低鈉血癥鑒別診斷朱大龍

低鈉血癥（Hyponatremia）朱大龍南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院水、鈉代謝的調節(jié)定義血清鈉＜135mmol/L為低鈉血癥；僅反映鈉在血漿中濃度的降低，并不一定表示體內總鈉量的丟失，總體鈉可以正常甚或稍有增加。臨床上極為常見，特別在老年人中。主要癥狀為軟弱乏力、惡心嘔吐、頭痛思睡、肌肉痛性痙攣、神經精神癥狀和可逆性共濟失調等。分類根據(jù)滲透壓低滲性低鈉血癥等滲型低鈉血癥高滲性低鈉血癥根據(jù)低鈉血癥發(fā)生時的血容量變化低血容量性低鈉血癥失鈉多于失水。血容量正常性低鈉血癥總體水增加而總鈉不變。高血容量的低鈉血癥總體水增高大于血鈉升高根據(jù)血鈉降低的程度可分為重度低鈉血癥＜120mmol/L中度低鈉血癥＜130mmol/L輕度低鈉血癥＜135mmol/L此外還有假性低鈉血癥，見于明顯的高脂血癥和高蛋白血癥。病因假性低鈉血癥（滲透壓正常）高脂血癥、高蛋白血癥（顯著升高）高滲透性性低鈉血癥（高血糖、甘露醇或甘油治療）低血容量性低鈉血癥胃腸道消化液丟失（如嘔吐、腹瀉、胰腺炎及胰腺造瘺和膽瘺等；皮膚水鹽丟失（大量出汗、大面積三度燒傷、胰腺纖維性囊腫）體腔轉移丟失（小腸梗阻、腹膜炎、急性靜脈阻塞、嚴重燒傷等）腎性失鈉（慢性腎臟疾病、失鹽性腎病、鹽皮質功能減退、SIADH、糖尿病酮癥酸中毒、利尿劑）腦性鹽耗損綜合征（下視丘腦或腦干損傷引起）血容量正常性低鈉血癥SIADH糖皮質激素缺乏腎病綜合癥不適當利尿精神性多飲甲狀腺功能減退癥嚴重慢性肺部疾病、惡液質、營養(yǎng)不良高血容量性低鈉血癥充血性心力衰竭肝功能衰竭慢性腎功能衰竭腎病綜合征SIADH惡性腫瘤（肺燕麥細胞癌、前列腺癌、胸腺癌、淋巴瘤等）肺部縱膈疾病-肺炎、曲霉病、膿腫、TB,PPV中樞神經系統(tǒng)疾病–膿腫、創(chuàng)傷、腦膜炎、中風、SAH內分泌疾病–Addison病、甲減手術后急性間歇性卟啉癥藥物性SSRI、苯丙胺相關藥、長春新堿、環(huán)磷酰胺，卡馬西平，溴隱亭NSAIDS：通過降低腎臟的前列腺素低血容量性低鈉血癥（一）低血容量性低鈉血癥（二）正常容量或高容量性低鈉血癥（一）正常容量或高容量性低鈉血癥（二）病理生理

