腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病機制及其相關(guān)因素的研究進展

腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病機制及其相關(guān)因素的研究進展腫瘤惡病質(zhì)(cancercachexia,CAC)是指腫瘤疾病狀態(tài)下機體自身組織被消耗的不良現(xiàn)象。臨床上以短期內(nèi)體質(zhì)量下降、營養(yǎng)不良、厭食、乏力、疲勞、衰竭、脂肪和肌肉群進行性消耗和臟器功能損害為特征的綜合征。常見于各種惡性腫瘤患者，約有50％晚期腫瘤和80％終末期腫瘤尤其是消化道腫瘤患者發(fā)生惡病質(zhì)，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。惡病質(zhì)的發(fā)生機制很復(fù)雜，可能由代謝異常，宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細胞因子、體循環(huán)中腫瘤產(chǎn)生的分解代謝因子，及體內(nèi)各種因子平衡失調(diào)、攝食減少等因素引起。目前還沒有一個單一理論可以滿意地解釋惡病質(zhì)狀態(tài)?，F(xiàn)就目前的相關(guān)研究作一綜述。1代謝異常機體的代謝包括合成代謝和分解代謝。機體代謝異常，合成代謝減少，分解代謝加強，無效的能量利用升高（高代謝表現(xiàn)）是產(chǎn)生惡病質(zhì)的主要原因。研究表明，實體癌患者體質(zhì)量下降之前基礎(chǔ)代謝率（BMR）就已升高并伴隨體內(nèi)兒茶酚胺升高，而非癌性營養(yǎng)不良者兒茶酚胺降低。1．1糖類代謝異常糖類是機體可直接利用的能量，正常機體生命活動供能70﹪來自糖類，為有氧呼吸方式。腫瘤患者機體內(nèi)的組織，或因同工酶的改變或因血管生成不良而缺氧，幾乎全靠糖酵解供能，是一種低效產(chǎn)能方式，故腫瘤消耗大量的葡萄糖。它的主要表現(xiàn)為葡萄糖生成增加和外周組織利用葡萄糖障礙。研究發(fā)現(xiàn)乳酸和生糖氨基酸的異生作用增加是腫瘤患者葡萄糖轉(zhuǎn)化增加的最主要特征。也有學(xué)者認為，糖代謝異常主要表現(xiàn)在胰島素抗性改變,葡萄糖合成、糖異生和葡萄糖乳酸(Gori)循環(huán)活性增加，葡萄糖耐量和周轉(zhuǎn)下降。研究表明60%的腫瘤患者存在糖耐量下降，Cori循環(huán)增加與機體體質(zhì)量喪失之間存在明顯關(guān)系[1]。正常情況下，Cori循環(huán)占20%供葡萄糖轉(zhuǎn)化，而在惡病質(zhì)的腫瘤患者中則增至50%，且可處理60%的乳酸[2]。1．2脂肪代謝異常當(dāng)正常人體攝取能量過多時，常被轉(zhuǎn)化為脂肪儲存。脂肪細胞中的三酰甘油是脂肪貯存的主要方式，而經(jīng)水解三酰甘油成游離脂肪酸而進人血漿，給機體供能。同時個體又可將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸,從而使脂肪酸的含量穩(wěn)定。腫瘤患者一方面通過水解內(nèi)源性脂肪（同時外源性三酰甘油水解則＜正常），使脂肪酸的濃度增加，而這些脂肪酸常以低氧化（無氧酵解）方式分解，或為腫瘤的生長提供必需的多不飽和脂肪酸：如亞油酸和花生四烯酸，故其轉(zhuǎn)化率較高，即脂肪酸的消耗很快；另一方面不能利用葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸，以及體內(nèi)脂蛋白脂酶（LPL）（LPL分解中性脂肪，是脂肪細胞從血中攝取脂肪酸所必需的酶）活性低下，該酶活性下降可使脂肪細胞攝取的脂肪酸減少，最終導(dǎo)致脂肪庫消耗，使體質(zhì)量下降出現(xiàn)惡病質(zhì)。