晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇

晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇主要內(nèi)容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療主要內(nèi)容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療個(gè)體化治療時(shí)代下NSCLC的診斷目標(biāo)

盡可能找到驅(qū)動(dòng)基因（降低未知型比例）MartinR,etal.Lancet2013;382:709-19Wadhwa,et.al.NatureReviewsClinicalOncology10,643–655(2013).基因/位點(diǎn)分子通路傳統(tǒng)檢測(cè)方法EGFR基因18-21外顯子突變EGFRARMS

PCR、桑格測(cè)序HER2基因20外顯子非移碼插入突變EGFR-HER2較難精準(zhǔn)判斷ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCRMET14外顯子跳切ALK較難精準(zhǔn)判斷MET基因擴(kuò)增HGFRFISH，IHCROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR2013-2015中國(guó)NSCLC患者EGFR檢測(cè)率及突變率MATQ42015IMSOncologyAnalyzerReportEGFR檢測(cè)率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能進(jìn)行EGFR檢測(cè)中國(guó)EGFR突變型NSCLC患者比例中國(guó)NSCLC患者EGFR檢測(cè)率截止2015年近80%NSCLC患者為野生型或未知型患者Lee.etal.JAMA2014;311(14):1430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST2008,2010IPASS2009,2011ML203222012

TITAN2012First-SIGNAL2012TORCH2012KCSG-LU08-012012TAILOR2013DELTA2013CTONG-08062013總體I2=79.1%;P<0.001數(shù)據(jù)來源TKI化療EGFR野生型，例數(shù)PFSHR(95%CI)傾向TKI傾向化療權(quán)重，%2014JAMA薈萃分析TKI治療野生型患者顯著增加41%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)一線“嘗試”EGFR-TKI顯著增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)NSCLC診治原則（指南推薦）：分子檢測(cè)后選擇治療方式1、GregoryA,etal.JournalofOncologyPractice2006;12::90-942、AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.3、NCCNGuideline2016V4.4、石遠(yuǎn)凱等，中國(guó)肺癌雜志2016;19(1):1-14ASCO2016指南考慮用EGFRTKI進(jìn)行一線治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測(cè)來確定適合一線使用EGFRTKI還是一線使用化療藥物治療

ESMO2014指南進(jìn)行個(gè)體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)行組織學(xué)診斷和分子檢測(cè)在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮重新檢測(cè)應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)檢測(cè)EGFR/ALK——在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者組織中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)[I,A].NCCN2016指南對(duì)晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌的治療強(qiáng)調(diào)了治療前必須檢測(cè)EGFR/ALK，并指出“多重/下一代測(cè)序項(xiàng)目應(yīng)該包含這2個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)”中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)2016版對(duì)于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌推薦進(jìn)行EGFR/ALK檢測(cè)EGFR敏感突變陰性或突變狀況未知的患者，首選化療化療仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案對(duì)于EGFR突變狀態(tài)未知的東亞裔腺癌、不吸煙

患者，無論其體力狀態(tài)如何，可接受EGFR-TKINCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsianConsensusStatement.Non-SmallCellLungCancerV.1.2009.能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲益接受多線治療與僅接受一線治療相比生存期可延長(zhǎng)16.3個(gè)月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.100例接受一線含鉑兩藥化療~75例

臨床獲益(DCR)~38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個(gè)月僅50-60%患者能接受二線治療很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療SunJM,etal.JTC,2010StinchcombeTE,etal.JTO,2009如何最大化患者一線療效獲益？策略一：持續(xù)治療（即一線誘導(dǎo)+繼續(xù)維持治療）策略二：早二線治療（即一線誘導(dǎo)后換藥維持治療）QoLPFSOS一線誘導(dǎo)治療等待并觀察二線治療后續(xù)治療后續(xù)治療后續(xù)治療二線治療一線誘導(dǎo)治療繼續(xù)維持治療一線誘導(dǎo)治療早二線治療三PoleV.etal.AnnofOncol2014;25:1283-1293.PFS：顯著延長(zhǎng)OS：可能延長(zhǎng)QoL：持續(xù)改善與“早二線治療”相比，持續(xù)治療更有優(yōu)勢(shì)HR=0.70(0.56-0.88)P=0.0020.00.20.40.60.81.0OS0612182430時(shí)間(月)364248力比泰(n=325):中位15.5個(gè)月安慰劑(n=156):中位10.3個(gè)月PARAMOUNT：力比泰繼續(xù)維持JMEN：力比泰換藥維持1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9個(gè)月安慰劑(n-180)：中位14.0個(gè)月OS時(shí)間(月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191CappuzzoF,etal.LancetOncol2010;11:521–29.

