糖尿病及其進(jìn)展

糖尿病及其進(jìn)展1/18/20251由多種病因引起的胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的以慢性高血糖為主要標(biāo)志的一組臨床征候群。病情嚴(yán)重或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。長(zhǎng)期發(fā)展可產(chǎn)生嚴(yán)重的大血管和微血管并發(fā)癥導(dǎo)致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。一、定義1/18/202521/18/20253中國(guó)糖尿病患病人數(shù)居世界第二位IDFDiabetesAtlas3rdEdition,2006百萬(wàn)1/18/202541/18/20255糖尿病已成為全球的流行病新增DM患者2/3或3/4以上在發(fā)展中國(guó)家，21世紀(jì)將在印度和中國(guó)流行我國(guó)流行特點(diǎn)：城市大于農(nóng)村、富裕農(nóng)村大于貧困農(nóng)村、子代發(fā)病低于父母發(fā)病年齡、兒童2型糖尿病發(fā)病增加。目前有DM患者5000萬(wàn)，未診斷的占1/3。占世界DM患者1/4,IGT患者6000萬(wàn)糖尿病并發(fā)癥成為致殘?jiān)缢赖闹饕蛎绹?guó)每年用于糖尿病治療的費(fèi)用達(dá)1000億美金，在中國(guó)無(wú)并發(fā)癥的3700元/年，有并發(fā)癥的達(dá)14000元/年是因病致窮的主要原因流行概況1/18/202561/18/20257JankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.大血管合并癥胰島素敏感性胰島素分泌血糖水平微血管并發(fā)癥糖尿病IGT糖尿病發(fā)病或診斷之前大血管病變已經(jīng)存在1/18/202581/18/20259如何認(rèn)識(shí)糖尿病的進(jìn)展

正常人糖調(diào)節(jié)受損糖尿病空腹糖調(diào)節(jié)受損

糖耐量降低(餐后)1/18/202510糖代謝的分類WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）*<6.17.8-<11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1血糖值為mmol/L,*為單純性IGT或IFG1/18/202511糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加(1)隨機(jī)血糖（指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖）或≥11.1(200)(2)空腹血糖（空腹?fàn)顟B(tài)指至少8小時(shí)沒(méi)有進(jìn)食熱量）或≥7.0(126)(3)葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖≥11.1(200)2.無(wú)糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)檢查明確診斷1/18/202512就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，若沒(méi)有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激消除后復(fù)查1/18/202513葡萄糖調(diào)節(jié)受損（IGR）IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在兩者均為正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)，既有重疊，又可單獨(dú)存在。但很顯然兩者均是糖尿病、CVD的危險(xiǎn)因子，當(dāng)兩者合并時(shí)危險(xiǎn)更高。

1/18/202514糖尿病的篩查與監(jiān)測(cè)指標(biāo)■癥狀﹑體征變化■血糖(空腹血糖和餐后2h血糖）■糖化血紅蛋白(HbAIc)■尿糖（四段尿糖和24h尿糖定量）■尿微量白蛋白■血壓﹑血脂﹑血粘度■其它：電解質(zhì)、尿酮體1/18/202515糖尿病控制目標(biāo)空腹血糖6～7mmol/L餐后2小時(shí)血糖7～8mmol/L糖化血紅蛋白≤6.5%24小時(shí)尿糖≤5g血壓≤130/80mmHg甘油三脂≤1.7膽固醇≤4.51/18/202516糖化血紅蛋白(HbA1c)治療之初至少每三個(gè)月檢測(cè)一次一旦達(dá)到治療目標(biāo)可每六個(gè)月檢查一次患有血紅蛋白異常性疾病的患者，HbA1c的檢測(cè)結(jié)果是不可靠的HbAlc測(cè)定應(yīng)采用可溯源到DCCT曾使用的方法1/18/202517糖尿病的藥物治療１．磺脲類２．格列奈類３．雙胍類４．a(chǎn)-糖苷酶抑制劑類５．噻唑烷二酮類６．胰島素和胰島素類似物

7．中藥類1/18/202518口服降糖藥分類磺酰脲類——

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲(優(yōu)降糖)，格列齊特(達(dá)美康)格列吡嗪(瑞易寧)，格列喹酮(糖適平)第三代：格列美脲(亞莫利)非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈(諾和龍)，那格列奈(唐力)，米格列奈（日本）雙胍類—