而TNF-a、PIF等細胞因子也通過抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性而抑制脂肪合成。同時腫瘤患者可釋放特異因子-脂肪動員因子(1ipidmobilizingfactor，LMF)引起脂肪組中的三酰甘油水解，LMP是通過提高cAMP(腺苷酸環(huán)化酶)活性及增加其循環(huán)而實現(xiàn)的。其脂解過程可能受β3-腎上腺素能受體進行調(diào)節(jié)。脂解作用的增加使脂肪組織丟失，出現(xiàn)惡病質(zhì)。同時另一方面，游離脂肪酸中的W-3脂肪酸可抑制腫瘤內(nèi)的環(huán)氧化酶的表達．從而降低腫瘤細胞的增殖，減少腫瘤新生血管，抑制AP-1和ras致癌基因的表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化，抑制bcl-2基因的表達，減少癌性惡病質(zhì)的出現(xiàn)[3]。W-3、W-6脂肪酸在體外可選擇性殺傷人乳腺癌、肺癌及前列腺癌細胞，對正常細胞則無殺傷作用。二十碳五烯酸(EPA)可通過抑制LMP脂肪動員因子(LMF)而抑制脂肪的脂解[4]。1．3蛋白質(zhì)代謝異常腫瘤患者蛋白質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成和分解增加、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率增加、血漿氨基酸譜異常、機體呈現(xiàn)負氮平衡。骨骼肌蛋白消耗增加是惡性腫瘤患者蛋白質(zhì)代謝的特征，也是導(dǎo)致惡病質(zhì)的主要原因。蛋白質(zhì)丟失主要表現(xiàn)為骨骼肌萎縮、低蛋白血癥以及對治療措施耐受性降低。當(dāng)癌癥患者總合成和分解不變時，肌肉蛋白合成僅占總合成的8％，而健康人達53％?？偤铣晌醋兪且驗榉枪趋兰〉鞍缀铣缮咚?，如肝臟合成癌相關(guān)蛋白。有研究表明，腫瘤患者血漿氨基酸譜異常，其中生糖氨基酸明顯下降，在惡性腫瘤患者（乳癌、結(jié)腸癌、胰腺癌）血漿中精氨酸濃度明顯下降，并和腫瘤的類型，進展分期，體質(zhì)量下降與否都無關(guān)，故可以將精氨酸濃度下降作為腫瘤患者的特征表現(xiàn)，同時精氨酸的下降促進了惡病質(zhì)的發(fā)生[5]。2厭食厭食是一種復(fù)雜的進食障礙、食欲喪失、營養(yǎng)攝取不足是惡性腫瘤患者常見的癥狀，同時還常伴有飽脹感、味覺改變、惡心、嘔吐等癥狀。攝食是人類的基本活動，在人體下丘腦外側(cè)區(qū)存在攝食中樞（feedingcenter）,而在腹內(nèi)側(cè)區(qū)存在飽中樞（satietycenter），并且后者可以抑制前者的活動。正常時二者相互制約，由血糖水平高低調(diào)節(jié)。研究表明除了血糖外，血脂肪酸和血漿氨基酸的濃度亦可影響攝食，如充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)的五羥色胺(5-HT)為短期飽食信號，可抑制顱內(nèi)攝食中樞，調(diào)節(jié)NPY活性，引起食欲下降。長期控制和調(diào)節(jié)食欲的因子是胰島素和痩素，并分別由胰腺和脂肪細胞產(chǎn)生，在下丘腦與受體結(jié)合后通過調(diào)控神經(jīng)來調(diào)節(jié)攝食和飽脹感，以及調(diào)節(jié)能量的消耗，高濃度的瘦素（Leptin）和胰島素都會減少攝食，促進能量消耗，同時低濃度時刺激進食和抑制能量消耗。