Paz-AresL,etal.JClinOncol.

2013Aug10;31(23):2895-902.

持續(xù)治療（即一線誘導(dǎo)+繼續(xù)維持治療）可最大限度地利用有效的一線藥物避免換藥治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)，可使后續(xù)治療有更多選擇PFSCaiHQ.etal.ClinLungCancer2013;14(4):333-41.薈萃分析顯示持續(xù)治療有改善生存獲益趨勢(shì)降低18%的死亡風(fēng)險(xiǎn)、降低46%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)OS持續(xù)治療即一線誘導(dǎo)+繼續(xù)維持治療NCCNGuidelinesV6.2015晚期野生型或未知型NSCLC優(yōu)選一線治療模式：持續(xù)治療（一線誘導(dǎo)+維持治療）2016NCCN指南持續(xù)治療(I類)vs.早二線治療(2B)2014ESMO專家共識(shí)持續(xù)治療(A級(jí))vs.早二線治療(B級(jí))NCCNGuideline2016V4.BesseB,etal.AnnOncol.2014Aug;25(8):1475-84.主要內(nèi)容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療非鱗NSCLC患者：力比泰/順鉑療效更優(yōu)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非鱗癌)OS(鱗癌)2008年JMDB：首次證明NSCLC組織學(xué)類型與藥物療效相關(guān)JMIL-JMDB匯總?cè)巳褐校Ρ忍┲委煼趋[癌療效更優(yōu)JMIL為橋接設(shè)計(jì)，JMIL研究本身不具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力檢測(cè)中國(guó)患者OS的顯著差異OS基于匯總數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，包括JMIL中256例中國(guó)患者以及JMDB中1252例非鱗癌患者數(shù)據(jù)OS(JMIL-JMDB匯總數(shù)據(jù),ITT)總生存期（月）無事件發(fā)生概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0061218243036ACGCA/C

vsG/C校正HR(95%CI):0.87(0.77,0.98),p=0.023A/C中位(95%CI):11.76(10.68,13.01)G/C中位(95%CI):10.94(10.15,11.79)WuYL,etal.2013CSCO

健擇1250mg/m2

，第1天和第8天;順鉑75mg/m2

，第1天12個(gè)中心的256例中國(guó)隨機(jī)患者:非鱗狀NSCLCIIIB或IV期ECOGPS評(píng)分0或1既往未接受過化療1:1隨機(jī)分配力比泰500mg/m2，第1天;

順鉑75mg/m2

，第1天每3周為一個(gè)周期，最多6個(gè)周期主要終點(diǎn)：OS*次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性等JMIL研究設(shè)計(jì)力比泰/順鉑一線治療非鱗癌耐受性優(yōu)勢(shì)顯著PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒細(xì)胞減少p<0.001貧血(血紅蛋白)P=0.001血小板減少(血小板)P<0.001白細(xì)胞減少P=0.019患者(%)惡心P=0.004嘔吐p=1.0脫水(任何分級(jí))P=0.075脫發(fā)

(任何分級(jí))P<0.001疲乏P=0.143發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少P=0.002患者(%)3/4級(jí)非血液學(xué)毒性反應(yīng)3/4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)Overallsurvival(months)20105015CombinationchemotherapySCLCandNSCLCPlatinumdoubletsNSCLCE1594PlatinumdoubletswithPemetrexedNon-squamousNSCLCJMDBPemetrexedmaintenanceNon-squamousNSCLCPARAMOUNT16.9m11.8m8-10m6-8mPaz-AresL,etal.JClinOncol.

2013，10;31(23):2895-902.

