腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

抗血管生成藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的再考量12021/6/2720世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市11980年，WHO評(píng)估傳統(tǒng)細(xì)胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2隨后，實(shí)體瘤療效評(píng)估小組制定用腫瘤大小評(píng)估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)31.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16.傳統(tǒng)療效評(píng)估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)22021/6/27TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.‘‘‘‘MarkRatain芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家iftumorchangeistheonlycriterionusedinphaseIItesting,theneffectiveagentssuchasHerceptin(trastuzumab),Tarceva(erlotinib),andAvastin(bevacizumab)wouldneverhavebeenapprovedbecauseoftheirfairlylowresponserateofabout10%如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn)32021/6/27主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。42021/6/27主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。52021/6/27持續(xù)血管生成是腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展的前提，浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵HanahanD,etal.Cell,

2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology

持續(xù)的VEGF高表達(dá)導(dǎo)致新生血管生成，貫穿腫瘤生長(zhǎng)始終VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin62021/6/27抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，

與抗細(xì)胞增殖藥物有不同的機(jī)制受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫蘆單抗)信號(hào)傳導(dǎo)RRKKVEGF抗VEGFMAbs(貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGFTrap,阿柏西普)

VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K細(xì)胞增殖細(xì)胞存活增長(zhǎng)因子72021/6/27療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境vs直接作用于腫瘤細(xì)胞抗細(xì)胞增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除了直徑變化，還有密度減低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.82021/6/27現(xiàn)有RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

僅評(píng)價(jià)腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評(píng)價(jià)療效RECIST評(píng)價(jià)指標(biāo)腫瘤最大徑用常規(guī)方法測(cè)量

20mm；螺旋CT測(cè)量10mmCR所有靶病變完全消失PR靶病變最大徑之和縮小

30%SD變化處于部分緩解和進(jìn)展之間PD靶病變最大徑之和增大

20%或出現(xiàn)新病灶RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量病灶的數(shù)目每個(gè)器官最多5個(gè)，總數(shù)不超過10個(gè)每個(gè)器官最多2個(gè)靶病灶，總數(shù)不超過5個(gè)淋巴結(jié)未指定靶病灶短徑>15mm，良性病灶<10mm病灶緩解定義CR淋巴未指定

PD長(zhǎng)徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶CR淋巴結(jié)短徑必須<10mm

PD長(zhǎng)徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶；絕對(duì)值增加〉5mm非靶病灶緩解定義明顯的進(jìn)展=PD明顯的進(jìn)展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學(xué)評(píng)估：RECIST

ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors

腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小92021/6/27主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。102021/6/27現(xiàn)有評(píng)價(jià)藥物療效的技術(shù)手段與方法方法優(yōu)勢(shì)缺陷應(yīng)用微血管密度測(cè)定直觀、定量、檢查技術(shù)成熟受取材的影響；有創(chuàng)，無法長(zhǎng)期隨訪目前臨床反映血管生成的“金標(biāo)準(zhǔn)”CT雙能量增強(qiáng)偽彩編碼形象，更加準(zhǔn)確反映病變內(nèi)部對(duì)比分布狀態(tài)；虛擬平掃技術(shù)減少放射線照射量評(píng)價(jià)參數(shù)少，只能通過CT值簡(jiǎn)潔反映腫瘤血管生成主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺栓塞診斷，未廣泛應(yīng)用于腫瘤血管生成CT灌注和MR灌注技術(shù)成熟，通過各種參數(shù)反映腫瘤微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變結(jié)果與建模方式密切相關(guān)，不同廠商和機(jī)器結(jié)果不能通用，只能自身比較；運(yùn)動(dòng)影響較大，成像過程中需要進(jìn)行制動(dòng)或呼吸門控臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)廣泛證實(shí)灌注參數(shù)和微血管密度的相關(guān)性，臨床應(yīng)用比較廣泛超聲檢查價(jià)格低廉，原理簡(jiǎn)單，對(duì)機(jī)體無任何損害不能反映病變?nèi)?，空腔器官?yīng)用受限實(shí)體腫瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中廣泛證實(shí)和應(yīng)用PET成像通過代謝狀態(tài)間接反映血管分布和生成價(jià)格昂貴，放射性物質(zhì)污染也被證實(shí)同微血管密度相關(guān)，臨床常規(guī)應(yīng)用ChenB,etal.JMedPostgra2011;24(2):196-202.112021/6/27臨床特殊瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療藥物GIST腫瘤類型CHOI評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)腎細(xì)胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1腎癌、黑色素瘤等irRC122021/6/27CHOI標(biāo)準(zhǔn)：來源及療效評(píng)價(jià)方法2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評(píng)估伊馬替尼的療效ChoiH,CharnsangavejC,etal.AmJRoentgenol2004;183:1619-1628.伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），F(xiàn)DG-PET高代謝伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無代謝療效CHOI評(píng)價(jià)指標(biāo)CT評(píng)價(jià)Hu值(腫瘤密度)的變化CR所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶全部消失，無新病灶PR腫瘤最長(zhǎng)徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降(Hu)15%，無新病灶SD非CR/PR/PD，腫瘤相關(guān)癥狀無加重PD腫瘤最長(zhǎng)徑之和增加10%，或腫瘤密度(Hu)改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加132021/6/27伊馬替尼評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