同時，腫瘤自身機械性厭食：口、咽、食道腫瘤出現(xiàn)的吞咽困難;胃、腸道腫瘤導(dǎo)致的梗阻，飽脹感；肝臟腫瘤所致的肝功能下降，使乳酸濃度升高，出現(xiàn)惡心感；顱內(nèi)腫瘤對下丘腦的壓迫導(dǎo)致中樞機械性厭食等。腫瘤患者的味覺減退，苦味域下降亦可使食欲下降，另外，患者對腫瘤疾病的恐懼，焦慮都會使患者出現(xiàn)食欲下降?？傊瑪z食減退使機體不能正常獲得必須的營養(yǎng)物質(zhì)，營養(yǎng)不足從而機體代謝時，自身消耗分解脂肪組織，組織蛋白（肌肉組織）使BMI=（體質(zhì)量/身高2）kg/m2下降，體脂減少和骨骼肌萎縮，機體消瘦，出現(xiàn)惡病質(zhì)。3相關(guān)介質(zhì)在CAC中的作用在腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生過程中，一些介質(zhì)也發(fā)揮了重要作用，根據(jù)介質(zhì)的來源分為兩類：①宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細胞因子也稱前炎性反應(yīng)因子；②腫瘤組織產(chǎn)生的特殊因子。這兩類因子的作用相互促進，加速惡病質(zhì)的進程。3．1宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細胞因子細胞因子是淋巴細胞和(或)單核細胞、巨噬細胞分泌的蛋白質(zhì)分子。其中高濃度的TNF-a、IL-1、IL-6、干擾素r（IFN-r）白細胞抑制因子(LIF)被認為在癌性厭食-惡病質(zhì)中起重要作用并與病程呈正相關(guān)[6]。3．1．1TNF-a由活化的單核細胞、T細胞、自然殺傷(naturalkiller，NK)細胞、肥大細胞等均可分泌，也可由腫瘤細胞產(chǎn)生。TNF-a能引起實驗動物厭食、脂肪消耗、無脂體質(zhì)量降低及癌性惡病質(zhì)。Bossola等研究認為，癌癥患者血漿TNF-a濃度隨著體質(zhì)量下降程度的增加而顯著上升，同時，伴隨惡病質(zhì)的腫瘤生長，TNF-a也隨之升高[7]短期靜脈輸入重組人TNF-a所引起的表現(xiàn)與惡病質(zhì)相似，甘油轉(zhuǎn)化增加80％，脂肪酸轉(zhuǎn)化增加60％，出現(xiàn)三酰甘油血癥，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率增加，體內(nèi)氨基酸流量增加。其原因被認為是抑制了脂蛋白脂酶(LPL)活性，同時抑制了蛋白質(zhì)的合成，增加了蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致血漿氨基酸譜變化,血漿色氨酸濃度增高,在進行性營養(yǎng)物質(zhì)消耗中起關(guān)鍵作用。TNF-a亦可通過氧化應(yīng)激和NO合成,使肌凝蛋白、肌酸磷酸激酶活性下降達到消耗骨骼肌的目的[8]。TNF-a還可以誘導(dǎo)腫瘤患者產(chǎn)生胰島素抵抗(insulinredstance，IR),使胰島素刺激的葡萄糖攝取減少。某些學(xué)者認為CAC未見TNF-a升高，TNF-a升高與CAC的發(fā)展無關(guān)．這可能因細胞因子從生成部位轉(zhuǎn)運至靶組織過快未致血濃度升高。也有報道在惡病質(zhì)患者中TNF-a水平與惡病質(zhì)無明顯的關(guān)系，提示TNF-a并非唯一的致病因子。3．1．2IL-1、IL-6IL-1是一種惡病質(zhì)因子，IL-1是單核細胞因子，主要由活化的單核一巨噬細胞產(chǎn)生，也可由如樹突細胞、朗格漢斯細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生。