PARAMOUNTPARAMOUNT：首次證明力比泰持續(xù)治療顯著改善非鱗患者療效獲益

一線治療僅治療4-6周期一線持續(xù)治療誘導(dǎo)治療+繼續(xù)維持治療16.9mvs14.0mP=0.01914.4mvs2.8mP＜0.001PARAMOUNT：力比泰持續(xù)治療不影響患者生活質(zhì)量和體力狀態(tài)GridelliC.etal.JThoracOncol2012;7:1713-17210.90.80.70.60.70n=4450.73n=6820.75n=5830.76n=5220.77n=2650.78n=2410.80n=1600.79n=1490.80n=1080.78n=980.78n=480.80n=360.81n=660.81n=830.78n=1290.78n=13212341234567力比泰安慰劑平均指數(shù)評(píng)分*標(biāo)度-0.59——+1.0力比泰/順鉑誘導(dǎo)治療周期數(shù)力比泰繼續(xù)維持治療周期力比泰繼續(xù)維持治療組與安慰劑組治療后ECOGPS改善/穩(wěn)定率相似(83.3%vs.87.5%)*EQ-5DU.K.人群為基礎(chǔ)指數(shù)評(píng)分體力狀態(tài)評(píng)分變化（繼續(xù)維持階段）患者百分比（%）PARAMOUNT：晚期非鱗NSCLC化療一線首選方案各指南一致推薦一線力比泰/順鉑誘導(dǎo)治療后力比泰繼續(xù)維持治療最高推薦強(qiáng)度：A級(jí)（或者I類）最強(qiáng)證據(jù)級(jí)別：I級(jí)1.KulkarniS,etal.JThoracOncol.2016Mar21.《中華腫瘤雜志》中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)2016版GregoryAM,etal.JOncolPrac.2016;12(1):90-94.NationalComprehensiveCancerNetwork?(NCCN?)2016V4ReckM,etal.AnnOncol.2014;25(8):1475-84.Meta分析顯示力比泰持續(xù)治療顯著改善晚期非鱗癌患者療效獲益SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.貝伐單抗持續(xù)治療可改善患者生存OS010 203040501.00時(shí)間(月)0.80.60.40.2貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417)卡鉑/紫杉醇(n=433) 中位PFS12.3月vs

10.3月HR=0.79(95%CI:0.67–0.92)P=0.003ECOG45991.00.80.60.40.2061218243036OS時(shí)間

(月)貝伐單抗+卡鉑/紫杉醇(n=138)卡鉑/紫杉醇(n=138)中位OS24.3月vs17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154BEYOND貝伐珠單抗持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展(PD)JMIL:培美曲塞中國(guó)注冊(cè)臨床研究（入組時(shí)間2009.11~2010.10）培美曲塞+順鉑吉西他濱+順鉑R1:1最多6個(gè)周期PDPD中國(guó)大陸患者未化療IIIB/IV期NSCLC非鱗癌ECOGPS0–1貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑6個(gè)周期PD*紫杉醇+卡鉑1:1貝伐珠單抗單藥PD中國(guó)大陸患者未接受治療,晚期,IIIB/IVNSCLC非鱗癌ECOGPS0–1BEYOND：貝伐珠單抗中國(guó)注冊(cè)臨床研究（入組時(shí)間2011.5~2012.5)Wu,etal.LungCancer2014在開放標(biāo)簽的貝伐珠單抗進(jìn)展后階段患者可根據(jù)目前獲批二、三線藥物接受治療(僅適用于貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇組)Zhou,etal.APLCC2014中國(guó)人群的兩大III期臨床設(shè)計(jì)RBEYOND&JMIL：基線特征相似BEYONDJMIL特征Bev+Pac+CabPac+CabPem+CisGem+Cisn138138126130年齡,歲中位年齡575657.355.9年齡范圍

30–7523–7431-7932-77性別,%男性54565655女性46444445ECOGPS,%025202621175807479吸煙狀態(tài),%未吸煙/既往吸煙50565555吸煙者50444545組織學(xué),%腺癌99989797大細(xì)胞癌1111混合細(xì)胞癌0122疾病分期,%復(fù)發(fā)3200IIIB671515IV91918585未知0100Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.n=133BEYONDORR翻倍提升！JMIL兩組ORR沒有差異n=121n=116n=136P>0.05P<0.0001ORRORR貝伐珠單抗聯(lián)合化療

