醫(yī)學(xué)宮頸癌疫苗匯報(bào)課件

宮頸癌疫苗醫(yī)療講義僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人士參考圖中人物為模特并非真實(shí)人群06-2019-VACC-1221934-00003zur

Hausen

H,

Virol

2009,

384:260–265.

宮頸癌病因?qū)W研究簡(jiǎn)史

1800’s：與性行為相關(guān)。 1960’s-80’s：感染因子（單純皰疹病毒Ⅱ型,HSV-2

） 1980’s-90’s：發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌有關(guān) 1990‘s-：被確認(rèn)為宮頸癌的主要病因，目前已知宮 頸癌的發(fā)生100%與高危HPV持續(xù)性感染有關(guān) 99.7%的宮頸癌都可檢測(cè)到高危HPVDNA時(shí)間順序、 持續(xù)HPV(+)/HPV(-)的相對(duì)危險(xiǎn)比(OR)高達(dá)250合理性、強(qiáng)度、 歸因危險(xiǎn)百分比(ARP)超過(guò)95%一致性 HPV(-)者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌(99%NPV)可逆轉(zhuǎn)哈拉爾德·楚爾·豪森(Prof.HaraldzurHausen)的主要發(fā)現(xiàn)：

發(fā)現(xiàn)多種HPV基因型； 發(fā)現(xiàn)HPV16和HPV18的基因組； 發(fā)現(xiàn)多數(shù)宮頸癌中存在HPV16和HPV18； 在腫瘤細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)HPV基因組可整合入宿主基因組，導(dǎo)致E6和E7的優(yōu)勢(shì)表達(dá)， 提示HPVE6和E7為重要的病毒基因，二者持續(xù)表達(dá)對(duì)腫瘤的發(fā)生十分重要。1974-19761983-19842008德國(guó)科學(xué)家HaraldzurHausen首次提出HPV和宮頸癌之間的聯(lián)系3HaraldzurHausen及其同事在宮頸癌活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)HPV16和18兩種亞型3HaraldzurHausen因發(fā)現(xiàn)HPV導(dǎo)致宮頸癌被授予諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)3參考文獻(xiàn):3.Dataonfile,MSDzurHausenH,Virol2009,384:260–265.42008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

楚爾豪森主要貢獻(xiàn)：

發(fā)現(xiàn)了人乳頭狀瘤病毒(HPV)是導(dǎo)致子宮頸癌的罪魁禍?zhǔn)住?基于他的發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)研制出了篩查子宮頸癌的快速檢測(cè)方法和能 夠預(yù)防子宮頸癌的有效疫苗。HPV疫苗發(fā)明人周健與伊恩·弗雷澤教授周健，杭州人，1982年本科畢業(yè)于溫州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，1984年浙醫(yī)大讀碩士期間開(kāi)始HPV研究，通過(guò)將HPV表面蛋白克隆到一個(gè)作為模板的病毒樣顆粒上，為HPV疫苗的發(fā)明鋪平了道路，隨后他通過(guò)在河南、北京、英國(guó)劍橋等地繼續(xù)求學(xué)，成為該領(lǐng)域的專(zhuān)家。1990年，在澳大利亞昆士蘭大學(xué)免疫與癌癥研究中心主任伊恩·弗雷澤（IanH.Frazer）教授的力邀下，周健和夫人孫小依前往昆士蘭，研究人工合成HPV疫苗。1991年，周健和弗雷澤利用重組DNA技術(shù)人工合成了HPV病毒樣顆粒（VLP），并比美國(guó)早一年申請(qǐng)了此項(xiàng)專(zhuān)利。1999年3月，當(dāng)其研究成果Gardasil（佳達(dá)修）疫苗全面開(kāi)始臨床試驗(yàn)時(shí)，未等到HPV疫苗能夠投放市場(chǎng)，42歲的周健不幸因積勞成疾突發(fā)肝病猝然離世。在周健的研究成果基礎(chǔ)上，2005年底，默克公司研制成功宮頸癌疫苗，并于2006年在美國(guó)等國(guó)家上市。目前，該疫苗已在超過(guò)160多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。2015年歐洲發(fā)明獎(jiǎng)“最受歡迎發(fā)明獎(jiǎng)”獲得者澳大利科學(xué)家弗雷澤教授和周健博士遺孀孫小依博士。5中國(guó)宮頸癌疾病概況權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦接種HPV疫苗佳達(dá)修?優(yōu)異的保護(hù)效力和良好的耐受性HPV:Humanpapillomavirus，人乳頭瘤病毒“2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告”1顯示：2015年中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例約9.89萬(wàn)例，死亡病例約3.05萬(wàn)例參考文獻(xiàn):1.ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin.2016;66(2):115-32.在中國(guó)30-44歲女性中，宮頸癌高居新發(fā)惡性腫瘤第二位12003-2010年間，全國(guó)女性宮頸癌發(fā)病率持續(xù)上升，增長(zhǎng)約1.6倍2年2003200420072009200520062008201039876541110發(fā)病率(每100,000人)全國(guó)城市農(nóng)村10.79.89.17.67.47.27.46.96.86.46.16.05.55.45.35.24.94.73.83.56.97.46.85.5參考文獻(xiàn):2.DiJ,etal.ReviewoftheCervicalCancerBurdenandPopulation-BasedCervicalCancerScreeninginChina.AsianPacJCancerPrev.2015;16:7401–7407.約1.6倍2003-2010年中國(guó)宮頸癌發(fā)病率人乳頭瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）：一種無(wú)包膜的雙鏈DNA病毒4；目前發(fā)現(xiàn)有200多種型別4，其中約40種型別會(huì)感染生殖道5性行為是HPV感染的主要途徑，但不是唯一途徑HPV感染是最常見(jiàn)的生殖道病毒性感染4。一項(xiàng)基于美國(guó)人群的研究顯示，有性行為的男性和女性一生中感染HPV的幾率高達(dá)85%-90%685%-90%參考文獻(xiàn)：4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.5.WeaverBA.Epidemiologyandnaturalhistoryofgenitalhumanpapillomavirusinfection.JAmOsteopathAssoc.2006;106(3Suppl1):S2-8.6.ChessonHW,DunneEF,HaririS,etal.TheestimatedlifetimeprobabilityofacquiringhumanpapillomavirusintheUnitedStates.SexTransmDis.2014;41(11):660–664.HPV感染后，可被免疫機(jī)制自行清除，所以多數(shù)HPV感染是一過(guò)性且無(wú)臨床癥狀，但某些型別HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致病變并最終進(jìn)展為宮頸癌9幾乎所有的宮頸癌病例（99%）都與HPV感染有關(guān)7，使得宮頸癌成為目前人類(lèi)所有惡性腫瘤中唯一病因明確的腫瘤8一年內(nèi)一至五年~數(shù)十年HPV感染清除1級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN1）宮頸癌持續(xù)感染初始

