抗菌藥物作用機(jī)制（藥理學(xué)課件）

抗菌藥物作用機(jī)制作用機(jī)制抗菌藥物都具備一個共同的特點(diǎn)，對病原微生物具有較高的“選擇性毒性作用”，同時對患者又不造成損害。這種選擇性的毒性作用對于臨床用藥安全極其重要。抗菌藥物的“選擇性毒性”作用，主要源于藥物對病原微生物某些特殊靶位的作用。選擇性毒性作用一、抗菌藥物作用機(jī)制類型不同種類抗菌藥物作用靶位不同。抗菌藥物的作用機(jī)制可根據(jù)作用靶位不同進(jìn)行分類。二、作用機(jī)制特點(diǎn)使細(xì)菌不能生長繁殖。干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成破壞細(xì)菌屏障作用。損傷細(xì)菌細(xì)胞膜二、作用機(jī)制特點(diǎn)使細(xì)菌喪失生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)。影響細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)的合成阻礙遺傳信息的復(fù)制。影響核酸的代謝三、抗菌藥物的主要作用部位部位抗菌藥物主要靶位細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類等)青霉素結(jié)合蛋白桿菌肽異戊二烯磷酸鹽糖肽類?；璂－丙氨烯－D－丙氨酸環(huán)絲氨酸丙氨酸消旋酶、丙氨酸合成酶磷霉素丙酮酸轉(zhuǎn)移酶抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成胞漿膜內(nèi)胞漿膜胞漿膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸磷霉素N-乙酰胞壁酸五肽環(huán)絲氨酸N-乙酰葡萄糖胺十肽聚合物甘氨酸萬古霉素脂載體萬古霉素十肽聚合物粘肽青霉素頭孢菌素類抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成部位抗菌藥物主要靶位細(xì)胞膜多粘菌素類磷脂類多烯類(兩性霉素B、制霉菌素等)固醇類吡咯類(酮康唑、氟康唑等)去甲基酶(影響麥角固醇合成)影響胞漿膜通透性真菌胞漿膜固醇細(xì)菌胞漿膜磷脂胞漿通透性增加，蛋白質(zhì)、核苷酸、糖、鹽外漏細(xì)菌死亡咪唑類抗真菌藥多烯類抗真菌藥多粘菌素類影響胞漿膜通透性部位抗菌藥物主要靶位核糖體（蛋白質(zhì)合成）氯霉素肽基轉(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)酯類mRNA位移林可霉素類肽基轉(zhuǎn)移酶夫西地酸伸長因子G四環(huán)素類核糖體A位氨基糖苷類起始復(fù)合物，遺傳密碼錯誤莫匹羅星異亮酰胺轉(zhuǎn)移酶+RNA合成酶抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成作用于30S亞基影響蛋白合成全過程的藥物作用于50S亞基影響肽鏈延伸作用于30S亞基氨其糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和克林霉、氯霉素四環(huán)素影響肽鏈延伸抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成部位抗菌藥物主要靶位核酸喹諾酮類DNA旋轉(zhuǎn)酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV新生霉素DNA旋轉(zhuǎn)酶(B亞單位)利福平RNA多聚酶硝基咪唑類DNA股硝基呋喃類DNA股葉酸合成磺胺藥二氫葉酸合成酶二氨基嘧啶類(甲氧芐啶等)二氫葉酸還原酶影響核酸和葉酸代謝二氫葉酸還原酶對氨基苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶磺胺類（PABA類似物）甲氧芐胺嘧啶（TMP，葉酸類似物）嘌呤核酸喹諾酮類：抑制DNA回旋酶復(fù)制受阻DNA合成↓利福平：抑制依賴DNA的RNA多聚酶轉(zhuǎn)錄受阻mRNA↓四、其它抑制分枝菌酸的合成異煙肼乙硫異煙胺分枝菌酸結(jié)核桿菌細(xì)胞壁有丙硫異煙胺可抑制分枝菌酸合成酶，使分枝菌酸合成減少，造成細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌內(nèi)容外漏，菌體死亡。(mycolicacid)四、其它抗真菌藥01主要作用于真菌細(xì)胞膜的固醇，屬于此類者有吡咯類，多烯類及烯丙胺類抗真菌藥。02作用于真菌細(xì)胞壁的藥物，如棘白菌素類。03抑制核酸合成，如5－氟胞嘧啶。細(xì)菌耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀當(dāng)前，各種多重耐藥、廣泛耐藥甚至泛耐藥菌株的世界性流行成為全球抗感染領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，如耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、廣泛耐藥非發(fā)酵菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌和腸球菌都是臨床治療的難點(diǎn)問題。關(guān)注細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)變化、正確選擇抗菌藥物、合理應(yīng)用抗菌藥物是提高細(xì)菌感染性疾病治療效果、降低不良反應(yīng)及減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵。一、細(xì)菌耐藥性隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌常會出現(xiàn)耐藥性，造成臨床治療中的困難。一、細(xì)菌耐藥性即耐藥性為某種細(xì)菌固有的特點(diǎn)。天然或固有的耐藥性由于細(xì)菌獲得耐藥基因，使原來敏感的細(xì)菌變?yōu)槟退?。獲得耐藥性分類一、細(xì)菌耐藥性特點(diǎn)其原因可能由于細(xì)菌缺少對藥物敏感的靶位，或細(xì)菌具有天然屏障致藥物無法進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。例如萬古霉素不能穿透革蘭陰性桿菌的外膜進(jìn)入菌體，致革蘭陰性細(xì)菌對萬古霉素天然耐藥。腸球菌屬的青霉素結(jié)合蛋白不易與頭孢菌素類結(jié)合，造成腸球菌屬對頭孢菌素類天然耐藥。天然或固有的耐藥性一、細(xì)菌耐藥性特點(diǎn)獲得耐藥性耐受性細(xì)菌(即原來敏感的細(xì)菌仍可為一定濃度的藥物所抑制，但在藥物達(dá)到殺菌濃度時仍能存活。亦應(yīng)視為一種獲得性耐藥。獲得性耐藥是目前臨床面臨的最主要的耐藥問題。二、發(fā)生機(jī)制細(xì)菌可通過一種或多種機(jī)制對一種或多種不同類的抗菌藥產(chǎn)生耐藥性，或一種耐藥機(jī)制可能導(dǎo)致細(xì)菌對幾種不同類的抗菌藥耐藥。二、發(fā)生機(jī)制抗菌藥物的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制耐藥性舉例I.減少細(xì)菌體內(nèi)藥物濃度