相比其他單純化療ORR翻倍提升！Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.備受關(guān)注的問題兩種維持治療方案如何選擇？晚期非鱗NSCLC突變未知或野生ECOGPS0/1力比泰+順鉑q3w×4~6力比泰維持貝伐單抗維持一線誘導(dǎo)階段繼續(xù)維持階段紫杉醇+卡鉑+貝伐q3w×4~6

力比泰持續(xù)治療

貝伐單抗持續(xù)治療1008060402000369121618212427時(shí)間(月)PFS(%)Pem+Cb(n=182)：中位4.4個(gè)月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位5.5個(gè)月HR=1.06;95%CI=0.84-1.35；P=0.610ZinnerRG，JThoracOncol.2015;10(1):134-4210080604020006121824303642時(shí)間(月)OS(%)Pem+Cb(n=182)：中位10.5個(gè)月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位11.7個(gè)月HR=1.07;95%CI=0.83-1.36；P=0.615兩組PFS與OS結(jié)果相似沒有出現(xiàn)預(yù)期以外的毒性，兩組的毒性特征都代表了各自方案的特點(diǎn)，兩組耐受性良好依據(jù)一--PRONOUNCE研究

PARAMOUNT

vs.ECOG4599療效相似DomenicoGaletta,etal.ClinicalLungCancer2015,16(4):262-73中位PFS(月)95%CICP8.17.5-10.8CbTB8.36.1-11.506121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.79(95%CI0.53-1.17)Log-rankP=0.24依據(jù)二--ERACLE研究（Ⅲ期）PARAMOUNT模式vs.ECOG4599模式PFS與OS一致中位OS(月)95%CICP14.010.5-20.3CbTB14.410.9-19.106121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.93(95%CI0.60-1.42)Log-rankP=0.73力比泰組有更高比例患者接受繼續(xù)維持治療中位繼續(xù)維持治療周期數(shù)最長(zhǎng)繼續(xù)維持治療周期數(shù)力比泰組接受繼續(xù)維持治療的最長(zhǎng)周期數(shù)為32個(gè)周期分層因素:性別、吸煙狀態(tài)、隨機(jī)時(shí)的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗N=125例

B組:貝伐珠單抗+力比泰

N＝128例貝伐珠單抗b

+力比泰b+順鉑bn=376例根據(jù)RECISTc標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SD一線誘導(dǎo)4個(gè)周期

q3wRPD繼續(xù)維持治療q3w直至PD隨訪N=253例主要終點(diǎn):PFSBarlesiF,etal.AnnOncol.

2014Feb27.Bev+Pem維持中位PFS：10.2個(gè)月Bev維持中位PFS：6.6個(gè)月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P<0.0001月PFS0612183000.20.40.60.81.024自誘導(dǎo)起的PFS自誘導(dǎo)起的OSBev+Pem維持中位OS：19.8個(gè)月Bev維持中位OS：15.9個(gè)月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32月OS0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：力比泰聯(lián)合貝伐單抗PointBreak*貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究:主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):ORR,疾病控制率,PFS,TTP,安全性,QoL,藥代動(dòng)力學(xué),轉(zhuǎn)化性研究1.PatelJ,etal.JClinOncol.2013;31:4349-4357.既往未治療

IIIB或IV期

非鱗狀NSCLC

(n=900)貝伐珠單抗

15mg/kg

+培美曲賽

q3w4周期R治療至PD1:1貝伐珠單抗

15mg/kgq3w治療至PD貝伐珠單抗

15mg/kgq3w

+卡鉑

+培美曲賽貝伐珠單抗15mg/kgq3w

+卡鉑

+紫杉醇分層因素疾病分期、可測(cè)量、ECOG評(píng)分、性別PI:JPatel研究設(shè)計(jì)PointBreak*貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究1.PatelJ,etal.JClinOncol.2013;31:4349-4357.療效(含)貝伐珠單抗維持治療中位OS(月)無貝伐珠單抗維持治療Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,ORR,safety,pharmacokinetics,biomarkers1LNSCLCstageIIIBorIV