在生理濃度(10．2～10．14mmol/L)主要在局部起免疫調(diào)節(jié)作用，在高濃度時，可以以內(nèi)分泌形式作用于全身，引起發(fā)熱。IL-1本身為一種內(nèi)源致熱原物質(zhì)，能誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白,引起代謝性消耗。實驗還發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)IL-l濃度與動物攝食呈負相關(guān)，并認為IL-1作用于下丘腦腹核、下丘腦飽食中樞和外周部位而引起厭食。但只有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)動物腫瘤模型或腫瘤患者中IL-l產(chǎn)生增加，這一現(xiàn)象的可能解釋是IL-1和TNF-a一樣，可能是一種自身分泌或旁分泌遞質(zhì)而并不是激素樣信使[9]。IL-6是另一個與癌性惡病質(zhì)相關(guān)的細胞因子，Th-2細胞是主要的產(chǎn)生細胞，其他還有成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、單核巨噬細胞、某些T細胞、B細胞等。給大鼠注射IL-6后迅速激活骨骼肌降解，顯示IL-6有直接提高蛋白降解的作用。IL-6能從腫瘤動物血中測出，其濃度與腫瘤負荷相關(guān)[10]。Okada等測定了55例經(jīng)組織學(xué)證實的胰腺癌患者、20例健康成年人和25例慢性胰腺炎患者，對照研究血清IL-6水平，結(jié)果健康者僅1例、慢性胰腺炎2例超過診斷水平，而胰腺癌中的54．5％超過診斷水平，并與疾病的進展相關(guān)。3．1．3干擾素r（IFN-r）由激活的T淋巴細胞分泌，在惡病質(zhì)脂肪代謝中與TNF-a有相類似的作用，能抑制LPL的活性。IFN-r抗體能抑制脂肪降解，但對蛋白質(zhì)代謝無影響，其可以使攝食增加，抑制體質(zhì)量下降，但作用短暫。但目前的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-r致惡病質(zhì)的作用不能完全確定，至少單獨應(yīng)用并不能誘發(fā)惡病質(zhì)。3．2腫瘤組織產(chǎn)生的因子研究表明，腫瘤組織在生長的過程中也合成了一些特殊因子，如：脂肪動員因子(Lipidmobilizingfactor，LMF)(LMFs)、蛋白質(zhì)動員因子(PMFs)等。3．2．1LMF研究發(fā)現(xiàn)LMF在癌提取物、組織培養(yǎng)液和胃癌、宮頸癌患者血清中發(fā)現(xiàn)．表明LMF由腫瘤釋放入血。LMP引起脂肪組織中三酰甘油水解，是通過提高cAMP(腺苷環(huán)化酶)活性及增加其循環(huán)而實現(xiàn)的。其脂解過程可能通過β3-腎上腺素能受體進行調(diào)節(jié)。脂肪降解作用的增加是脂肪組織丟失的主要原因。動物實驗顯示：LMF可致脂肪墊重量下降85％[11]。3．2．2蛋白質(zhì)動員因子(PMFs)已證實人和動物CAC血中有PMFs。其活性與骨骼肌的丟失相關(guān)。目前已分別從MAC16癌組織及人CAC的尿中分離出PMFs。但人常因創(chuàng)傷、膿毒癥，體質(zhì)量下降者、無／輕度體質(zhì)量下降的癌癥患者尿中均無PMF。無瘤小鼠注射PMF后未見攝食量減少。但體質(zhì)量迅速下降，表明選擇性地消耗了無脂體質(zhì)量，體外PMF可直接使肌肉蛋白降解。4特殊因子瘦素（Leptin）及神經(jīng)肽(NPY)在CAC中的作用瘦素（Leptin）主要由白色脂肪組織產(chǎn)生并由肥胖基因(ob，位于人類染色體7q32)所編碼的分泌型蛋白質(zhì)。