增加藥物外排四環(huán)素（tetA基因）

喹諾酮類（norA基因）減低外膜通透性β-內(nèi)酰胺類（外膜蛋白OmpF，OprD）

喹諾酮類（外膜蛋白OmpF）減低細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)氨基苷類（減少能量供應(yīng)）二、發(fā)生機(jī)制抗菌藥物的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制耐藥性舉例II.使抗菌藥物滅活(可逆或不可逆)β-內(nèi)酰胺類（β-內(nèi)酰胺酶）

氨基苷類（鈍化酶）

氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類（滅活酶）二、發(fā)生機(jī)制抗菌藥物的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制耐藥性舉例III.作用靶位改變喹諾酮類（旋轉(zhuǎn)酶修飾）

利福平（改變DNA多聚酶結(jié)合）

β-內(nèi)酰胺類（青霉素結(jié)合蛋白改變）

大環(huán)內(nèi)酯類（rRNA甲基化）

氨基苷類（核糖體改變）

糖肽類（VanA，VanB）

甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶）二、發(fā)生機(jī)制抗菌藥物的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制耐藥性舉例IV.其他磺胺藥；甲氧芐啶（高產(chǎn)酶）

硝基咪唑類（還原減少）三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS）.1金葡菌可產(chǎn)生一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，其與β內(nèi)酰胺類抗生素的親和力減低，因而產(chǎn)生耐藥性(MRSA)。.2PBP2a由mecA基因編碼，每株MRSA菌都有mecA基因，而敏感株則無。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS）.3帶有mecA基因的菌株對青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗生素均呈耐藥。.4由于其所在的轉(zhuǎn)座子常帶有對其他抗生素的耐藥基因，使耐甲氧西林葡萄球菌?？蓪t霉素、四環(huán)素類、夫西地酸、磺胺藥、鏈霉素等氨基苷類及氟喹諾酮類同時耐藥。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐萬古霉素腸球菌腸球菌屬對萬古霉素的耐藥性的6種基因型VanAVanBVanC1VanC2/C3VanDVanE三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐萬古霉素腸球菌VanAVanBVanD獲得性耐藥VanEVanC1VanC2/C3固有耐藥性三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐萬古霉素腸球菌萬古霉素與細(xì)菌肽聚糖前體末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸結(jié)合，抑制細(xì)胞壁肽聚糖的合成。耐萬古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可產(chǎn)生一組功能相似的連接酶，導(dǎo)致合成D－丙氨酰－D－乳酸取代正常的細(xì)胞壁肽聚糖末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸，前者與萬古霉素的親和力僅為正常成分的0.001，使萬古霉素不能與其靶位結(jié)合，造成細(xì)菌對萬古霉素耐藥。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐青霉素肺炎鏈球菌目前肺炎鏈球菌仍是社區(qū)常見感染的最重要病原菌獲得性肺炎中耳炎竇炎化膿性腦膜炎三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐青霉素肺炎鏈球菌產(chǎn)生耐藥性的原因可能由于青霉素和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生的選擇性壓力，使少數(shù)幾種血清型菌株的PBP突變成為青霉素低度耐藥株。