PEGrhGCSF臨床應用專家共識及爭議性問題探討

骨髓克制臨床應用PEG-rhG-CSF專家共識及爭議性問題探討

1概述惡性腫瘤已經(jīng)成為常見病和多發(fā)病，我國惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)上升；我國惡性腫瘤中晚期病人相對較多，喪失手術(shù)治療機會，常需采用以化療為主的綜合治療；化療最常見的不良反應為骨髓克制，嚴重粒細胞缺乏會導致發(fā)熱、感染甚至危害生命；處理好化療引起的粒細胞缺乏癥是保證化療足劑量、足療程完畢的關(guān)鍵；2美國感染病學會（IDSA）指南規(guī)定，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h內(nèi)進行治療，由于在粒細胞缺乏患者中感染也許進展非?？?。

MDAndersonCancerCenterFN是腫瘤急癥第一位3粒細胞刺激因子作用機制增進骨髓造血、刺激貯存池粒細胞釋放選擇性地作用于骨髓中性粒細胞系的造血祖細胞，增進其分化和增殖加速成熟中性粒細胞的生成增進成熟中性粒細胞從骨髓向外周血釋放增強成熟中性粒細胞的功能、游走能力和吞噬殺菌能力增長外周血中性粒細胞數(shù)量，增強其生理功能，提高機體抵御力，減少感染機會4G-CSFPEGPEG-G-CSF治療粒缺的重要藥物(長期有效)在短效藥物N末端共價結(jié)合PEG鏈，在血液中清除收ANC的介導，自我調(diào)整作用機制，到達長期有效；血漿半衰期到達47-72小時，每個化療周期使用一次即可；5長期以來，由于安全性問題、價格問題、患者依從性問題、醫(yī)保問題等影響了G-CSF在中國的規(guī)范化使用張菁，于世英，臨床腫瘤學醫(yī)生對G-CSF使用的認識及化療和放療患者使用G-CSF的現(xiàn)實狀況調(diào)查，TUMOR，:439-444—在評估初次化療患者發(fā)生FN的風險方面，71.4%的醫(yī)師懂得怎樣進行FN風險評估—分別有50.0%、63.0%和2.9%的醫(yī)師明確一級防止性使用、二級防止性使用和治療性使用G-CSF的時機臨床腫瘤學醫(yī)師對規(guī)范使用G-CSF的認識局限性6

FN的規(guī)范化管理7乳腺癌常見化療方案的FN發(fā)生風險乳腺癌常見化療方案的FN發(fā)生風險8肺癌常見化療方案的FN發(fā)生風險9淋巴瘤常見化療方案的FN發(fā)生風險10FN的患者風險原因11中國首個PEG-rhG-CSF專家共識12一級防止對于接受高FN風險化療方案的患者（FN>20%），無論治療目的是治愈、延長生存期還是改善疾病有關(guān)癥狀，均提議其防止性使用PEG-rhG-CSF。對于接受FN風險化療方案（20%>FN>10%）的患者，評估患者危險原因，考慮防止性使用PEG-rhG-CSF當劑量密集或劑量增強方案化療可以改善患者預后，而減量化療或延遲化療卻可導致預后不良時則應當考慮防止性使用PEG-rhG-CSF。用藥時間：化療后24-48使用共識推薦13FN高風險患者有必要進行一級防止嗎？？14粒細胞刺激因子一級防止療效評價的系統(tǒng)綜述14.LiWangetal.SupportCareCancer()23:3131–3140.評價粒細胞刺激因子用于接受骨髓克制性化療患者的FN的一級防止療效。N=5986乳腺癌肺癌結(jié)直腸癌淋巴瘤30RCTs直接、間接和混合治療對比（mixed-treatmentcomparison，MTC）評估第一化療周期和所有化療周期的FN發(fā)生OR值。Peg-rhG-CSF：Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim；

rhG-CSFFilgrastim,Lenograstim:；rhG-CSFPEG-rhG-CSF15PEG-rhG-CSF有效減少第一周期和所有周期FN發(fā)生風險（OR=0.27，P=0.001）Pegfilgrastim:PEG-rhG-CSF14.LiWangetal.SupportCareCancer()23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsnorhG-CSF有利于norhG-CSF有利于PEG-rhG-CSFTestforoveralleffectP=0.001OR=0.2716PEG-rhG-CSF減少FN的療效優(yōu)于rhG-CSF

