喹諾酮類抗菌藥物合理使用的理性思考

復旦大學附屬中山醫(yī)院復旦大學呼吸病研究所何禮賢喹諾酮類抗菌藥物合理使用的理性思考呼吸喹諾酮類藥物應用指征的演變

莫西沙星治療CAP的新證據及其意義如何看待喹諾酮類藥物的附加損害喹諾酮類藥物應用中值得注意的問題美國CDC－PRSPWG

R-FQs應用指征限于：HeffelfingerJD,etal.ArchInternMed2000;160:1399-408IDSA2003年CAP指南——門診治療IDSA2003年CAP指南——門診治療IDSA2003年CAP指南——住院治療ICU

IDSA2003年CAP指南——住院治療不考慮PA考慮PA對-內酰胺不過敏

-內酰胺＋新大環(huán)/呼吸喹諾酮①抗假單胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP②抗假單胞AB＋AG＋呼吸喹諾酮/大環(huán)內酯對-內酰胺過敏呼吸喹諾酮±克林霉素①氨曲南＋LEV②氨曲南＋莫西沙星/加替沙星±AGERS成人下呼吸道感染治療指南首選次選非重癥CAP青霉素±大環(huán)內酯類左氧氟沙星氨基青霉素±大環(huán)內酯類莫西沙星氨基青霉素/酶抑制劑±大環(huán)內酯類沒有抗假單胞菌活性的2代或3代頭孢±大環(huán)內酯類重癥CAP無假單胞菌感染風險無假單胞菌活性的3代頭孢+大環(huán)內酯類無假單胞菌活性的3代頭孢+左氧氟沙星或莫西沙星有假單胞菌感染風險抗假單胞菌的頭孢菌素或脲基青霉素/酶抑制劑或碳青酶烯類

+環(huán)丙沙星EurRespirJ2005;26:1138–1180國外最新指南推薦意見常用指南介紹患者情況推薦意見IDSA/ATS2007CAP門診患者*單用呼吸氟喹諾酮或?-內酰胺類+大環(huán)內酯住院非ICU患者呼吸氟喹諾酮或

?-內酰胺類+大環(huán)內酯ICU住院患者呼吸氟喹喏酮或

?-內酰胺類+阿齊霉素如合并銅綠假單胞菌感染聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早發(fā)HAP莫西沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星或頭孢菌素，亞胺培南，氨芐西林/舒巴坦合并銅綠假單胞菌感染遲發(fā)HAP聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮(環(huán)丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者?-內酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、第二、三代頭孢菌素類、2003年IDSA腹腔內感染治療指南復雜性腹腔感染患者聯(lián)合方案：氟喹諾酮類＋甲硝唑*既往3月使用過抗菌藥物我國最新指南推薦意見常用指南介紹患者情況部分推薦意見社區(qū)獲得性肺炎指南(2006年)年齡≥65歲，存在基礎疾病的患者呼吸喹諾酮類醫(yī)院獲得性指南草案(1999)患者入院時不存在、也不處感染潛伏期,而于入院48h后在醫(yī)院發(fā)生肺炎的患者輕、中癥HAP:呼吸氟喹喏酮圍手術期抗菌藥物治療指南(2006)泌尿外科手術患者環(huán)丙沙星1stPenicillinPatientTreated第一例青霉素耐藥報導紅霉素發(fā)現(xiàn)1952年第一例紅霉素耐藥報導CiproFDAApproved(Bayer)FirstLevoUSResistantisolateReport肺炎鏈球菌耐藥時間線24yrs15yrs2yrs“莫西沙星被證實可以同時作用于DNA拓撲異構酶II、拓樸異構酶IV而發(fā)揮抗菌功效。因此，我們現(xiàn)在已經擁有了可用于臨床的、具有雙重靶位作用，耐藥產生低且安全性好的氟喹諾酮類藥物?！保璅isher,Heaton等，2004莫西沙星-

