間，出現(xiàn)VTE復發(fā)，建議首先積極尋找復發(fā)原因【2C】。2．使用口服抗凝藥物治療過程中，出現(xiàn)VTE復發(fā)，建議暫時轉(zhuǎn)換為LMWH治療【2C】。3．接受長期LMWH抗凝治療過程中，出現(xiàn)VTE復發(fā)，建議增加LMWH的劑量【2C】。【推薦意見說明】在抗凝治療期間出現(xiàn)復發(fā)，應首先注意是否存在抗凝治療不規(guī)范的情況，如抗凝方案不正確、藥物劑量不足等，若為此原因，進行規(guī)范化抗凝治療。排除以上因素后，當出現(xiàn)不能解釋的復發(fā)性VTE時，應評估患者是否存在潛在的疾病[\t"/CN112137201814/_blank"6,\t"/CN112137201814/_blank"8]。在規(guī)范抗凝治療過程中出現(xiàn)PTE或DVT復發(fā)，應考慮將口服VKA轉(zhuǎn)換為LMWH抗凝治療，或?qū)⒃瓉響肔MWH的抗凝治療的劑量適當增大(增加1/4～1/3劑量)，同時積極尋找復發(fā)的可能原因并進行干預[\t"/CN112137201814/_blank"7,\t"/CN112137201814/_blank"99]。五、急性PTE的溶栓治療溶栓治療可迅速溶解部分或全部血栓，恢復肺組織再灌注，減小肺動脈阻力，降低肺動脈壓，改善右心室功能，減少嚴重VTE患者病死率和復發(fā)率。溶栓的時間窗一般定為14d以內(nèi)，但鑒于可能存在血栓的動態(tài)形成過程，對溶栓的時間窗不作嚴格規(guī)定。溶栓治療的主要并發(fā)癥為出血。用藥前應充分評估出血風險，必要時應配血，做好輸血準備。溶栓前宜留置外周靜脈套管針，以方便溶栓中取血監(jiān)測，避免反復穿刺血管。溶栓治療的禁忌證分為絕對禁忌證和相對禁忌證[\t"/CN112137201814/_blank"7](\t"/CN112137201814/_blank"表12)。對于致命性高危PTE，絕對禁忌證亦應被視為相對禁忌證。表12溶栓禁忌證[\t"/CN112137201814/_blank"7]常用的溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶和rt-PA。三者溶栓效果相仿，臨床上可根據(jù)條件選用，具體用法見\t"/CN112137201814/_blank"表13[\t"/CN112137201814/_blank"1,\t"/CN112137201814/_blank"100]。rt-PA可能對血栓有更快的溶解作用，低劑量溶栓(50mgrt-PA)與FDA推薦劑量(100mgrt-PA)相比療效相似，而安全性更好[\t"/CN112137201814/_blank"100]。表13溶栓藥物使用方法[\t"/CN112137201814/_blank"1,\t"/CN112137201814/_blank"100]溶栓治療結束后，應每2～4小時測定1次APTT，當其水平<正常值的2倍，即應重新開始規(guī)范的抗凝治療。考慮到溶栓相關的出血風險，溶栓治療結束后，可先應用UFH抗凝，然后再切換到LMWH、磺達肝癸鈉或利伐沙班等，更為安全。【推薦意見】1．急性高危PTE，如無溶栓禁忌，推薦溶栓治療【1B】。急性非高危PTE患者，不推薦常規(guī)溶栓治療【1C】。2．急性中高危PTE，建議先給予抗凝治療，并密切觀察病情變化，一旦出現(xiàn)臨床惡化，且無溶栓禁忌，建議給予溶栓治療【2B】。3．急性PTE應用溶栓藥物，建議rt-PA50mg、尿激酶2萬U/kg或重組鏈激酶150萬U，2h持續(xù)靜脈滴注【2B】。4．急性高危PTE，溶栓治療前如需初始抗凝治療，推薦首選UFH【2C】。【推薦意見說明】臨床惡化的標準：在治療和觀察過程中出現(xiàn)低血壓、休克；或尚未進展至低血壓、休克，但出現(xiàn)心肺功能惡化，如癥狀加重、生命體征惡化、組織缺氧、嚴重低氧血癥、心臟生物學標志物升高等。急性PTE患者溶栓治療后，如效果不佳或出現(xiàn)臨床惡化，可考慮適當追加溶栓藥物劑量。對于急性高危PTE如果存在溶栓禁忌證，如條件允許，建議介入治療或手術治療。六、急性PTE的介入治療急性PTE介入治療的目的是清除阻塞肺動脈的栓子，以利于恢復右心功能并改善癥狀和生存率。