苯乙雙胍，二甲雙胍(格華止)糖苷酶抑制劑——

阿卡波糖(拜糖蘋)，伏格列波糖(貝欣)，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類羅格列酮(文迪雅)，吡格列酮(艾可拓)1/18/2025191/18/202520口服降糖藥適應(yīng)癥1/18/202521口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ)

單一藥物療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差聯(lián)合治療的目的

改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制，保護(hù)細(xì)胞功能，延緩其衰退，減輕胰島素抵抗，延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡1/18/202522口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用

胰島素促分泌劑雙胍類（磺酰脲類、非磺酰脲類）

-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類1/18/202523

那格列奈快速恢復(fù)胰島素分泌的第一時(shí)相DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.

–60 –30 0 30 60 90 120 150 180 210806040200–20時(shí)間(分鐘)給藥對(duì)照那格列奈瑞格列奈61胰島素的變化(μU/ml)那格列奈模擬生理性胰島素分泌300250200150100500–50胰島素變化(pmol/l)時(shí)間(小時(shí))

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12安慰劑(n=50)那格列奈120mg(n=50)格列苯脲10mg(n=50)SEB355胰島素AUC(0–12h)和基線相比的變化p<0.05格列苯脲和那格列奈vs安慰劑p<0.05格列苯脲vs那格列奈基線=–1周HollanderPA,etal.DiabetesCare2001;23:983-988唐力常規(guī)劑量降低HbA1c優(yōu)于雙倍劑量（100mgtid）阿卡波糖阿卡波糖（n=119）唐力（n=118）在中國(guó)由解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)一附院、中日友好醫(yī)院、上海中山醫(yī)院和上海華山醫(yī)院共同完成的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，共治療12周，常規(guī)劑量唐力（120mg）與阿卡波糖(100mg)的療效比較。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均變化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtid1/18/202526HbA1c＜7％患者比率E.standl,D.Raccah,M.quesada,etal,Diabetes2001,50,A445N=70N=74那格列奈組與阿卡波糖組2型糖尿病患者HbA1c＜7％達(dá)標(biāo)情況比較唐力常規(guī)劑量HbA1c達(dá)標(biāo)率優(yōu)于雙倍劑量阿卡波糖1/18/202527內(nèi)容

基礎(chǔ)+餐時(shí)的治療模式1/18/202528AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.基礎(chǔ)-餐時(shí)治療:

空腹,餐后血糖3002001000血漿葡萄糖(mg/dL)餐后高血糖正?？崭垢哐荰imeofDay0600120018002400060024-HourGlucose餐時(shí)治療基礎(chǔ)治療1/18/202529060008001800120024000600時(shí)間20406080100BLD基礎(chǔ)-餐時(shí)治療：那格列奈(唐力?)的作用B=早餐;L=午餐;D=晚餐二甲雙胍或TZD或中長(zhǎng)效胰島素那格列奈正常分泌

U/mL1/18/202530唐力二甲雙胍基礎(chǔ)-餐時(shí)增加餐時(shí)胰島素分泌降低餐后血糖為主改善基礎(chǔ)胰島素敏感性降低空腹血糖為主作用位點(diǎn)胰島β細(xì)胞肝臟、肌肉作用機(jī)制改善早時(shí)相胰島素分泌缺陷增加肝糖原合成、抑制肝糖異生，增加肌肉攝取葡萄糖胃腸道耐受性胃腸道耐受性與安慰劑類似胃腸道不良反應(yīng)明顯，發(fā)生率約20－30％1/18/202531HortonE,etal.

CurrentMedicalResearchandOpinion

2004;20:883-889.-1.60-2.30-2.30-2.5-2-1.5-1-0.500.5HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/l)安慰劑那格列奈二甲雙胍那格列奈＋二甲雙胍唐力?單獨(dú)或與二甲雙胍聯(lián)合治療

未經(jīng)治療的2型糖尿病患者：隨機(jī)對(duì)照研究1/18/202532研究結(jié)束時(shí)達(dá)到HbA1c<7.0%的患者比例17347041020406080安慰劑那格列奈二甲雙胍那格列奈+二甲雙胍%HortonE,etal.