真正雙重靶位作用的喹諾酮J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-2004MIC（multipleofwildstainforQA）cross-resistanceparallel（A-B）dissociated（A-C）1416wildwildwild1ststepmutant1ststepmutant2ndstepmutant2ndstepmutant2ndstepmutantQAQBQCCMI2005;11:262交叉耐藥是限制新喹諾酮類臨床使用的主要擔心和顧慮。8-甲氧基FQs（莫西、加替）減少耐藥突變的選擇，可以是耐藥分離，而不是平行交叉耐藥，因此可以減少對交叉耐藥的擔心和顧慮CMI2005;11:256-280年度報告無莫西沙星耐藥監(jiān)測數(shù)據：王輝于2007年發(fā)表的最新數(shù)據顯示：莫西沙星對肺炎鏈球菌(包括PRSP)的敏感率為100%加拿大連續(xù)9年監(jiān)測數(shù)據顯示，莫西沙星對呼吸道致病菌耐藥率低莫西沙星對呼吸道致病菌耐藥率低CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006%Resistant莫西沙星左氧氟沙星社區(qū)獲得性呼吸道感染致病菌藥敏監(jiān)測結果莫西沙星對肺炎鏈球菌耐藥菌株的敏感率為100％抗菌藥物PSSP(N=213)S%MIC范圍PISP(N=96)S%MIC范圍PRSP(N=102)S%MIC范圍青霉素100.008-.0640.125-102-4阿莫西林/克拉維酸99.5.008-490.6.008-453.9.032-8頭孢克洛91.3.125-5126.2.25-5122.9.5-512頭孢丙烯98.2.032-3218.8.064-322.9.064-64頭孢曲松100.016-187.5.032-1657.8.032-32阿奇霉素11.9.032-5127.3.03-51202-512左氧氟沙星100.25-296.9.5-16100.5-1莫西沙星100.064-0.597.9.064–21000.032-0.25王輝等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2007年11月第11期第1243頁-1247頁CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006莫西沙星的使用可能會降低耐藥總體氟喹諾酮使用量左氧氟沙星使用量莫西沙星使用量左氧氟沙星耐藥率10000/人處方量耐藥菌株(%)莫西沙星耐藥率抗菌譜廣，可覆蓋呼吸道感染常見致病菌（包括非典型病原體）對肺炎鏈球菌高度敏感（包括耐藥肺炎鏈球菌）充分的證據表明單用新呼吸氟喹諾酮較單用大環(huán)內酯或頭孢菌素能顯著降低病死率對嚴重感染，包括肺炎鏈球菌肺炎菌血癥效果明顯。2008新版Fishman’s肺病學寫道：組織濃度高，臨床療效好于藥敏的預期。UpdateofPracticeGuidelinesfortheManagementofCImmunocompAdultsIDSAguidelines.CID.2003指南推薦的理論依據評述Breakpointsettingisstillnotanexactscience呼吸喹諾酮類藥物應用指征的演變

莫西沙星治療CAP的新證據及其意義

如何看待喹諾酮類藥物的附加損害喹諾酮類藥物應用中值得注意的問題覆蓋非典型病原體患者死亡率較不覆蓋組死亡率低7％P<0.01

ForestWAetal.AmJRespirCritCareMed.2007;175:1086-1093.N=2220N=658未覆蓋覆蓋死亡率(%)經驗性聯(lián)合氟喹喏酮類等可覆蓋非典型病原體抗菌藥物可降低患者死亡率MOTIV研究目的：莫西沙星vs

頭孢曲松＋左氧氟沙星的療效方法雙盲RCT733例中重度CAP患者莫西組368例，莫西400mgIV/POq.d.對照組365例，頭孢曲松2gq.d.＋左氧氟沙星500mg.療程7－14天MOTIV:研究設計治療前治愈訪視治療后第5–7天第3–5天分層隨機化PSIIV&V(≥50%)莫西沙星400mgIV/PO1次/天(4–14天)左氧氟沙星500mgIV/PO2次/天+CTX2g1次/天

(4–14天)莫西沙星

400mgIV/PO1次/天

(4–14天)左氧氟沙星

500mgIV/PO2次/天

+CTX2g1次/天

(4–14天)臨床評價晚期隨訪治療后第21–28天CAP患者

PSI分數(shù)>IIPSIIII(<50%)Cmax

與ECGx3服藥后15min，第1和第3天ClinicalInfectiousDiseases2008;46:000–000莫西沙星治療中重度CAP患者

臨床治愈率與對照組相當TARGET研究:

莫西沙星i.v.