（OR=0.60，P=0.03）Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSFFilgrastim:rhG-CSFLiWangetal.SupportCareCancer()23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsrhG-CSF（包括乳腺癌患者）有利于PEG-rhG-CSF有利于rhG-CSFOR=0.60P=0.031716.LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist;12:1416–1424.隨機對照、開放標簽、多中心IV期乳腺癌、肺癌、卵巢癌對比PEG-rhG-CSF一級防止和醫(yī)生決策的FN發(fā)生率PEG-rhG-CSF一級防止對比醫(yī)生決策的研究腫瘤類型

PEG-rhG-CSF一級預防醫(yī)生決策

實體瘤肺癌193（56%）190（55%）乳腺癌92（27%）93（27%）卵巢癌58（17%）60（18%）使用方法所有周期預防性應用每個化療周期結(jié)束由醫(yī)生決定化療減量、化療推遲或使用PEG-rhG-CSF18圖：實體瘤第一周期和所有周期粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率

PEG-rhG-CSF一級防止較醫(yī)生決策用藥明顯減少所有周期FN發(fā)生率（P=0.001）LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist;12:1416–1424.19PEG-rhG-CSF一級防止較醫(yī)生決策用藥有減少各類化療方案FN發(fā)生的趨勢LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist;12:1416–1424.

不同化療方案FN發(fā)生率

20PEG-rhG-CSF一級防止對比目前粒缺管理的粒缺伴發(fā)熱及其有關(guān)并發(fā)癥的整合分析研究G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45()608-617.納入11項研究2210例乳腺癌患者以多西他賽為主的化療方案方案的FN風險≥15%采用概括線性混合分析模型PEG-rhG-CSF一級預防組：（n=1303），6mg，所有周期評價指標：所有周期FN發(fā)生率、第一周期FN發(fā)生率、劑量減少≥15%發(fā)生率、劑量延遲≥3天、FN有關(guān)住院率當前粒缺管理實踐組：（n=979），不用rhG-CSF或在任何一個周期使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSF21PEG-rhG-CSF一級防止明顯減少：FN發(fā)生率、第一周期FN發(fā)生率、劑量減少、因FN住院率、III/IV級粒缺、III/IV級白細胞缺乏17.G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45()608-617.P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P=0.0027P＜0.0001P＜0.000122二級防止假如在前一化療周期中患者發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細胞減少癥，則下一化療周期可以考慮防止性使用PEG-rhG-CSF若患者存在正在接受治愈性化療或術(shù)后輔助化療，并且FN也許導致死亡等不良預后原因時，可以考慮防止性使用PEG-rhG-CSF。共識推薦23前一化療周期中發(fā)生FN或3/4度中性粒細胞減少，下一化療周期是進行化療減量還是使用rhG-CSF進行支持治療？？24rhG-CSF用于實體瘤化療導致的粒細胞減少的二級防止的明顯效果：一項前瞻性研究成果前瞻性、多中心、觀察性研究，共入組548名各個實體瘤種化療患者描述實體瘤患者中性粒細胞減少事件（NE）的再次發(fā)生的預防策略（周期延遲、劑量降低、應用G-CSF）的療效，以及鑒別ＮE再次發(fā)生的潛在預測因素。研究對象：各個瘤種１８歲以上患者，在第１周期（CycleA）發(fā)生ＮＥ且沒有應用Ｇ－ＣＳＦ，進入后續(xù)４個化療周期（CycleB→E）。ＮＥ是指影響后續(xù)化療周期（周期延遲、劑量降低、應用G-CSF）的1-4級粒細胞減少事件GILLESFREYERetal.ANTICANCERRESEARCH33:301-308()

25二級防止應用rhG-CSF明顯減少ＮＥ26Figure1.IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtotheprophylacticstrategywithorwithoutG-CSFbytheKaplan-Meiercurveforthetimetorecurrenceofneutropenicevent(N=548;allcycles)。二級防止應用rhG-CSF有效防止NE27Figure2.IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtothetypeofG-CSFbytheKaplan-Meiercurveforthetime-torecurrenceofneutropenicevents(N=548;allcycles).