介入治療包括：經(jīng)導管碎解和抽吸血栓，或同時進行局部小劑量溶栓。介入治療的并發(fā)癥包括遠端栓塞、肺動脈穿孔、肺出血、心包填塞、心臟傳導阻滯或心動過緩、溶血、腎功能不全以及穿刺相關并發(fā)癥。對于有抗凝禁忌的急性PTE患者，為防止下肢深靜脈大塊血栓再次脫落阻塞肺動脈，可考慮放置下腔靜脈濾器，建議應用可回收濾器，通常在2周之內(nèi)取出。一般不考慮永久應用下腔靜脈濾器[\t"/CN112137201814/_blank"101]?！就扑]意見】1．急性高危PTE或伴臨床惡化的中危PTE，若有肺動脈主干或主要分支血栓，并存在高出血風險或溶栓禁忌，或經(jīng)溶栓或積極的內(nèi)科治療無效，在具備介入專業(yè)技術和條件的情況下，可行經(jīng)皮導管介入治療【2C】。2．低危PTE不建議導管介入治療【2C】。3．已接受抗凝治療的急性DVT或PTE，不推薦放置下腔靜脈濾器【1B】。【推薦意見說明】經(jīng)皮導管介入治療最常用于出血風險高的高?；蛑形TE患者，應在有經(jīng)驗的中心進行，可以在經(jīng)皮導管介入治療同時輔以肺動脈內(nèi)溶栓治療[\t"/CN112137201814/_blank"102,\t"/CN112137201814/_blank"103,\t"/CN112137201814/_blank"104]。對于系統(tǒng)性溶栓出血風險高的患者，如果有導管直接溶栓的設備和人員，導管直接溶栓優(yōu)于系統(tǒng)性溶栓，導管溶栓時溶栓劑量可以進一步減低，從而降低出血風險。七、急性PTE的手術治療肺動脈血栓切除術可作為全身溶栓的替代補救措施，適用于經(jīng)積極內(nèi)科或介入治療無效的急性高危PTE，醫(yī)療單位須有施行手術的條件與經(jīng)驗[\t"/CN112137201814/_blank"105,\t"/CN112137201814/_blank"106]?！就扑]意見】急性高危PTE，若有肺動脈主干或主要分支血栓，如存在溶栓禁忌、溶栓治療或介入治療失敗、其他內(nèi)科治療無效，在具備外科專業(yè)技術和條件的情況下，可考慮行肺動脈血栓切除術【2C】?！就扑]意見說明】對于頑固性低氧，循環(huán)不穩(wěn)定的高危PTE，內(nèi)科或介入治療效果不佳，準備手術之前，可嘗試用體外膜肺氧合(ECMO)以加強生命支持。ECMO對高危PTE患者來說是一項有效的治療措施[\t"/CN112137201814/_blank"107]。但ECMO治療效果仍有待進一步研究探討。第四部分特殊情況下PTE的診斷與處理一、妊娠合并PTE的診斷與處理由于激素水平變化及子宮增大導致的下腔靜脈壓迫，孕產(chǎn)婦易發(fā)生DVT，下肢血栓脫落可并發(fā)急性PTE，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。1．診斷：在妊娠合并PTE的診斷過程中，要注重對胎兒和孕婦的保護，應重視D-二聚體和下肢靜脈超聲的價值。妊娠期D-二聚體水平可出現(xiàn)生理性升高，單純D-二聚體升高不具有診斷價值，但陰性具有除外診斷價值[\t"/CN112137201814/_blank"108]。下肢靜脈超聲檢查在妊娠期DVT和PTE的診斷中具有重要價值，一旦超聲發(fā)現(xiàn)DVT，結合臨床表現(xiàn)，即可按照VTE進行處理，無需進行肺V/Q顯像或CTPA檢查[\t"/CN112137201814/_blank"109]。妊娠合并急性PTE的患者在選擇影像檢查時，需要考慮射線暴露對胎兒及孕婦的影響。如臨床必須行放射性檢查，需與患者和家屬說明放射線帶來的損害，盡量將胎兒或胚胎所受的照射劑量降至最低水平，并對性腺、乳腺和甲狀腺等輻射敏感器官提供必要的屏蔽，盡可能減少對孕婦和胎兒的影響。2．治療：妊娠期間需要充分考慮抗凝藥物對孕婦及胎兒的影響。初始抗凝治療首選皮下注射LMWH，并根據(jù)體質(zhì)量調(diào)節(jié)劑量。分娩12h前停用LMWH。妊娠期間不建議使用華法林。該藥在妊娠期間可能會導致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。妊娠早期有致畸風險，妊娠晚期可導致胎兒或新生兒出血以及胎盤早剝[\t"/CN112137201814/_blank"110]?；沁_肝癸鈉