治療CAP開放的多中心III期試驗莫西沙星

400mg每日一次與阿莫西林/克拉維酸

1.2g每日3次+/-克拉霉素500mg每日2次，7–14天療程

后續(xù)靜脈/口服治療入選標準

門診肺炎患者或入院48小時之內發(fā)現(xiàn)的肺炎病人FinchR,etal.AAC2002;46:1746-54莫西沙星(N=258)對照(N=280)95%CI治療轉換日(臨床好轉)239/258(92.6%)247/280(88.2%)--隨訪(臨床治愈)216/258(83.7%)*208/280(74.3%)*2.6%;16.3%可進行微生物學評價的患者(TOC)**60/64(93.8%)58/71(81.7%)1.2%;22.9%可進行微生物學評價的患者(隨訪)***54/64(84.4%)50/71(70.4%)0.0%;27.9%TARGET研究:莫西沙星靜脈給藥治療CAP–有效性(2)其它有效性數(shù)據(PP人群)*includesmissing/notevaluablecases;non-respondersincludedintest-of-cure;**test-of-cure=5-7daysafterendoftreatment;***days21-28afterendoftreatment

莫西沙星(N=64)對照(N=71)成功（清除）60(93.7%)*58(81.7%)無效4(6.3%)13(18.3%)TARGETstudy:莫西沙星靜脈給藥治療CAP–細菌學效果可進行細菌學評價人群的治愈試驗的細菌學效果

(治療后5–7天)*statisticallysignificantP<0.05評述CAP治療一直存在爭議：覆蓋非典型病原體是用RFQs還是MAL？單藥治療還是聯(lián)合治療？上述研究提供了新證據。雖然最近有研究提示聯(lián)合MAL降低死亡風險，但僅是回顧的。FQs同時作用于胞外和胞內病原體，其重要意義在臨床上得到證明和價值體現(xiàn)。細菌性肺炎是否需要覆蓋不典型病原體1998～2001年2,209住院病人血培養(yǎng)陽性細菌性肺炎Results:起始抗菌藥物治療覆蓋不典型病原體是獨立的降低30-day死亡率(OR0.76;95%CI,0.59~0.98;p=0.03)30d出院率

(OR,0.67;95%CI,0.51~0.89;p=0.02)相關因素進一步分析有益的抗菌藥物是大環(huán)內酯類而不是氟喹諾酮類或四環(huán)素類.大環(huán)內酯類降低住院死亡風險(OR,0.59;95%CI,0.40to0.88;p=0.01),30-day死亡率(OR,0.61;95%CI,0.43to0.87;p=0.007),和

30d出院率(OR,0.59;95%CI,0.42~0.85;p=0.004).(CHEST2007;131:466–473)呼吸喹諾酮類藥物應用指征的演變

莫西沙星治療CAP的新證據及其意義如何看待喹諾酮類藥物的附加損害

喹諾酮類藥物應用中值得注意的問題抗菌藥物與附加損害的相關性MRSAVRE產ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌（CDAD）三代頭孢菌素喹諾酮極少數(shù)文獻報道哌拉/他唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發(fā)生相關真菌的定植和感染FQ與MDRP的相關性一項病例-對照研究，分析多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）產生的危險因素結果:15天前使用過的抗菌藥MDRP組(n=44)敏感組(n=68)P值氟喹諾酮15100.016結論：喹諾酮類藥物與產生MDR銅綠假單胞菌具有相關性EmerInfectDis2005,11:1197-1204EmerInfectDis2005;11:1197-1204哌拉/三唑巴坦可減少VRE定植和感染干預研究——減少頭孢他啶用量,增加哌拉/三唑巴坦用量哌拉/三唑巴坦替換三代頭孢菌素,可降低VRE的檢出率BradleySJ,etal.JAntimicrobChemother.1999Feb;43(2):261-6.巴塞羅那某醫(yī)院抗菌藥物干預研究

Pena,etal.AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8注：93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用

94年1月哌拉西林/三唑巴坦加入干預，與亞胺培南同時使用

94年5月開始增加哌拉西林/三唑巴坦用量，同時減少亞胺培南和三代頭孢菌素使用后，ESBLs發(fā)生率才開始明顯下降JInfectDis2004;189:1113-8厄他培南:在OASISI

亞研究中發(fā)生耐藥風險最小DiNubileMFetalEurJClinMicrobiolInfectDis2005;24:443–449.厄他培南哌拉西林/他唑巴坦百分比基線治療結束治療后2周024140%68%耐藥%產ESBL菌%耐藥1012(n=162)(n=155)(n=133)(n=133)(n=155)(n=162)(n=160)(n=156)(n=133)(n=133)(n=156)(n=160)0.6%0%0%0.6%0.8%0.6%0.6%0.8%12.2%4.5%2.6%%產ESBL菌%耐藥人群%產ESBL菌%耐藥人群評述抗菌藥物附加損害值得高度關注，但目前的研究資料混亂，存在很大偏倚。生態(tài)研究需要新思路新方法新設計。不應藉此進行商業(yè)競爭和攻訐。