HPV感染2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN2/3）參考文獻(xiàn):7.世界衛(wèi)生組織.為引進(jìn)HPV疫苗做準(zhǔn)備：對(duì)國(guó)家政策和規(guī)劃的指導(dǎo).2006./reproductivehealth/publications/cancers/RHR_06.11/zh/

8.郎景和.精確篩查，風(fēng)險(xiǎn)分層，HPV與子宮頸癌防治.中華婦產(chǎn)科雜志.2014;49(10):746-7489.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).Humanpapillomavirus.In:HamborskyJ,KrogerA,WolfeC,eds.EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases.13thed.Washington,DC:PublicHealthFoundation;2015:175–186.一項(xiàng)基于中國(guó)人群的宮頸篩查研究10,a證實(shí)：在中國(guó)，女性HPV感染率高達(dá)21.1%，平均每5位女性中就有1位感染高危型別HPV10,a成都

19.9%重慶

27.3%貴陽(yáng)

20.5%?？?/p>

31.9%濟(jì)南

25.7%沈陽(yáng)

25.3%吉林

25.3%天津

25.1%上海

22.6%南寧

22.3%廣東20%福州

19.9%杭州

19.9%南昌

18.4%總體:

21.1%中國(guó)37個(gè)城市15-60歲女性高危型別HPV感染率aHPV感染率是通過(guò)一項(xiàng)對(duì)中國(guó)37個(gè)城市15-60歲性活躍期女性收集的120,772份液基細(xì)胞學(xué)樣本的分析評(píng)估所得參考文獻(xiàn):10.WangR,GuoXL,WismanGB,etal.Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina.BMCInfectDis.2015;15:257.一項(xiàng)中國(guó)多中心、基于人群的研究11,a顯示：中國(guó)女性HPV感染率按年齡呈“雙峰”

分布：第一個(gè)高峰在“17-24歲”，第二個(gè)高峰在“40-44歲”a研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)中國(guó)2006-2007年進(jìn)行的多中心、基于人群的研究.收集5個(gè)地區(qū)4215例17-54歲女性宮頸脫落細(xì)胞的HPV檢測(cè)數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估中國(guó)性活躍期女性中HPV感染的疾病負(fù)擔(dān)參考文獻(xiàn):.10.WangR,GuoXL,WismanGB,etal.Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina.BMCInfectDis.2015;15:257.11.