低鈉血癥從病因來說，不外是鈉的丟失和耗損，或者是總體水相對增多，總的效應是血漿滲透壓降低(血鈉濃度是血漿滲透壓維系的主要成分)。失鈉又常伴有失水，不管低鈉血癥的病因為何，有效血容量均縮減，從而引起非滲透壓性ADH釋放，以圖增加腎小管對水的重吸收，以免血容量進一步縮減。然而這種保護機制更加重了血鈉和血漿滲透壓的降低，這種代償機制發(fā)生于有效血容量縮減的早期，當血[Na+]下降到＜135mmol/L時，ADH釋放則被抑制。正常時細胞內滲透壓保持穩(wěn)態(tài)平衡。當血漿鈉濃度降低，細胞外液滲透壓下降，細胞外水流血細胞內，使細胞腫脹，以致細胞功能受損甚至破壞，其中以腦細胞腫脹，可導致低鈉血癥最嚴重的臨床表現(xiàn)。血容量縮減如果得不到糾正，則可使血壓下降，腎血流量減少，腎小球濾過率降低，可導致腎前性氮質血癥。臨床表現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)嚴重程度取決于血鈉水平和血鈉下降的速率。血鈉在125mmol/L以上時，極少引起癥狀；鈉在125～130mmol/L之間時，也只有胃腸道癥狀。此時主要癥狀為軟弱乏力、惡心嘔吐、頭痛思睡、肌肉痛性痙攣、神經精神癥狀和可逆性共濟失調等。腦水腫臨床表現(xiàn)有抽搐、木僵、昏迷和顱內壓升高癥狀，嚴重可出現(xiàn)腦幕疝。如果低鈉血癥在48h內發(fā)生，則有很大危險，可導致永久性神經系統(tǒng)受損的后果。慢性低鈉血癥者，則有發(fā)生滲透性脫髓鞘的危險，特別在糾正低鈉血癥過分或過快時易于發(fā)生。除腦細胞水腫和顱高壓臨床表現(xiàn)外，由于血容量縮減，可出現(xiàn)血壓低、脈細速和循環(huán)衰竭，同時有失水的體征?？傮w鈉正常的低鈉血癥則無腦水腫臨床表現(xiàn)。實驗室檢查血生化及電解質測定血漿滲透壓測定尿滲透壓測定血BNP測定點尿鈉濃度測定血尿酸水平滲透壓血漿滲透壓（Posm) Posm=2(Na+K)+血糖+血尿素氮 正常=2(140)+5+5=290(275-290mM)尿滲透壓（UOSM）:正常:400-500mM最大稀釋50-100mM(USG1.002-1.003)最大濃縮900-1200mM(USG1.030-1.040)濃縮尿:>500mM(至少!),USG>1.017UOSM>POSMisnotenoughtoR/ODiabetesInsipidus診斷確定是否為真正的低鈉血癥血漿滲透壓（Posm）正常范圍280-295mOsm/kg如果>295mOsm/kg高血糖或甘露醇的使用（高滲性低鈉血癥）如果在280-295mOsm/kg之間:假性低鈉血癥：高脂血癥或高蛋白血癥如果<280mOsm/kg評價容量狀態(tài)血漿滲透壓<280mOsm/kg高容量性:充血性心力衰竭、肝硬化、腎病綜合癥、急慢性腎功能衰竭正常容量性：SIADH、甲減、精神性多飲、腎病綜合癥不適當利尿、嗜啤酒狂、手術后、鈉攝入不足、極低蛋白飲食等低容量性胃腸消化液丟失、皮膚出汗、利尿劑使用、腦鹽耗綜合癥、體腔轉移丟失、鹽皮質激素不足（Addison病）低鈉血癥的診斷思路

低鈉血癥的治療應根據(jù)病因、低鈉血癥的類型、低鈉血癥發(fā)生的急慢及伴隨疾病而采取不同處理方法，故強調低鈉血癥的治療應個別化，但總的治療措施包括：①去除病因；②糾正低鈉血癥；③對癥處理；④治療合并癥。治療低鈉血癥的糾正速度24小時內升高<10-12mmol/L，48小時內血鈉升高<18mmol/L治療急性低鈉血癥

=腦水腫、腦疝方法:去除病因癥狀輕到中度:無需進一步干預治療；嚴重癥狀:高滲鹽水輸注(3%)3%NaCl檢測輸液速度-避免中樞腦橋脫髓鞘病變檢測血鈉水平q2h24小時內升高<10-12mmol/L，48小時內血鈉升高<18mmol/LVerbalis,JosephG.,StephenR.Goldsmith,ArthurGreenberg,RobertW.Schrier,andRichardH.Sterns."HyponatremiaTreatmentGuidelines2007:ExpertPanelRecommendations."TheAmericanJournalofMedicine120(2007):S1-S21.治療慢性低鈉血癥=