(n=1,282)Avastin15mg/kgAvastin15mg/kg+PemetrexedPD4cyclesRandomise1:1:1Avastin15mg/kg

+carbo/pacliPDPDPemetrexedE5508：力比泰聯(lián)合貝伐單抗納入分析2005-2015發(fā)表的29項(xiàng)研究，共5890例患者A+紫杉vsA+非紫杉2767例vs.3123例貝伐搭配伙伴分析（2015JTOMETA）JThoracOncol.2015;10:1142–1147PFSOS生存分析：ORR、PFS、OSA+紫杉vsA+非紫杉均可以使患者獲益但沒有顯著性差異2015JTOMETAJThoracOncol.2015;10:1142–1147ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50P=0.03貝伐珠單抗亞洲人群一線治療療效趨于一致

中位PFS/TTP(月)1050SAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)JapanJO19907BEYONDPFS≈9個(gè)月ORR/DCRSAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)JapanJO19907BEYONDDCR≈95%中位OS(月)20100SAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)OS≈23個(gè)月BEYONDJapanJO19907ORR≈50%WJOG5208L：

奈達(dá)鉑(Nedaplatin)

+Docvs.順鉑+DocTakehitoShukuya,2015ASCOabstract8004主要研究終點(diǎn)OS

PFS安全性WJOG5208L：缺陷與爭(zhēng)議研究初步設(shè)計(jì)入組患者250例，但中期分析時(shí)將患者數(shù)增加到350例，最終結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值得思考（增加100例）患者基線：ND組較CD組入組更多的0分患者ND組較CD組的PFS僅延長(zhǎng)0.4月，但OS延長(zhǎng)2.2月，主要來自于三、四線患者接受治療比例的差異ND(N=177)CD(N=172)PS0，%45.836.61，%54.5263.4ND(N=177)(%)CD(N=172)(%)2線治療78.076.73線治療53.740.14線治療27.725.0SetoT,etal.2015WCLCAbstractORAL01.01.(+10%)主要內(nèi)容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療Checkmate057:Nivolumab

VS多西他賽治療晚期非鱗NSCLC研究設(shè)計(jì)R多西他賽

75mg/m2q3wN=290Nivolumab3mg/kgIVq2wN=2922012.10-2013.12IIIB/IV非鱗NSCLC先前接受過治療的患者的腫瘤標(biāo)本需進(jìn)行PD-L1檢測(cè)先前接受過含鉑雙藥化療先前接受過培美曲塞/貝伐單抗/厄洛替尼維持治療的患者可入組先前接受過TKI治療的患者允許檢測(cè)ALK易位或EGFR突變狀態(tài)ECOGＰS評(píng)分0-1N=582主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORRPFS安全性根據(jù)PD-L1表達(dá)情況預(yù)測(cè)治療療效12W后疾病癥狀改善情況NEnglJMed2015;373:1627-39.NEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究結(jié)果：OS和PFSOSPFSNEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究結(jié)果：有效率多西他賽NEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究結(jié)果：不同亞組分析患者的ＯSNEnglJMed2015;373:1627-39.SupplementaryAppendixCheckmate057:PD-L1不同表達(dá)豐度為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)患者的PFSNivo單抗NEnglJMed2015;373:1627-39.SupplementaryAppendixCheckmate057:PD-L1不同表達(dá)豐度為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)患者的OSTheORRandmOSare31%and17.2monthsinPD-L1positive(≥1%)patientswhileonly9%and10.4monthsinPD-L1negative(<1%)Patients.PD-L1expressionispredictiveofbenefitwithnivolumab.Nivo單抗BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr90252016ASCO9025:Nivolumab

VS多西他賽

治療晚期NSCLCCheckMate017/0572年的數(shù)據(jù)更新RPD/toxicityPD/toxicity晚期鱗狀NSCLC

CheckMate017(n=272)晚期非鱗

NSCLCCheckMate057(n=582)

多西他賽

75mg/m2q3wNivolumab3mg/kgq2w?OS? ORR,PFS,安全性，

根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)評(píng)估患者療效

生活治療

主要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：研究設(shè)計(jì)CheckMate017(SQNSCLC)和CheckMate057(non-SQNSCLC)2年后的OS和PFS（最少隨訪時(shí)間2年）100CheckMate017 Che80Nivolumab %601-yrO1-yrOS=42%