WuEQ,LiuB,CuiJF,etal.Prevalenceoftype-specifichumanpapillomavirusandpapresultsinChinesewomen:amulti-center,population-basedcross-sectionalstudy.CancerCausesControl.2013;24(4):795-803.12.WuQ,ZhaoX,FuY,etal.Across-sectionalstudyonHPVtestingwithtype16/18genotypingforcervicalcancerscreeningin11,064Chinesewomen.CancerMed.2017;6(5):1091-1101#同時(shí)有其他研究10,12表明中國(guó)HPV感染存在雙峰現(xiàn)象，研究中雙峰出現(xiàn)的年齡均在25之前和40歲以后HPV感染率%根據(jù)《人乳頭瘤病毒疫苗：WHO立場(chǎng)文件，2017.5》全球范圍內(nèi)，約71%的宮頸癌由HPV16和18型感染相關(guān)4約71%參考文獻(xiàn)：4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.一項(xiàng)中國(guó)多中心研究13,a顯示：在中國(guó)，約84.5%的宮頸鱗癌*與HPV16/18型感染相關(guān)約84.5%HPV感染率（%）a研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)中國(guó)多中心研究，隨機(jī)抽樣中國(guó)7個(gè)地區(qū)的630份宮頸鱗癌石蠟標(biāo)本，旨在評(píng)估HPV的感染率和型別分布參考文獻(xiàn)：13.ChenW,ZhangX,MolijnA,etal.Humanpapillomavirustype-distributionincervicalcancerinChina:theimportanceofHPV16and18.CancerCausesControl.2009;20(9):1705-13.14.WHO.Comprehensivecervicalcancercontrol:aguidetoessentialpractice-Secondedition.December2014;ISBN9789241548953*90%的宮頸癌為宮頸鱗癌14中國(guó)宮頸癌疾病概況權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦接種HPV疫苗佳達(dá)修?優(yōu)異的保護(hù)效力和良好的耐受性2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）《HPV疫苗：WHO的立場(chǎng)文件》4：“HPV疫苗應(yīng)該用作預(yù)防宮頸癌和HPV其他疾病綜合協(xié)調(diào)策略的一部分”參考文獻(xiàn)：4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.摘自：2017世界衛(wèi)生組織（WHO）《HPV疫苗：WHO的立場(chǎng)文件》2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）《宮頸癌一級(jí)預(yù)防指南:美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)資源分層指南》15：“疫苗是目標(biāo)人群針對(duì)某些型別HPV感染（導(dǎo)致宮頸癌）一級(jí)預(yù)防的最佳策略，沒(méi)有其它預(yù)防策略可以替代疫苗”參考文獻(xiàn):15.ArrossiS,TeminS,GarlandS,etal.PrimaryPreventionofCervicalCancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyResource-StratifiedGuideline.JGlobOncol.2017;DOI:10.1200/JGO.2016.008151.摘自：2017美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）《宮頸癌一級(jí)預(yù)防指南:美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)資源分層指南》中國(guó)宮頸癌疾病概況權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦接種HPV疫苗佳達(dá)修?優(yōu)異的保護(hù)效力和良好的耐受性20062007.1020092017.3佳達(dá)修?在全球53個(gè)國(guó)家獲批上市，包括墨西哥、美國(guó)、歐洲、澳大利亞和加拿大18佳達(dá)修?獲得蓋倫獎(jiǎng)-最佳生物技術(shù)榮譽(yù)（被譽(yù)為“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”）佳達(dá)修?成為首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織預(yù)認(rèn)證的HPV疫苗佳達(dá)修?已在全球132個(gè)國(guó)家獲批上市，進(jìn)入69個(gè)國(guó)家/地區(qū)的政府免疫計(jì)劃，接種劑量超過(guò)2.27億劑18參考文獻(xiàn):16.NewsRelease.MerckAnnouncesFirst-QuarterFinancialResules.May2,201717.PressRelease.GSKFirstQuarter201718.Dataonfile,MSD用重組釀酒酵母分別表達(dá)重組HPV6、11、16、18型L1蛋白的病毒樣顆粒，經(jīng)純化，添加鋁佐劑等制成的四價(jià)疫苗19不含病毒DNA，因此不具有感染性4佳達(dá)修?的接種程序19參考文獻(xiàn):4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)根據(jù)國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)，首劑與第2劑的接種間隔至少為1個(gè)月，而第2劑與第3劑的接種間隔至少為3個(gè)月，所有3劑應(yīng)在一年內(nèi)完成。研究方案號(hào)分期研究設(shè)計(jì)和隨訪時(shí)間女性受試者N年齡（歲）IIa期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，平均隨訪4.0年239116-26#IIb期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、劑量研究，平均隨訪3.0年55116-26#III期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，平均隨訪3.0年544216-26#III期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，平均隨訪3.0年1215716-26#III期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，隨訪至第78個(gè)月300620-45【P005】【P007】【P013】【P015】【P041】國(guó)外中國(guó)參考文獻(xiàn):19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)#在中國(guó)，佳達(dá)修?適用于20-45歲女性PPE人群19（符合方案保護(hù)效力人群）：在入組后1年內(nèi)完成所有3劑接種沒(méi)有嚴(yán)重偏離試驗(yàn)方案在試驗(yàn)入組第1天疫苗相關(guān)HPV血清學(xué)陰性并且試驗(yàn)入組第1天至第3劑疫苗接種后1個(gè)月對(duì)同一HPV型別PCR檢測(cè)持續(xù)陰性從入組第7個(gè)月后開(kāi)始評(píng)價(jià)保護(hù)效力參考文獻(xiàn):19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)PPI人群19包括：在預(yù)先設(shè)定的時(shí)間內(nèi)接種所有3劑疫苗沒(méi)有嚴(yán)重偏離研究方案滿足預(yù)先設(shè)定第6個(gè)月和第7個(gè)月的隨訪間隔標(biāo)準(zhǔn)在入組第1天疫苗相關(guān)HPV血清學(xué)陰性并且入組第1天至第3劑疫苗接種后1個(gè)月對(duì)同一HPV型別保持PCR陰性的受試者疫苗相關(guān)HPV型別陰性人群19：至少接種1劑在第一天未感染疫苗相關(guān)HPV型別（即血清學(xué)陰性和PCR陰性）PPE人群（符合方案保護(hù)效力人群）包括：在入組后1年內(nèi)完成所有3劑接種；沒(méi)有嚴(yán)重偏離試驗(yàn)方案并且在試驗(yàn)入組第1天疫苗相關(guān)HPV血清學(xué)陰性并且試驗(yàn)入組第1天至第3劑疫苗接種后1個(gè)月對(duì)同一HPV型別PCR檢測(cè)持續(xù)陰性的受試者，從入組第7個(gè)月后開(kāi)始評(píng)價(jià)保護(hù)效力。