腦適應重要是控制低鈉血癥的糾正速度

腦適應性、細胞內溶質外溢血鈉糾正過快，大腦容易受損傷…由于腦細胞不能重新攝取溶質，細胞萎縮“中樞腦橋髓鞘溶解”/“滲透性脫髓鞘作用”

大腦局限在顱內，構音困難、吞咽困難、癲癇、神智改變、四肢輕癱、低血壓1-3天內糾正低鈉血癥24小時內升高<10-12mmol/L，48小時內血鈉升高<18mmol/LHyponatremiaTreatmentGuidelines2007:ExpertPanelRecommendations."TheAmericanJournalofMedicine120(2007):S1-S21.治療慢性低鈉血癥（續(xù)）低血容量性:生理鹽水-恢復組織灌注正常容量性和高容量性限制液體攝入袢利尿劑/鹽片口服血管加壓素受體拮抗劑--考尼伐坦、托伐普坦其他地美環(huán)素引起腎性尿崩癥2-5天發(fā)生嚴重的多尿高鈉血癥腎毒性、光敏感、皮疹尿素長期治療有效(5年)動物模型顯示有益鋰劑下調血管加壓素刺激的水通道蛋白2的表達有效性不確定引起腎性尿崩癥hyponatremiaTreatmentGuidelines2007:ExpertPanelRecommendations."TheAmericanJournalofMedicine120(2007):S1-S21.慢性低鈉血癥（等容量或高容量性）無癥狀:首選病因治療限制水的攝入袢利尿劑/鹽片攝入抑制ADH釋放：地美環(huán)素V2受體拮抗劑考尼伐坦、托伐普坦有癥狀:（低鈉性腦病、嚴重腦水腫）3%高滲鹽水DesiredchangeinNa×TBWTBW:0.6×weight(kg)inmen&0.5×weight(kg)inwomen緩慢糾正，避免并發(fā)癥抗利尿激素受體（AVPR）拮抗劑一種新的治療低鈉血癥的藥物，阻斷V2R與抗利尿激素受體結合，進而抑制腺苷酸環(huán)化酶信號途徑從而排除自由水但是對尿鈉、尿鉀無作用。Conviptan已被美國FDA批準用于等容量和高容量性低鈉血癥患者的應用，而在2009年，歐洲EMEA和美國FDA均批準Tolvaptan用于SIADH患者低鈉血癥的治療。另外目前用于臨床試驗研究階段的藥物還包括Lixivaptan和Satavaptan。

Multi-center,double-blind,placebocontrolled,randomlyassigned(4days)Conivaptan30minLD(20mgdilutedto100mlD5W)infusion96hrCIVdays1-4(dilutedto250ml)40mg/day80mg/day