Docetaxel S,O402-yrOS=22%

1-yrOS=36%20=5%2-yrO012 18 24 30 3639 0 6 12Time(months) T100CheckMate017 Che80%60Nivolumab S,Docetaxel PF401-yrPFS=21% 1-yrP2-yrPFS=16%

201-yrPFS=7%2-yrPFS=NS

1-yrPFS=5%OSPFSOS,

%1008060402001-yrOS=24%2-yrOS0 6PFS,

%12 18 24 30 3639Time(months)10080604020006DocetaxelNivolumabS=10%18 24 30ime(months)3639ckMate05712 18 24 30Time(months)0063639ckMate057S=51%2-yrOS=25%FS=19%2-yrPFS=12%2-yrPFS=1%NC：notcalcuable(隨訪到該時(shí)間點(diǎn)時(shí)已無患者)BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr9025CheckMate017(2LSQ):2yrOSrate22vs5%2yrPFSrate16%vsNSCheckMate057(2LNSQ):2yrOSrate25vs10%2yrPFSrate12vs1%BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr9025OS（%）29229010810112312395868679總?cè)巳海?%≥1%≥5%≥10%HR0.750.910.620.480.4395%CI（0.63,0.91）（0.67,1.22）

（0.47,0.83）（0.43,0.68）（0.30,0.62）CheckMate057(non-SQNSCLC)：根據(jù)PD-L1表達(dá)評(píng)估患者2年的OS率NEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期NSCLCPembrolizumab495名晚期NSCLC患者182名training組313名validation組171先前接受過治療223先前接受過治療90先前未接受過治療11先前未接受過治療PanelA：≤1%PanelB：1%~49%PanelC：≤50%NSCLC的表達(dá)情況：分3類RPD/毒性/otherPD/毒性/other晚期

NSCLC?先前經(jīng)治/未接受治療者均可入組PD-L1（+）

TPS≥1%由

IHC法檢測(cè)

(22C3抗體)(n=550)Pembrolizumab10mg/kgq2wStratification? PD-L1TPS1–49%vs.≥50%次要終點(diǎn)Pembrolizumab2mg/kgq3w主要終點(diǎn)

OS,PFS

ORR,DOR,由PD-L1表達(dá)探索療效

PD/毒性/otherPembrolizumab10mg/kgq3w研究設(shè)計(jì)KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期NSCLCPembrolizumabproportionscore(PS)所有人群（356名）NEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者PFS獲益更佳先前接受過治療的患者（294名）先前未接受過治療的患者（62）名）PS＞50%的患者中位PFS：A所有人群：6.3個(gè)月(95%CI,2.9to12.5),B先前接受過治療組：6.1個(gè)月(95%CI,2.1to12.5）,C先前未接受過治療組：12.5個(gè)月(95%CI,2.4to12.5)PembrolizumabNEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者OS獲益更佳所有人群（356名）先前接受過治療的患者（294名）先前未接受過治療的患者（62）名）PS＞50%的患者中位OS：A所有人群：

未達(dá)到(95%CI,13.7月to未達(dá)到),B先前接受過治療組：

未達(dá)到(95%CI,9.3月to未達(dá)到）,C先前未接受過治療組：

未達(dá)到(95%CI,未達(dá)到to未達(dá)到)PD-L1表達(dá)＞50%的患者，PFS和OS明顯獲益，或可成為pembrolizumab治療晚期NSCLC療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。先前未接受過治療的患者先前接受過治療的患者OS先前未接受過治療的患者先前接受過治療的患者PFSHuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr90262016ASCO報(bào)道KEYNOTE-001研究OS和PFS隨訪更新結(jié)果HuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr90262016ASCO報(bào)道KEYNOTE-001ORR更新結(jié)果TPS：tumourproportionscoreKEYNOTE-001主要研究結(jié)果及結(jié)論在PD-L1(+)先前經(jīng)治或未接受治療的NSCLC中，