a研究設(shè)計(jì)：四項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期和3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估佳達(dá)修?用于16-26歲*年輕女性的保護(hù)效力，平均隨訪3-4年，第一項(xiàng)2期研究評(píng)估佳達(dá)修?HPV16成分（n=2,391），第二項(xiàng)評(píng)估佳達(dá)修?所有4種型別成分（n=551），兩項(xiàng)3期研究在5442例和12157例女性中評(píng)估佳達(dá)修?*在中國(guó)，佳達(dá)修?適用于20-45歲女性預(yù)防因高危HPV16/18型所致宮頸癌、2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN2/3）、原位腺癌和1級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN1）CIN2/3：2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變.AIS：宮頸原位腺癌.參考文獻(xiàn):19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)PPE人群（符合方案保護(hù)效力人群）包括：在入組后1年內(nèi)完成所有3劑接種；沒(méi)有嚴(yán)重偏離試驗(yàn)方案并且在試驗(yàn)入組第1天疫苗相關(guān)HPV血清學(xué)陰性并且試驗(yàn)入組第1天至第3劑疫苗接種后1個(gè)月對(duì)同一HPV型別PCR檢測(cè)持續(xù)陰性的受試者，從入組第7個(gè)月后開(kāi)始評(píng)價(jià)保護(hù)效力。a研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入3006例20-45歲中國(guó)女性受試者（安慰劑組1503例，疫苗組1503例）.保護(hù)效力隨訪至第78個(gè)月，旨在評(píng)估佳達(dá)修?疫苗的有效性CIN2/3：2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變.AIS：宮頸原位腺癌.CIN2+包括CIN2、CIN3、AIS和宮頸癌參考文獻(xiàn):19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)北歐長(zhǎng)達(dá)10年隨訪研究20,a哥倫比亞對(duì)于26-45歲女性長(zhǎng)達(dá)8年的隨訪研究21,ba研究設(shè)計(jì)：FUTUREII期在4個(gè)北歐國(guó)家的擴(kuò)展研究，評(píng)估佳達(dá)修?用于16-23歲女性#保護(hù)效力的持久性和安全性b研究設(shè)計(jì)：哥倫比亞一項(xiàng)進(jìn)行中的擴(kuò)展研究，評(píng)估佳達(dá)修?用于26-45歲女性的安全性以及預(yù)防HPV6/11/16/18*相關(guān)CIN或濕疣等的保護(hù)效力.#在中國(guó)，佳達(dá)修?適用于20-45歲女性CIN2：2級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變參考文獻(xiàn):20.KjaerS,Nyg?rdM,DillnerJ,etal.Long-termeffectivenessandsafetyofGardasilintheNordiccountries.Abstract0C6-12015.Presentedat:EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia(EUROGIN)InternationalMultidisciplinaryCongress;4–7February2015;Seville,Spain.21.DasR,PlataM,GonzalezM,etal.Long-termeffectivenessofGardasilamongadultwomeninColombia.Abstract0C4-92015.Presentedat:EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia(EUROGIN)InternationalMultidisciplinaryCongress;4–7February2015;Seville,Spain.在9-45歲#女性中發(fā)生率≥1%的常見(jiàn)疫苗相關(guān)的全身和局部不良反應(yīng)a研究設(shè)計(jì)：6項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，在接種每一針佳達(dá)修?(n=10,088)或安慰劑(n=7,995)后14天內(nèi)使用疫苗接種報(bào)告卡（VRC）監(jiān)測(cè)對(duì)佳達(dá)修?安全性進(jìn)行評(píng)估#在中國(guó)，佳達(dá)修?適用于20-45歲女性AAHS：無(wú)定形羥基磷酸硫酸鋁鹽參考文獻(xiàn):19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)在20-45歲中國(guó)女性中觀察到的征集性不良反應(yīng)參考文獻(xiàn):1.ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin.2016;66(2):115-32.15.ArrossiS,TeminS,GarlandS,etal.PrimaryPreventionofCervicalCancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyResource-StratifiedGuideline.JGlobOncol.2017;DOI:10.1200/JGO.2016.008151.18.Dataonfile,MSD19.佳達(dá)修?中國(guó)說(shuō)明書(shū)01中國(guó)宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)沉重在中國(guó)30-44歲女性中宮頸癌高居新發(fā)惡性腫瘤第二位102全球權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦接種HPV疫苗是宮頸癌一級(jí)預(yù)防的最佳策略1503中國(guó)20-45歲女性中佳達(dá)修?對(duì)HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)效力高達(dá)100%且耐受性良好1904截至2017年3月，佳達(dá)修?已在全球132個(gè)國(guó)家獲批上市，接種劑量超過(guò)2.27億劑18作用與用途本品適用于預(yù)防因高危HPV16/18型所致下列疾?。ㄔ斠?jiàn)【臨床試驗(yàn)】）：宮頸癌2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN2/3）和原位腺癌1級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN1）國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)本品對(duì)低危HPV6/11型相關(guān)疾病的保護(hù)效果。藥品名稱通用名稱：四價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（釀酒酵母）接種對(duì)象本品適用于20～45歲女性。免疫程序和劑量1.本品肌肉注射，首選接種部位為上臂三角肌。2.本品推薦于0、2和6月分別接種1劑次，共接種3劑，每劑0.5mL。根據(jù)國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)，首劑與第2劑的接種間隔至少為1個(gè)月，而第2劑與第3劑的接種間隔至少為3個(gè)月，所有3劑應(yīng)在一年內(nèi)完成。不良反應(yīng)按國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦的發(fā)生率表示為：十分常見(jiàn)（≥10%），常見(jiàn)（1%～10%，含1%），偶見(jiàn)（0.1%～1%，含0.1%），罕見(jiàn)（0.01%～0.1%，含0.01%），十分罕見(jiàn)（＜0.01%），對(duì)國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)行如下描述：中國(guó)臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床保護(hù)效力研究（P041）中，共入組3006名20～45歲的健康女性，其中1499名接種了至少1劑本品，使用VRC監(jiān)測(cè)不良事件。觀察到如下征集性不良反應(yīng)：全身不良反應(yīng)十分常見(jiàn)：發(fā)熱、疲勞、肌痛、頭痛常見(jiàn)：腹瀉、超敏反應(yīng)、咳嗽、惡心、嘔吐偶見(jiàn)：皮疹、蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹局部不良反應(yīng)