進入血液循環(huán)后，游離或與特異性運輸?shù)鞍祝ǘ绦褪菟厥荏w）結(jié)合，通過血腦屏障，由長型瘦素受體（OB2Ra）介導(dǎo)在下丘腦發(fā)揮能量代謝負調(diào)控作用。瘦素主要生理作用是減少食欲并增加能量消耗，阻止機體肥胖。瘦素是調(diào)節(jié)機體的脂肪水平相對穩(wěn)定的反饋信號，是機體能量貯存狀況的一項較敏感的指標(biāo)。瘦素通過激活下丘腦的乙酰輔酶A羧化酶抑制攝食（瘦素性厭食是位點專一阻止下丘腦乙酰輔酶A羧化酶（ACC）活性信號的級聯(lián)放大效應(yīng)）[12]。瘦素還可作用于CNS，增加交感神經(jīng)活性，導(dǎo)致外周去甲腎上腺素的釋放增加，激活脂肪細胞膜上的β3-腎上腺素能受體，使大量的儲存能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放，從而達到增加能量消耗，降低脂肪的目的。若體質(zhì)量減輕，則瘦素水平下調(diào)，引起下丘腦促食欲信號的活動相應(yīng)增強，而減食欲信號的活動被抑制。正常消瘦經(jīng)過瘦素反饋環(huán)路的適當(dāng)調(diào)整后必然會使攝食相應(yīng)增加，恢復(fù)體質(zhì)量。然而，腫瘤患者卻存在著體質(zhì)量減輕與長期的攝食抑制共存的狀態(tài),表明體質(zhì)量攝食反饋機制的異常。IL-1、IL-6、TNF-a等炎性細胞因子之所以有長期抑制食欲的作用，可能與模擬瘦素的過渡負反饋信號對下丘腦的效應(yīng)有關(guān)[13]。神經(jīng)肽（NPY）是36個氨基酸組成的肽鏈，NPY在下丘腦的濃度較高，但主要在ARC中合成，并釋放到PVN。NPY的生理作用是通過增加食物攝入，減少脂肪產(chǎn)熱及增加脂肪沉積而達到能量正平衡。在能量負平衡狀態(tài)，如饑餓、禁食、哺乳、激烈運動及未控制的糖尿病，NPY神經(jīng)元被激活。神經(jīng)肽Y可通過其自身的分泌增進食欲，也可通過刺激其他的促食欲因子的分泌來發(fā)揮增進食欲的作用[14]。瘦素與下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)分子組成了調(diào)節(jié)食欲的反饋環(huán)，瘦素與NPY之間相互調(diào)節(jié)是至關(guān)重要的，此反饋環(huán)失調(diào)是產(chǎn)生厭食及早飽等癥狀的主要原因。瘦素受體和NPY的mRNA在下丘腦弓狀核(ARC)中是協(xié)同表達的，在ARC的NPY能神經(jīng)元上有瘦素受體(OB2Ra)分布。瘦素降低ARC中NPYmRNA的水平，并降低ARC、室旁核(PDN)和腎內(nèi)側(cè)核(DMH)中NPY蛋白表達及ARC中NPY神經(jīng)元突觸傳遞。瘦素不僅刺激厭食因子的表達，同時抑制了增食因子的表達。瘦素還可能有突觸后作用，因為它能減輕由于NPY注入下丘腦引起的食欲亢進。在瘦素不足或瘦素抵抗的動物模型中發(fā)現(xiàn)下丘腦中NPY過量產(chǎn)生。瘦素對于腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生有很大的作用，但許多研究表明腫瘤患者瘦素水平與正常人相似，可能原因是[15]:(1)血清瘦素不能反映下丘腦或顱內(nèi)的瘦素水平，而中樞瘦素水平才更準確地與厭食程度相關(guān)；(2)腫瘤患者激素調(diào)節(jié)失衡，瘦素的水平可能就不會發(fā)生變化。也有研究證實腫瘤患者的血清瘦素水平＜正常人：腫瘤患者脂肪量下降，而血清瘦素水平與身體脂肪量高度相關(guān)，低瘦素水平可能反映了惡病質(zhì)患者體脂下降，這時血清中瘦素