OS–CHOI

vs.RECIST伊馬替尼治療GIST后，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)與OS有良好相關(guān)性，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性CHOI標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)BenjaminRS,

etal.JClinOncol2007;25(13):1760-1764；C.D.Blanke,etc.JCOFebruary1,2008vol.26no.4620-625達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似142021/6/27MASS標(biāo)準(zhǔn)：

晚期腎癌中的抗血管生成療效評(píng)價(jià)MASS=Morphology,Attenuation,Size,Structure療效MASS標(biāo)準(zhǔn)良好緩解未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：1.腫瘤大小縮小≥20%2.一個(gè)或多個(gè)實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低

40%中等緩解不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1.腫瘤大小增大

20%，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低2.新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí)a，或治療前密度較低無增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT)SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478.PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無差異152021/6/27mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.評(píng)價(jià)RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動(dòng)脈增強(qiáng)消失PR以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少30%以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和至少減少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情況任何既不符合PR也不符合PD的情況PD治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加20%治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和至少增加30%AASLD=美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)；JNCI=國(guó)立癌癥研究所雜志傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)肝癌mRECIST標(biāo)準(zhǔn)患者不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)實(shí)例162021/6/27免疫治療腫瘤反應(yīng)模式WolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Dec1;15(23):7412-20.HoosA.AnnOncol.2012Sep;23Suppl8:viii47-52.起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小25-100-50時(shí)間(天)時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始治療開始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虛線為進(jìn)展性疾病的療效閾值(RECIST)時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105147189231273315357時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始總體基線新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基線病灶的反應(yīng)疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的4種不同的與延長(zhǎng)總生存相關(guān)的反應(yīng)模式172021/6/27Nivolumab免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):7412–20.評(píng)價(jià)WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可測(cè)量病灶(≥5×5mm)PD算入腫瘤負(fù)荷新不可測(cè)量病灶(<5×5mm)PD非PD，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶消失PR連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶直徑減少50%連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）腫瘤負(fù)荷減少50%SD病灶直徑較基線下降不足50%，或增大不足25%腫瘤負(fù)荷較基線下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直徑較基線增加至少25%，和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）腫瘤負(fù)荷較基線增加至少25%在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)估為ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小182021/6/27瑞格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預(yù)后45301509.1200.038.7P<0.01安慰劑(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺轉(zhuǎn)移的患者(%)第8周基線基線時(shí)與第8周肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生空洞的情況(根據(jù)治療組：瑞戈非尼vs安慰劑)瑞戈非尼治療組可評(píng)估患者(n=73)第8周的影像學(xué)療效(根據(jù)空洞的發(fā)生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治療后有空洞的患者治療后無空洞的患者基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加)2015ESMO192021/6/27CT形態(tài)學(xué)：

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.形態(tài)學(xué)分級(jí)轉(zhuǎn)移灶整體密度邊界邊緣強(qiáng)化3密度不均厚，邊界不清可有2混合密度可變?nèi)绻跏即嬖冢糠窒?均質(zhì)，低密度薄，邊界清晰如果初始存在，完全消失CT形態(tài)學(xué)分級(jí)療效變化最佳緩解組3或組2

組1部分緩解組3

組2無緩解組別無變化或增加CT形態(tài)學(xué)療效評(píng)價(jià)初始隊(duì)列（手術(shù)組）n=50，來自M.D.Anderson癌癥中心結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受一線化療+Bev后行肝切除中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(range3-42個(gè)月)驗(yàn)證隊(duì)列（不可切除組）n=82，來自M.D.Anderson癌癥中心無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受化療+Bev治療中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(range6-57個(gè)月)分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評(píng)估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關(guān)性202021/6/27貝伐珠單抗

mCRC治療不同療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對(duì)較少

RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例212021/6/27主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。222021/6/27腫瘤縮小，OS是否一定獲益？232021/6/27與疾病穩(wěn)定相比，