CurrentMedicalResearchandOpinion

2004;20:883-889.1/18/202533那格列奈低血糖發(fā)生率低(薈萃分析)

*低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.3mmol/l并伴發(fā)癥狀病人數(shù)2,20429376943673792237104發(fā)生率855384322920綜合了13個(gè)雙肓、對(duì)照研究，藥物劑量：120mg*3,二甲雙胍0.5g*3,格列苯脲10mg*3，安慰劑DelPratoSetal.DiabetesCare2003;26(7)2075-20800.80.94.57.10.20.20.2002468所有病人病人

>64years低血糖發(fā)生率/100病人/月那格列奈格列苯脲安慰劑

二甲雙胍1/18/2025341/18/202535那格列奈的代謝途徑在肝臟中主要通過(guò)CYP2C9酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝那格列奈通過(guò)腎臟排泄,16%以原藥排泄,代謝產(chǎn)物的降糖效力比母體小3-6倍.無(wú)明顯臨床可見(jiàn)的藥物間相互作用無(wú)明顯臨床可見(jiàn)的藥物間相互作用那格列奈在輕度腎臟和肝臟功能不全的患者中藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯改變1/18/202536那格列奈（唐力）代謝途徑：腎臟排泄85%，腸道排泄10%半衰期：1.5小時(shí)起效迅速,與受體的結(jié)合時(shí)間只有兩秒，快速解離，作用短暫達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)內(nèi)模擬生理胰島素第一時(shí)相分泌主要經(jīng)P450CYP2C9代謝與血漿蛋白的結(jié)合大于98%，組織蓄積少低血糖反應(yīng)少常用劑量120mg1/18/202537胰島素種類動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物1/18/202538目前常用的人胰島素制劑基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈?N餐時(shí)短效人胰島素－例如諾和靈?R預(yù)混制劑－例如諾和靈?30R、50R1/18/202539胰島素類似物的分類速效胰島素類似物：門冬胰島素雙相胰島素類似物：諾和銳30長(zhǎng)效胰島素類似物：甘精胰島素1/18/202540胰島素的起始治療1型糖尿病患者在發(fā)病時(shí)就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療2型糖尿病患者在生活方式和OHA聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上仍未達(dá)標(biāo)者，即可開(kāi)始加入胰島素的聯(lián)合治療一般經(jīng)過(guò)最大劑量口服降糖藥治療后糖基化血紅蛋白（HbA1c）仍大于7.0%時(shí)，就應(yīng)該開(kāi)始啟動(dòng)胰島素治療?？诜堤撬幙梢员Ａ魞H使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用胰島素促分泌劑1/18/202541對(duì)新診斷的與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療1/18/202542胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過(guò)高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對(duì)B-細(xì)胞的毒性作用1/18/202543胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用基礎(chǔ)胰島素包括中效或長(zhǎng)效胰島素是口服藥物失效時(shí)OHA+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OHA治療，聯(lián)合中效或長(zhǎng)效胰島素睡前注射起始劑量為0.2單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1-4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)如白天血糖不達(dá)標(biāo)，可改為每天多次注射1/18/202544理想的基礎(chǔ)胰島素矩形作用譜，平穩(wěn)，無(wú)峰值；長(zhǎng)效，每日注射一次可提供24小時(shí)基礎(chǔ)胰島素；作用重復(fù)性好；藥效學(xué)與胰島素泵的基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充相似。1/18/202545不同胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)時(shí)間（小時(shí)）特慢效胰島素鋅懸液4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰島素胰島素泵持續(xù)皮下輸注1/18/202546每小時(shí)均值皮下注射后的時(shí)間（小時(shí)）= 觀察期終點(diǎn)

葡萄糖輸注率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus

(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30

012345602010來(lái)得時(shí)(n=20)NPH(n=20)

有效降低A1c，治療達(dá)標(biāo)<7%

低血糖發(fā)生率更低平穩(wěn)吸收，無(wú)峰值一天注射一次，24小時(shí)有效注射時(shí)間靈活、方便注射后提供平穩(wěn)、無(wú)峰值，維持24小時(shí)的作用，模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌來(lái)得時(shí)－－唯一提供24小時(shí)無(wú)峰值的基礎(chǔ)胰島素1/18/202547來(lái)得時(shí)?:簡(jiǎn)單的初次給藥劑量方案原先口服降糖藥原先NPHQd原先NPHBid預(yù)混胰島素起始劑量10IU/天起始劑量同原先使用NPH起始劑量為原使用NPH總量的70%-80%按其中NPH劑量及注射次數(shù)計(jì)算LeporeM,