十分常見(jiàn)：疼痛、紅斑、腫脹

常見(jiàn)：硬結(jié)、瘙癢禁忌1.對(duì)疫苗的活性成份或任何輔料成份有超敏反應(yīng)者禁用。2.注射本品后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。注意事項(xiàng)1.本疫苗接種不能取代常規(guī)宮頸癌篩查，也不能取代預(yù)防HPV感染和性傳播疾病的其他措施。因此，按照相關(guān)部門(mén)建議常規(guī)進(jìn)行宮頸癌篩查仍然極為重要。2.接種本品前醫(yī)療人員應(yīng)詢問(wèn)和審閱受種者的病史（尤其是既往接種史和先前是否發(fā)生過(guò)與疫苗接種有關(guān)的不良反應(yīng)）并進(jìn)行臨床檢查，評(píng)估接種本品的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。本品不推薦用于本說(shuō)明書(shū)【接種對(duì)象】以外人群。3.與所有注射性疫苗一樣，需備好適當(dāng)?shù)尼t(yī)療應(yīng)急處理措施和監(jiān)測(cè)手段，以保證及時(shí)處置在接種本品后發(fā)生罕見(jiàn)的超敏反應(yīng)。4.暈厥反應(yīng)：任何一劑疫苗接種后可能會(huì)出現(xiàn)暈厥（昏厥），導(dǎo)致跌倒并受傷，尤其是在青少年及年輕成人中。因此，建議接種本品后留觀至少15分鐘或按接種規(guī)范要求。據(jù)報(bào)道，接種本品后可能會(huì)出現(xiàn)與強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和其他癲癇樣發(fā)作有關(guān)的暈厥。強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作有關(guān)的暈厥通常為一過(guò)性，保持仰臥體位或頭低腳高體位，待腦灌注恢復(fù)后癥狀自行消失。部分受種者可能在接種前/后出現(xiàn)心因性反應(yīng)，需采取措施以避免暈厥造成的傷害。5.乳膠反應(yīng)：本品預(yù)充式注射器的針帽可能含有天然乳膠，會(huì)引起乳膠敏感人群的過(guò)敏反應(yīng)。6.與其他疫苗一樣，在受種者患有急性嚴(yán)重發(fā)熱疾病時(shí)應(yīng)推遲接種本品。若當(dāng)前或近期有發(fā)熱癥狀，是否推遲疫苗接種主要取決于癥狀的嚴(yán)重性及其病因。僅有低熱和輕度的上呼吸道感染并非接種的絕對(duì)禁忌。7.本品嚴(yán)禁靜脈或皮內(nèi)注射。尚無(wú)本品皮下接種的臨床數(shù)據(jù)。8.血小板減少癥患者及任何凝血功能障礙患者接種本品需謹(jǐn)慎，因?yàn)榇祟?lèi)人群肌肉接種后可能會(huì)引起出血。9.與任何疫苗一樣，無(wú)法確保本品對(duì)所有接種者均產(chǎn)生保護(hù)作用。10.本品僅用于預(yù)防用途，不適用于治療已經(jīng)發(fā)生的HPV相關(guān)病變，也不能防止病變的進(jìn)展。11.本品不能預(yù)防所有高危型HPV感染所致病變。尚未證實(shí)本品能預(yù)防疫苗所含型別以外的其他HPV感染導(dǎo)致的病變以及非HPV引起的疾病。12.免疫系統(tǒng)受損者可能會(huì)降低對(duì)主動(dòng)免疫的抗體應(yīng)答，無(wú)論這種損害是由使用免疫抑制劑、遺傳缺陷、HIV感染還是其他原因所導(dǎo)致。與其他疫苗一樣，當(dāng)上述人群接種本品時(shí)，可能無(wú)法產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答。13.目前尚未完全確定本品的保護(hù)時(shí)限。在國(guó)外首次接種后的6.7年（2.8～8.4年）和7.2年（0.5～8.5年）持續(xù)的臨床研究中可觀察到本品長(zhǎng)期的保護(hù)效力。妊娠妊娠期間應(yīng)避免接種本品。有效期36個(gè)月執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)JS20060011進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)0.5mL/支（預(yù)填充注射器）：S201700370.5mL/瓶（西林瓶）：S20170038生產(chǎn)企業(yè)公司名稱：MerckSharp&Dohme(Australia)PtyLtd地址：54-68FerndellStreetSouthGranvilleNSW2142,Australia生產(chǎn)廠名稱：MerckSharp&DohmeCorp.,U.S.A.地址：770SumneytownPikeWestPointPennsylvania19486,U.S.A.預(yù)填充注射器包裝廠名稱:MerckSharp&DohmeBV地址：Waarderweg39Haarlem2031BNNetherlands西林瓶包裝廠名稱:MerckSharp&Dohme(Australia)PtyLtd地址：54-68FerndellStreetSouthGranvilleNSW2142,Australia國(guó)內(nèi)聯(lián)系方式:電話真:021-221188991HPV疫苗免疫策略的探討主要內(nèi)容2WHO2017年更新HPV疫苗立場(chǎng)文件解讀HPV疫苗國(guó)外實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)HPV疫苗在我國(guó)應(yīng)用前景探討主要內(nèi)容6WHO2017年更新HPV疫苗立場(chǎng)文件解讀HPV疫苗國(guó)外實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)HPV疫苗在我國(guó)應(yīng)用前景探討2017年WHO對(duì)于HPV疫苗的立場(chǎng)文件該文件取代了2014年世衛(wèi)組織HPV疫苗的立場(chǎng)文件；該文件主要側(cè)重于宮頸癌的預(yù)防，但也考慮了HPV疫苗接種可預(yù)防的更廣泛癌癥及多種疾病。該文件描述了HPV疫苗最新進(jìn)展，包括九價(jià)疫苗的上市、疫苗有效性的最新數(shù)據(jù)，并對(duì)疫苗選擇提供指導(dǎo)。該文件對(duì)不同疫苗接種策略提出新的建議。/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.7WHO立場(chǎng)文件——關(guān)于對(duì)HPV疫苗的推薦WHO確認(rèn)宮頸癌及其他HPV相關(guān)疾病在全球公共衛(wèi)生問(wèn)題中的重要性，并重申其建議，應(yīng)將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃。宮頸癌占HPV所有相關(guān)癌癥的84％，應(yīng)作為HPV免疫接種的優(yōu)先事項(xiàng)。HPV疫苗接種是一級(jí)預(yù)防措施，不應(yīng)排除之后需要進(jìn)行的常規(guī)宮頸癌篩查。HPV疫苗的選擇：由于宮頸癌主要由16型和18型HPV引起的，從公共衛(wèi)生的角度來(lái)看，目前的證據(jù)表明二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗提供了預(yù)防宮頸癌的相當(dāng)?shù)拿庖咴?