此后細(xì)菌通過遺傳轉(zhuǎn)化過程，識別、吸收并整合來自異種細(xì)菌(可能為草綠色鏈球菌)的DNA片段，最后形成高耐菌株。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐藥革蘭陰性桿菌近年來由于許多廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素尤其第三代頭孢菌素在臨床上廣泛使用，引起細(xì)菌產(chǎn)生許多新的β-內(nèi)酰胺酶，可以水解各種廣譜β-內(nèi)酰胺類。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐藥革蘭陰性桿菌其中，產(chǎn)超廣譜酶(ESBLs)菌的發(fā)現(xiàn)與臨床上廣泛應(yīng)用第三代頭孢菌素密切有關(guān)，導(dǎo)致細(xì)菌對第三代頭孢菌素、氨曲南及第四代頭孢菌素耐藥，但對碳青霉烯類、頭霉素類和β-內(nèi)酰胺酶的復(fù)方制劑多數(shù)仍呈敏感。而染色體介導(dǎo)的AmpC酶也是臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶，該酶主要在腸桿菌屬、普羅威登菌屬、莫根菌屬、沙雷菌屬和假單胞菌屬中，導(dǎo)致細(xì)菌對頭霉素類、第三代頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑耐藥。一二三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐藥厭氧菌01腸道中存在的大量脆弱擬桿菌，其中某些菌株產(chǎn)生能水解頭孢西丁和亞胺培南的β-內(nèi)酰胺酶因而對兩者耐藥?？谇恢写嬖诖罅繀捬蹙?，產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌和其他擬桿菌屬中多數(shù)可產(chǎn)生青霉素酶而對青霉素耐藥。02三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐藥厭氧菌03對甲硝唑及其他硝基咪唑類耐藥的厭氧菌尚不多見，但某些菌株可改變細(xì)菌體內(nèi)的硝基還原酶，使甲硝唑在菌體內(nèi)不能還原成活性型而發(fā)揮抗菌作用，導(dǎo)致細(xì)菌對甲硝唑耐藥。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐藥糞腸和屎腸球菌近年來臨床分離株中腸球菌屬有增多趨勢，其中糞腸球菌約占70%，屎腸球菌約20%，其他腸球菌屬約10%(鶉雞腸球菌、堅(jiān)韌腸球菌、鉛黃腸球菌等)。屎腸球菌對各種抗菌藥物的耐藥率均較糞腸球菌為高。糞腸球菌對氨芐西林敏感的菌株占80%以上，而屎腸球菌中敏感株不足40%；前者對呋喃妥因耐藥者<10%，后者則達(dá)24%，提示呋喃妥因仍可用于糞腸球菌所致的下尿路感染。三、一些重要致病菌的耐藥機(jī)制耐藥糞腸和屎腸球菌腸球菌屬在體外試驗(yàn)中對高濃度慶大霉素(120ug/片)的耐藥率均超過50%，提示慶大霉素與氨芐西林聯(lián)合時對這些菌株無協(xié)同抗菌作用。喹諾酮類和亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類對腸球菌屬的作用均較差。四、細(xì)菌對一些常用抗菌藥物的耐藥機(jī)制抗菌藥物耐藥機(jī)制遺傳基礎(chǔ)通常存在的細(xì)菌β-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類改變青霉素結(jié)合蛋白染色體葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌大腸埃希菌、銅綠假單胞菌碳青霉烯類細(xì)胞壁及細(xì)胞膜滲透性減低產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶染色體質(zhì)粒和染色體銅綠假單胞菌、腸桿菌科細(xì)菌葡萄球菌屬、腸球菌屬、腸桿菌科細(xì)菌、銅