Pembrolizumab治療可使患者OS顯著獲益研究數(shù)據(jù)表明，PD-L1表達(dá)可作為Pembrolizumab治療的預(yù)后生物標(biāo)記物

在PD-L1（+）(TPS≥1%)NSCLC中，Pembrolizumab治療可使患者獲益先前未接受治療

vs先前接受過治療的患者:

mOS（月）:

22.1vs.10.6months

18-monthOS率:

58.2vs.36.6%

24-monthOS率:

44.5vs.30.4%HuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr9026PembrolizumabKEYNOTE-010:PembrolizumabVS多西他賽治療先前經(jīng)治PD-L1（+）晚期NSCLC——探究療效RStratification? PD-L1TPS1–49%vs.≥50%晚期

NSCLC經(jīng)兩線含鉑雙藥化療治療進(jìn)展后的患者PD-L1TPS≥1%經(jīng)

IHC檢測(cè)

(22C3抗體)(n=1033)多西他賽75mg/m2q3w(n=343)Pembrolizumab2mg/kgq3w(n=344)主要終點(diǎn)

OS,PFS次要終點(diǎn)ORR,根據(jù)PD-L1表達(dá)評(píng)估療效Pembrolizumab

10mg/kgq3w(n=346)PD/毒性/otherLancet2016;387:1540–50Lancet2016;387:1540–50KEYNOTE-010的PD-L1（+）患者的OS和PFSTPS≥50%的人群所有人群OSPFSTPS≥50%的人群所有人群中位PFSP2mg：10.4月，p=0·0008P10mg：12.7月，p<0·0001多西他賽:8.5月P2mg：14.9月，p=0·0002P10mg：17.3月，p<0·0001多西他賽:8.2月P2mg：5月，p=0·0001P10mg：5.2月，p<0·0001多西他賽:4.1月P2mg：3.9月P10mg：4月多西他賽:4月TPS：tumourproportionscore2016ASCO報(bào)道KEYNOTE-010PD-L1表達(dá)與OS的關(guān)系BaasP,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr9015OS,

%A100806040200

Pembrolizumab0510 15 20Time(months)25Median,mo(95%CI) HR(95%CI)9.7(8.9,11.6) 0.74(0.68,0.98)8.6(8.9,11.6) –DocetaxelOS,

%B100806040200

Pembrolizumab0510 15Time(months)2025Median,mo(95%CI)HR(95%CI)9.8(8.8,12.6)0.88(0.61,1.46)Docetaxel9.9(7.6,14.7)–OS,

%C1008060402000510 15Time(months)2025HR(95%CI)

Pembrolizumab16.8(10.0,117.8)0.68(0.38,0.96)Docetaxel8.2(6.8,14.0)–OS,

%D1008060402000510 15Time(months)2025Median,mo(95%CI)HR(95%CI)Pembrolizumab16.6(11.2,NR)0.61(0.38,0.73)Docetaxel8.2(6.8,10.9)–Median,mo(95%CI)TPS：1–24%TPS：25–49%TPS：50–74%TPS：75–100%

POPLAR研究:AtezolizumabVS多西他賽治療先前經(jīng)治晚期NSCLC開放性、II期對(duì)照臨床研究Lancet2016;387:1837–46RPD/toxicityPD/toxicity2013.8.5-2014.3.3113個(gè)國(guó)家，61個(gè)中心先前接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥發(fā)生進(jìn)展的NSCLCECOGPS0-1

(n=582)

多西他賽

75mg/m2q3wAtezolizumab1200mg

，IV研究設(shè)計(jì)(n=142)(n=135)主要終點(diǎn)

治療總?cè)巳汉蚉D-L1亞組患者都OS探索性分析

生物標(biāo)記物L(fēng)ancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:總?cè)巳旱腛S和PD-L1不同亞組患者的OS

Median12?6monthsMedian9?7months不良事件發(fā)生率對(duì)比Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:PD-L1不同亞組患者的OS

Atezolizumab多西他賽腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)分層情況：TC3≥50%,TC2≥5%and<50%,TC1≥1%and<5%,andTC0<1%)腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)分層情況：IC3≥10%,IC2≥5%and<10%,IC1≥1%and<5%,andIC0<1%).與多西他賽組相比，At