腫瘤縮小并未帶來更好的生存獲益納入100例mRCC患者，給予靶向藥物治療(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、貝伐單抗和帕唑帕尼)，平均隨訪時(shí)間為22月

SeidelC,etal.BrJCancer.2013Dec10;109(12):2998-3004.時(shí)間（月）OS%OS:CR+PRvsSD:36月vs31月，P=0.217242021/6/27PFS獲益，OS是否一定獲益？252021/6/27阿西替尼vs.索拉非尼二線治療（AXIS）索拉非尼400mgBID阿西替尼起始劑量5mgBID,7mgBID,可耐受增至10mgBID試驗(yàn)設(shè)計(jì)Rini,etal.Lancet.2011:378;1931-39Rini.Etal.LancetOncol2013;14:552-62隨機(jī)1:1主要入組標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌既往接受過Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法ECOG分級(jí)≤1距離之前系統(tǒng)治療≥2周主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性耐受性病情惡化時(shí)間腎特殊癥狀以及HROoL262021/6/27無進(jìn)展生存期（PFS）(IRC評(píng)估)IRC=IndependentReviewCommittee1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00246810時(shí)間(月)P<0.0001(one-sided)StratifiedHR0.665(95%CI:0.544,0.812)1214161820阿西替尼索拉非尼中位PFS,月95%CI6.74.76.3,8.64.6,5.6PFS(可能)RiniBI,etal.Lancet2011;378:1931-9272021/6/27生存分析n阿西替尼n索拉非尼HRP(單側(cè)）OS36120.136219.20.9690.3744總OS阿西替尼索拉非尼中位OS,月(95%CI)20.1(16.7,23.4)19.2(17.5,22.3)HR0.969(95%CI0.800,1,174)p=0.3744,one-sidedN361362SurvivalDistributionfunctionSurvivalTime(months)0246810121416182022242628303234361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Rini.Etal.LancetOncol2013;14:552-62282021/6/27替西羅莫司vs.索拉非尼二線治療mRCC

（INTORSECT）試驗(yàn)設(shè)計(jì)MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767主要入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實(shí)疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)或臨床進(jìn)展）至少經(jīng)過舒尼替尼治療一周期，隨機(jī)時(shí)至少一個(gè)可測(cè)量病灶既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療隨機(jī)索拉非尼

400mgPOQDBID

(n=253)替西羅莫司

25mgIVQW(n=259)主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORROS舒尼替尼50mgQD4/2方案n=512PDPD患者分層：--腎切除手術(shù)情況--舒尼替尼治療時(shí)間--MSKCC分級(jí)--RCC組織學(xué)分型292021/6/27IRC,IndependentReviewCommittee.無進(jìn)展生存期(PFS)(IRC評(píng)估)替西羅莫司索拉非尼PFS時(shí)間（月）0510152025P=0.1933(twosidedlog-rank)StratifiedHR:0.87(95%CI:0.71,1.07)中位

PFS

月95%CI4.283.914.0,5.42.8,4.21.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767302021/6/27總生存期(OS)OS01020304050替西羅莫司索拉非尼

時(shí)間（月）P=0.014(twosidedlog-rank)StratifiedHR:1.31(95%CI:1.05,1.63)12.316.610.1,14.813.6,18.71.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0中位OS,月95%CI索拉非尼總體生存期更長(zhǎng)，有4.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì)MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767312021/6/27與OS相比，PFS易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚終點(diǎn)指標(biāo)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)OS·普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)·容易觀察·最佳指標(biāo)金標(biāo)準(zhǔn)·要求更大樣本的研究·要求更長(zhǎng)時(shí)期的觀察·受到交叉治療的潛在影響·不能捕獲到癥狀受益·包括非腫瘤死亡PFS·通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性·與生存期比較可用于評(píng)價(jià)更早和小樣本的研究不完美替代指標(biāo)·不是臨床獲益的直接指標(biāo)·與生存期相比不能被精確觀測(cè)·易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚·需要進(jìn)行頻繁的放射研究1.Availablefrom:/cder/guidance/index.htm2.HotteSJ,etal.CurrOncol.2011Oct;18Suppl2:S11-9.322021/6/27PFS獲益未必總能代表OS獲益PFS改善不足以轉(zhuǎn)化為OS獲益，其中SPP對(duì)OS影響較大1.EbosJM,etal.NatRevClinOncol.2011Mar1;8(4):210-21.2.ZhuangSH,etal.CancerJ.2009;15(5):395-400.注：SPP:(survivalpostprogression)疾病進(jìn)展后生存期治療開始疾病進(jìn)展死亡332021/6/27疾病進(jìn)展后，PFS不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OSSPP<12月，PFS與OS相關(guān)性大SPP≥12月，PFS與OS相關(guān)性小AmirE,etal.EurJCancer.2012Feb;48(3):385-8.納入26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行回歸分析包括8項(xiàng)結(jié)直腸癌研究、5項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌研究、5項(xiàng)乳腺癌研究、3項(xiàng)頭頸部腫瘤研究以及胰腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤和多發(fā)性骨髓瘤各1項(xiàng)研究342021/6/27眾多未獲批準(zhǔn)的研究，