Placebo100mlD5WasLD250mlD5WImportantExclusionCriteria:HypovolemichyponatremiaCardiacproblems:HyponatremiarequiringimmediatetreatmentMedicationsinteractingwithCYP4503A4OthermedicationsAssessmentoftheEfficacyandSafetyofIntravenousConivaptaninEuvolemicandHypervolemicHyponatremiaAmericanJournalofNephrology27(2007):447-57Timetoincrease>/=4mEq/L:Conivaptan40mg/day:24hoursConivaptan80mg/day:10hoursPBO:noincreasewithin4dayinfusionChangeinserumNafrombaselinetoendoftreatmentConivaptan40mg/day:6.3mEq/LConivaptan80mg/day:9.4mEq/LPBO:0.8mEq/LPatientswithincreaseinNa>/=6mEq/LorNa>/=135mEq/LConivaptan40mg/day:69%(6.3)Conivaptan80mg/day:88.5%(23)PBO:20.7%(6)ChangeinserumNafromBaselineto6-9daysposttreatment:Conivaptan40mg/day:8.1mEq/L(n=13)Conivaptan80mg/day:4.7mEq/L(n=26)PBO:5.2mEq/L(n=17)AssessmentoftheEfficacyandSafetyofIntravenousConivaptaninEuvolemicandHypervolemicHyponatremiaDiscontinuationwasmainlyduetoInfusionsitereactionsOtherADRs:hypotension,posturalhypotension,pyrexia,hyperkalemia,infusionsitethrombosisProspective,multi-center,randomizedcentrally,double-blind,placebocontrolledConducted2trialstoassessreproducibility(SALT-1&SALT-2)Tolvaptan15mgtab1tabPODailyx30daysORPBOImportantPatientPopulationCriteria:InclusionEtiologies:CHF,cirrhosisorSIADHExclusionCriteria:OtheretiologiesHypovolemichyponatremiaOthercardiacdiseases(post-MI,SVT,SBP<90)SerumNa<120mmol/Lw/neurologicalimpairmentPoorprognosisnottoleratingfluidshifts:short-termsurvivalTolvaptan,aSelectiveOralVasopressinV2-ReceptorAntagonist,forHyponatremiaNewEnglandJournalofMedicine355(2006):2099-112SimilarBaselineCharacteristicsacrossstudygroups(exceptheightinSALT-2),MeanbaselineNa:~128mEq/LCo-Administration/Co-intervention:Fluidrestrictionwasnotmandatory;treatmentwithotheragentswerenotallowed(demeclocycline,lithium,urea)DoseadjustmentsweremadeatthediscretionoftheinvestigatoratDay4Drugwasadministereduntilday30,finalassessmentsdoneatday37ValueswerestatisticallysignificantIncreasesinNaweregreaterinTolvaptangroupthanPBOinbothtrialsandinbothstratificationsatDay4andmuchmoreatDay30Increasesweremorerapid(byday4)andgreater(markedhyponatremia)NewEnglandJournalofMedicine355(2006):2099-112.TolvaptanpatientsreachednormalNalevelsonday4and30morethanPBODay4:SALT-1(40%vs13%)SALT-2(55%vs11%)Day30:SALT-1(53%vs25%)SALT-2(58%vs25%)Less“marked”hyponatremiaDay4:SALT-1(13%vs49%)SALT-2(10%vs40%)Day30:SALT-1(7%vs35%)SALT-2(15%vs32%)notsigSF-12scoresShoweddifferencein“mentalcomponentsummary”in“markedhyponatremia”patients,butnotoverallVitality,socialfunctioning,calmness,sadnessNodifferenceinphysicalcomponentsummaryOTHER:Day37analysis:NaconcentrationsshowednodifferencebetweeneacharmTolvaptan(Samsca)

"Tolvaptan,aSelectiveOralVasopressinV2-ReceptorAntagonist,forHyponatremia."

NewEnglandJournalofMedicine355(2006):2099-112.ADRMostcommon:Thirst(14%;5%);Drymouth(13%;4%)Incidence:Tolvaptan:171patientsPBO:176,notallADRsweredeemedtoberelatedtostudydrugweakness,nausea,constipation,peripheraledema,ascites,diarrhea,fatigue,vomitingTolvaptan:8patientswithdrewduetoADR Rash,dysguesia,nocturia,urinaryfrequency,exanthema,muscleweakness,hypernatremiaPBO:8patientswithdrewduetoADR

Rash,ARF,increasedSCr,decreasedNa,aggravatedhyponatremia,vomitingCompletedFollow-up@7-days&30-days:Tolvaptan:N=171(76%) PBO:N=154(69%)StudyWithdrawal:Total:N=123Tolvaptan:54(24%)PBO:69(31%)Tolvaptan(Samsca)

"Tolvaptan,aSelectiveOralVasopressinV2-ReceptorAntagonist,forHyponatremia."

Schrier,RobertG.,PeterGross,MihaiGheorghiade,TomasBerl,JosephG.Verbalis,FrankCzerwiec,andCesareOrlandi."Tolvaptan,aSelectiveOralVasopressinV2-ReceptorAntagonist,forHyponatremia."NewEnglandJournalofMedicine355(2006):2099-112.ConivaptanVSTolvaptan“TheVaptans”ConivaptanTolvaptanConvenienceMOAIVnon-selectivePOselectiveEfficacy