、功效和有效性。在選擇HPV疫苗時(shí)，應(yīng)基于對(duì)當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)數(shù)據(jù)的評(píng)估結(jié)果，并考慮多種因素，包括主要的HPV相關(guān)公共衛(wèi)生問(wèn)題（宮頸癌、其他肛門(mén)與生殖器癌或尖銳濕疣）和所批準(zhǔn)的疫苗接種的目標(biāo)人群。決策者還應(yīng)考慮疫苗產(chǎn)品獨(dú)有的特點(diǎn)，如價(jià)格、供應(yīng)和規(guī)劃性方面的問(wèn)題。/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.8WHO立場(chǎng)文件——對(duì)于四價(jià)HPV疫苗保護(hù)效力的描述已有3項(xiàng)II/III期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了四價(jià)HPV疫苗，結(jié)果顯示：未感HPV者接種疫苗后，對(duì)疫苗型別HPV相關(guān)的高級(jí)別病變具有高保護(hù)效力。四價(jià)疫苗對(duì)6/11/16/18相關(guān)的宮頸CIN2+病變的保護(hù)效力為98.2％（95％CI：93.3-99.8），對(duì)型別相關(guān)的外陰上皮內(nèi)瘤變(VIN2+)與陰道上皮內(nèi)瘤變(VaIN2+)的保護(hù)效力為100％（95％CI：82.6-100）。四價(jià)疫苗的抗感染和預(yù)防疫苗型HPV相關(guān)的宮頸、陰道及外陰病變的臨床效力均已得到證明。/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.9WHO立場(chǎng)文件——對(duì)于二價(jià)HPV疫苗保護(hù)效力的描述二價(jià)疫苗已在2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中接受過(guò)評(píng)估，結(jié)果顯示：在未感染HPV人群中，該疫苗對(duì)HPV16/18型相關(guān)的感染或?qū)m頸病變具有高保護(hù)效力。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，二價(jià)疫苗對(duì)CIN2+和CIN3+的保護(hù)效力為分別為64.9%（95%CI：52.7-74.2）和93.2%（95%CI：78.9-98.7）（不考慮HPV基因型）在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，二價(jià)疫苗對(duì)CIN2+的保護(hù)效力為80.8%（95%CI：52.6-93.5）（不考慮HPV基因型）/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.10WHO立場(chǎng)文件——對(duì)HPV疫苗預(yù)防肛門(mén)生殖器疣的描述四價(jià)疫苗可有效預(yù)防男性和女性的肛門(mén)生殖器疣以及16-26歲易感男性的肛門(mén)生殖器癌前病變。血清為疫苗HPV基因型陰性的受種者中，9-45歲女性和9-26歲男性中均觀察到高血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和高抗HPV抗體（抗HPV-6和抗HPV-11病毒樣顆粒）水平。疫苗效力研究表明：四價(jià)HPV疫苗幾乎可100%地為無(wú)HPV暴露史者提供保護(hù)，預(yù)防與HPV-6和HPV-11相關(guān)的肛門(mén)生殖器疣；對(duì)所有肛門(mén)生殖器疣，其保護(hù)效力約為83%。/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.11WHO立場(chǎng)文件——對(duì)HPV疫苗免疫保護(hù)期的描述四價(jià)HPV疫苗3劑次接種程序，隨訪10年，沒(méi)有出現(xiàn)HPV6，11，16，18相關(guān)的宮頸/生殖器疾病的突破病例。二價(jià)HPV疫苗3劑次接種程序?qū)PV16/18相關(guān)感染及其所致宮頸病變的免疫原性和保護(hù)效力可分別長(zhǎng)達(dá)8.4年和9.4年。九價(jià)HPV疫苗3劑接種程序?qū)Ω腥炯皩m頸/外陰/陰道病變的長(zhǎng)達(dá)5.6年的保護(hù)效力已得到驗(yàn)證。/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.12WHO立場(chǎng)文件——對(duì)HPV疫苗安全性的描述局部反應(yīng)中，注射部位疼痛十分常見(jiàn)；全身性不良反應(yīng)通常較輕微并具有自限性。一項(xiàng)共入組了1000多名18-45歲女性的臨床研究結(jié)果顯示，二價(jià)疫苗組的局部反應(yīng)發(fā)生率要高于四價(jià)疫苗組。一項(xiàng)研究直接對(duì)二價(jià)疫苗和四價(jià)疫苗進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組全身性反應(yīng)的發(fā)生率基本相當(dāng)，僅疲勞（二價(jià)疫苗/四價(jià)疫苗：49.8%(95%CI:45.5-54.2)/39.8%（95%CI：35.6-44.1）和肌痛（二價(jià)疫苗/四價(jià)疫苗：27.6%(95%CI:23.8-31.6)/19.6%（95%CI：16.3-23.3）兩組間存在顯著性差異。/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.132017年GACVS對(duì)HPV疫苗的安全性總結(jié)全球疫苗安全咨詢委員會(huì)（GlobalAdvisoryCommitteeonVaccineSafety,GACVS）是一個(gè)獨(dú)立的臨床和科學(xué)專(zhuān)業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，為世衛(wèi)組織提供關(guān)于疫苗安全問(wèn)題的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)建議。覆蓋多個(gè)疫苗領(lǐng)域，包括HPV疫苗。GACVS先后在2007，2008，2009，2013，2014和2015年對(duì)HPV疫苗安全性進(jìn)行審核評(píng)估。今年（2017）最新發(fā)表新一輪的評(píng)估意見(jiàn)，認(rèn)為HPV疫苗具有非常好的安全性(”GACVSconsidersHPVvaccinestobeextremelysafe”)1/vaccine_safety/committee/reports/en/14HPV疫苗的安全性數(shù)據(jù)得到權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可15世界衛(wèi)生組織（WHO）1?