PFS獲益但OS未必總獲益未成功完成或終止的III期臨床研究EbosJM,etal.NatRevClinOncol.2011Mar1;8(4):210-21.藥物腫瘤類型PFS獲益OS獲益貝伐單抗+厄洛替尼非小細(xì)胞肺癌是否貝伐單抗+卡培他濱+5-FU或順鉑轉(zhuǎn)移性胃癌是否阿柏西普+厄洛替尼非小細(xì)胞肺癌是否PTK787+FOLFOX結(jié)直腸癌是否352021/6/27OS是最高級(jí)別的研究終點(diǎn)內(nèi)容循證強(qiáng)度分級(jí)研究終點(diǎn)總生存時(shí)間癌癥相關(guān)性死亡率生活質(zhì)量非直接替代終點(diǎn)無疾病生存時(shí)間無進(jìn)展生存時(shí)間腫瘤緩解率ABCD-Di-Dii-Diii秦叔逵.中國(guó)處方藥.2009;(09):33-35.Availablefrom:/cder/guidance/index.htm美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心（NCI）對(duì)于循證級(jí)別的定義362021/6/27主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。372021/6/27液體活檢？=液體活檢通過外周血/腦脊液/尿液/其它體液中的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息來診斷評(píng)估腫瘤病理活檢通過原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織或細(xì)胞來評(píng)估腫瘤；也可以通過此進(jìn)一步判定腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息。

基因組學(xué)CTCctDNA

mircoRNALNCRNAOthers

傳統(tǒng)的組織細(xì)胞學(xué)檢測(cè)382021/6/27循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）

保留有完整的細(xì)胞形態(tài)；

可提供細(xì)胞數(shù)量、遺傳、細(xì)胞生物學(xué)特性等信息；

指導(dǎo)預(yù)后。392021/6/27ctDNA的特點(diǎn)：1.含量低2.片段短（180-200bp）3.半衰期短（2h）

4.ctDNA是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)記物，并且可以被定性、定量和追蹤。ctDNA的優(yōu)點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定，在細(xì)胞分裂的過程中，會(huì)不斷產(chǎn)生變異，手術(shù)取得的組織樣本，就好像是抽樣，其結(jié)果并不代表全部的腫瘤細(xì)胞。而ctDNA可來自于任何裂解的腫瘤細(xì)胞，更能反映出腫瘤細(xì)胞整體的基因變異信息。循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)402021/6/27

分期：腫瘤發(fā)展階段上，ctDNA含量通常在晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤中較高，而在早期或局限性腫瘤中含量較低，因而早期腫瘤檢出率依賴于更敏感的檢測(cè)技術(shù)。

瘤種：在不同類型的腫瘤中，ctDNA水平也存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，在640例患者中，ctDNA可檢測(cè)超過75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及頭頸癌。然而，在原發(fā)性腦、腎、前列腺癌和甲狀腺癌的檢測(cè)卻不到50%。ctDNA檢測(cè)的局限性412021/6/27CTCs可反應(yīng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能狀態(tài)CancerControl,2015肺癌化療療效評(píng)估422021/6/271210例受試者肺癌560例肺部良性疾病350例其他腫瘤(150例)肝癌30例結(jié)直腸癌30例乳腺癌30例胃癌30例食管癌30例331例A100例B50例C（21例D)

79例DA:基線CTC檢測(cè)B：術(shù)前術(shù)后CTC監(jiān)測(cè)C：一線含鉑雙藥化療中CTC監(jiān)測(cè)D：基線CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE檢測(cè)300例A50例D健康人150例100例A50例D150例A非動(dòng)態(tài)研究肺癌560例A肺部良性疾病350例A健康人150例A動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究

非小細(xì)胞肺癌100例B

50例C對(duì)比研究肺癌100例D肺部良性疾病50例D

健康人50例D腫瘤特異性研究