HPV疫苗具有良好的安全性?接種HPV疫苗引起的不良反應(yīng)一般較輕微且短暫國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）13?相關(guān)研究顯示HPV疫苗的安全性良好，F(xiàn)IGO支持對(duì)相應(yīng)人群進(jìn)行HPV疫苗接種以預(yù)防宮頸癌參考文獻(xiàn)：1.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.13.DennyL,InternationalFederationofG,Obstetrics.SafetyofHPVvaccination:aFIGOstatement.IntJGynaecolObstet2013;123:187-8.HPV疫苗上市后安全性數(shù)據(jù)得到權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可在四價(jià)HPV疫苗上市后9年內(nèi)的全球安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（包括逾15項(xiàng)研究，逾100萬(wàn)劑次接種）顯示14：四價(jià)HPV疫苗的安全性良好嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率和背景事件率相比未增高，包括不良妊娠結(jié)局、自身免疫性疾?。òǜ窳职屠C合征和多發(fā)性硬化）、過(guò)敏性反應(yīng)、靜脈血栓栓塞癥和卒中參考文獻(xiàn)：14.VichninM,etal.AnOverviewofQuadrivalentHumanPapillomavirusVaccineSafety.2006to2015.Pediatr

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歐洲

奧地利

比利時(shí)

保加利亞

捷克

丹麥

芬蘭中東和非洲博茲瓦納以色列萊索托利比亞盧旺達(dá)塞舌爾南非阿聯(lián)酋烏干達(dá)法國(guó)德國(guó)希臘格陵蘭島匈牙利冰島愛(ài)爾蘭意大利拉托維亞盧森堡馬其頓荷蘭挪威葡萄牙羅馬尼亞圣馬力諾斯洛文尼亞西班牙瑞典瑞士英國(guó)

亞太和西太平洋

澳大利亞

不丹

文萊

斐濟(jì)

日本

馬來(lái)西亞

馬紹爾群島

密克羅尼西亞新

西蘭

帕勞

菲律賓

新加坡

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2012a一項(xiàng)澳大利亞的病例對(duì)照研究表明，在19-22歲女性中，完成疫苗接種比未接種人群的CIN2/3+發(fā)病率降低53%b一項(xiàng)丹麥的隊(duì)列研究表明，在1993-1994年出生的女性中，接受疫苗接種比未接種人群的CIN2/3+發(fā)病率降低73%CIN2/3+：包括2級(jí)、3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變、宮頸原位腺癌和宮頸癌20疫苗接種后的免疫應(yīng)答 中和抗體！ 細(xì)胞免疫？更加關(guān)注的流行病學(xué)效果：以四價(jià)HPV疫苗為例1 短期的(數(shù)月)

HPV6/11/16/18的感染率生殖器疣的發(fā)病率中期的(數(shù)年)

宮頸、外陰、陰道癌前病變或發(fā)育異常，肛門(mén)病變發(fā)病率的減少長(zhǎng)期的(數(shù)十年)

宮頸、外陰、陰道或肛門(mén)癌的發(fā)病率

1.BrothertonJMetal.Expert

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Anti

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Ther.2011;9:627–639.如何評(píng)價(jià)HPV疫苗的效果？因?yàn)楦腥綡PV6/11后會(huì)在3個(gè)月發(fā)展為生殖器疣1，可以作為四價(jià)HPV疫苗有效性的早期標(biāo)志2在多個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)中展現(xiàn)了四價(jià)HPV疫苗減少生殖器疣發(fā)病率的效果2-10隨著HPV6/11/16/18感染率的減少，宮頸癌前病變發(fā)病率也在減少11-13GW=生殖器疣;Please

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JMetal.Lancet.2011;377:2085–2092.23早期的數(shù)據(jù)展示了四價(jià)HPV疫苗在真實(shí)世界的效果86%89%完成疫苗接種的18-24歲女性比未接種人群降低HPV6/11/16/18感染率完成疫苗接種的14-24歲女性比未接種人群降低HPV

6/11/16/18感染率

在未接種女性中也觀察到疫苗亞型HPV感染率的降低，提示可能存在疫苗的群 體保護(hù)作用.

1.GarlandSMetal.Clin

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Dis.2016;63:519–527.4價(jià)HPV疫苗對(duì)HPV6/11/16/18感染率的

保護(hù)效果:選取部分經(jīng)驗(yàn)1

在4價(jià)HPV疫苗推行的6年內(nèi)1.DroletMetal.Lancet

Infect

Dis.2015;15:565–580.在疫苗高覆蓋的國(guó)家，4價(jià)HPV疫苗對(duì)

預(yù)防尖銳濕疣的人群影響1,a

在女性接種3劑4價(jià)HPV疫苗高覆蓋的國(guó)家b(≥50%)61%完成疫苗接種的15-19歲女孩比未接種人群降低b32%完成疫苗接種的20-39歲女性比未接種人群降低b34%完成疫苗接種的15-19歲男孩比未接種人群降低b我們搜索了Medline和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)（2007年1月1日至2014年2月28日）和

會(huì)議摘要，分析了疫苗接種前和接種后期間至少一個(gè)HPV相關(guān)終點(diǎn)發(fā)病率或患病率的變化（HPV感染，肛門(mén)生殖器疣和高級(jí)宮頸病變）。使用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)估算合并的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）。

按年齡和性別對(duì)所有分析進(jìn)行分層。

根據(jù)疫苗類(lèi)型，疫苗接種覆蓋率和實(shí)施疫苗接種計(jì)劃的年數(shù)進(jìn)行的亞組分析。

a7個(gè)高收入國(guó)家應(yīng)用4價(jià)HPV疫苗：澳大利亞、加拿大、丹麥、瑞典、新西蘭、德國(guó)和美國(guó)

b澳大利亞、丹麥和新西蘭覆蓋率高定義為接受3劑4價(jià)HPV疫苗的適齡人群≥50%

真實(shí)世界應(yīng)用4價(jià)HPV疫苗的影響:

澳大利亞尖銳濕疣顯著減少1全國(guó)HPV疫苗免疫項(xiàng)目5年中澳大利亞年輕人生殖器疣情況：全國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)1

目的：四價(jià)HPV疫苗接種項(xiàng)目的持續(xù)的生殖器疣人群效果

監(jiān)測(cè)

方法：

回顧性數(shù)據(jù)來(lái)源于2004年到2011年8年間，8家生殖健康服務(wù)中心首次就診

的患者

經(jīng)診斷患有生殖器疣的患者在就診時(shí)按年齡段劃分

<21歲a21-30歲b>30歲c

比較8年間接種疫苗前和接種疫苗后診斷為生殖器疣的病例的比例

被診斷為衣原體感染的病人與診斷為生殖器疣的病人進(jìn)行對(duì)比a<21歲女性有資格免費(fèi)接種。b21-30歲女性只有一定比例有資格免費(fèi)接種。c>30歲女性任何時(shí)候都沒(méi)有免費(fèi)接種資格.1.AliHetal.BMJ.2013;346:f2032.群組新診斷為生殖器疣病例的比例(%)%接種疫苗期間a下降的百分比200420072011女性8.99.62.771.9<21歲8.811.50.8592.6(P<0.001)*21–30歲12.511.33.172.6(P<0.001)*>30歲3.85.64.421.4(P=0.99)男性12.811.77.436.8<21歲,異性戀7.212.12.281.8(P<0.001)*21–30歲,異性戀16.918.28.951.1(P<0.001)*>30歲,異性戀14.511.19.415.3(P=0.45)MSM9.08.56.424.7(P=0.04)2004-2011年總共有來(lái)自8個(gè)衛(wèi)生健康服務(wù)中心的85770名澳大利亞出生的病人。這些病人中有7686人（9%）被診斷為生殖器疣，其中包括2394名女性和5292名男性。a澳大利亞在2007年年中實(shí)施一個(gè)針對(duì)女孩和年輕女性接種qHPV疫苗的全國(guó)性資助項(xiàng)目；“接種疫苗時(shí)期”是2007年7月-2011年11月.*Ps≤0.05被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.MSM=男性與男性發(fā)生性關(guān)系.1.AliHetal.BMJ.2013;346:f2032.真實(shí)世界應(yīng)用4價(jià)HPV疫苗的影響:澳大利亞尖銳濕疣顯著減少128患者

(%)患者

(%)201612

8

4

02004200720114vHPV疫苗引入b<21

歲21–30歲

–72.6%–21.4%–92.6%女性>30歲201612

8

4

02004200720114vHPV疫苗引入b<21

歲21–30

歲

–51.1%–15.3%–81.8%男性>30

歲a分析包括共計(jì)34,900例女性和32,781例異性戀男性bHPV4價(jià)疫苗2007年引入澳大利亞HPV疫苗接種項(xiàng)目，用于12-13歲的女孩；2013年用于12-13歲的男孩2圖表來(lái)自于BMJ,

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2016.2004-2011年，澳大利亞出生的女性和異性戀男性在首次訪視時(shí)

診斷為尖銳濕疣的比例，按年齡分組a29宮頸管發(fā)a澳大利亞健康和福利研究所4.2版，包括高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，CIN2，CIN3或未特別指明的CIN;高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變;育不良和原位腺癌

CIN：宮頸上皮內(nèi)瘤變.1.

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2016;204:184–185.

1自實(shí)施四價(jià)HPV疫苗接種計(jì)劃以來(lái)，澳大利亞2007-2009年間，超過(guò)半數(shù)的12-26歲年輕女性接種了疫苗；收集維多利亞州女性宮頸細(xì)胞學(xué)檢查注冊(cè)數(shù)據(jù)，分析結(jié)果表明：25-29歲女性經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的宮頸癌前病變減少（過(guò)去2年下降17％，從18.8/1000到15.6/1000（?2=18.6;

P<0.0001）。

4價(jià)HPV疫苗對(duì)高級(jí)別宮頸病變的保護(hù)效果a:選取部分來(lái)自澳大利亞、丹麥和瑞典的經(jīng)驗(yàn)1–4×

100.CIN

2/3+：宮頸上皮內(nèi)瘤變2a與未進(jìn)行免疫接種的女性相比，免疫接種女性記為（1-發(fā)病率比率，比值比，風(fēng)險(xiǎn)比）或3或惡性程度更高2,41.GarlandSMetal.Clin

Infect

Dis.2016;63:519–527.2.CroweEetal.BMJ.2014;348:g1458.3.Baldur-FelskovBetal.J

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CancerInst.2014;106:djt460.4.HerweijerEetal.Int

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Cancer.2016;138:2867–2874.53%完成疫苗接種的75%完成疫苗接種的73%在1993-1994年出

19-22歲女性比未

接種人群降低

CIN2/3+的發(fā)病率在澳大利亞昆士蘭州實(shí)施國(guó)家資助的疫苗接種程序后四年，評(píng)估了四價(jià)HPV疫苗對(duì)子宮頸異常的影響。研究人群為2007年4月至2011年3月期間，有資格獲得免費(fèi)疫苗接種（2007年年齡為12-26歲）并參加了首次宮頸涂片檢查的女性。

生隊(duì)列中，完成

疫苗接種的女性

比未接種女性降

低CIN2/3+的發(fā)

病率使用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，確定了1989年至1999年期間在丹麥出生的所有女孩和女性，并從全國(guó)數(shù)據(jù)注冊(cè)機(jī)構(gòu)獲取了2006-2012年間個(gè)人HPV疫苗接種狀況信息。通過(guò)全國(guó)病理數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的信息，比較接種人群與未接種人群宮頸病變發(fā)病率。

13-30歲女性比未

接種人群降低

CIN2+的發(fā)病率使用瑞典全國(guó)醫(yī)療登記冊(cè)收集數(shù)據(jù)，量化四價(jià)HPV疫苗接種對(duì)CIN2+和CIN3+發(fā)病率的影響。

觀察2006-2013年居住在瑞典的13-29歲（n=1,333,691）的女孩和年輕女性隊(duì)列疫苗接種情況和經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的高級(jí)宮頸病變情況，使用泊松回歸來(lái)比較完全接種與未接種人群的發(fā)病率和疫苗有效性。四價(jià)HPV疫苗影響和有效性：10年真實(shí)世界使用經(jīng)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述PubMed和Embase上搜索同行審閱的2007年1月至2016年2月確定為觀察性研究報(bào)告的針對(duì)四價(jià)HPV疫苗對(duì)感染、肛門(mén)生殖器疣、宮頸癌或癌前病變的影響或有效性研究的文章。過(guò)去十年中，HPV疫苗接種在現(xiàn)實(shí)世界中的影響越來(lái)越明顯，特別是那些對(duì)暴露前女孩進(jìn)行接種，并且高疫苗覆蓋率的國(guó)家。HPV6/11/16/18相關(guān)的低級(jí)別宮頸異常下降了45%，組織學(xué)證實(shí)的高級(jí)別宮頸異常下降了85%。Real-worldResultsWiththe4vHPVVaccine?CID2016:63(15August)31主要內(nèi)容32WHO2017年更新HPV疫苗立場(chǎng)文件解讀HPV疫苗國(guó)外實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)H