二級防止應用PEG-rhG-CSF較rhG-CSF更有效防止NE28小結(jié)rhG–CSF支持與NE再發(fā)生的低風險有關(guān)（HR：0.32,P＜0.001）。PEG-rhG-CSF提供最有效的保護效應（HR=0.23，P＜0.001）因此，二級防止應用G-CSF對于減少NE的發(fā)生有明顯的效果，因而是合理的選擇。假如二級防止后仍出現(xiàn)FN或3/4度粒細胞減少，需要進行化療減量或者調(diào)整化療方案29治療性應用對于接受防止性使用PEG-rhG-CSF的患者出現(xiàn)粒細胞減少后，可繼續(xù)使用PEG-rhG-CSF進行治療。對于未接受防止性使用PEG-rhG-CSF的患者，假如存在不良原因應考慮使用PEG-rhG-CSF治療。不良原因包括：個別-敗血癥侵襲性真菌感染或其他臨床感染治療期間或既往治療過程中發(fā)生過嚴重中性粒細胞減少癥共識推薦30

新瑞白Ⅱ期臨床試驗不一樣劑量組中性粒細胞的動態(tài)變化成果Neulasta（A）Ⅱ期臨床試驗不一樣劑量組中性粒細胞的動態(tài)變化成果國內(nèi)外Ⅱ期臨床試驗成果提醒：粒細胞低值出現(xiàn)后第三天即可到達正常值，假如仍未有恢復，提議進行G-CSF的補充ANC動態(tài)變化規(guī)律與原研藥物相一致，呈M峰變化。給藥后第2d，ANC出現(xiàn)第1峰，在給藥后第10-12d，出現(xiàn)ANC第2峰。受試者在化療第7-9天ANC數(shù)量到達最低點。在化療的9-12天ANC恢復至正常水平，伴隨給藥劑量的增長恢復時間縮短。在單次給藥后，PEG-G-CSF對ANC的作用持續(xù)在整個化療周期31？使用刺激因子與否影響腫瘤預后32G.H.Lyman對G-CSF對腫瘤的化療劑量和腫瘤患者生存率影響的系統(tǒng)綜述和Meta分析入選條件:在1990.1-.8期間接受化療的成人腫瘤患者使用G-CSF的RCTs的有關(guān)研究排除原則：非G-CSF與對照研究的臨床試驗使用GM-CSF的臨床試驗研究G-CSF與干細胞與骨髓克制的臨床試驗診斷白血病的患者終點觀測事件:隨訪兩年化療的劑量強度和死亡率LymanGH.AnnOncol.;24(10):2475-84.331A:相似的化療計劃和化療方案的RCTsB:劑量密集型化療RCTsC:劑量減少型化療RCTsD:比較了強化或是化療方案替代組與對照組RCTs

G-CSF對腫瘤病人的預后是有積極作用的34每一種圓圈代表一種研究，圓圈的大小代表差異的比例，伴隨隨訪時間的延長，死亡率的相對風險明顯減少

G-CSF對腫瘤病人的預后是有積極作用的35總結(jié)分子學研究提醒G-CSF也許有腫瘤增殖的風險根據(jù)患者的治療目的和詳細狀況，在充足的循證醫(yī)學證據(jù)支持下，規(guī)范、合理使用G-CSF多種高質(zhì)量研究以及長期臨床實踐證明，G-CSF可以減少腫瘤化療病人感染有關(guān)的死亡率，對腫瘤病人的預后是有積極作用的。36？防止FN使用長期有效刺激因子好還是短效刺激因子好371便利性長效絕對優(yōu)勢長期有效rhG-CSF：將rhG-CSF進行化學修飾，單次給藥即可緩和中性粒細胞缺乏，一般每一化療周期只需一次給藥。短效rhG-CSF：經(jīng)腎臟清除，作用時間較短；化療后需多次用藥，直至中性粒細胞水平恢復。382

醫(yī)院管理規(guī)劃有效性長期有效小勝一籌去年，在SupportCareCancer上刊登了A.M.Pfeiletal.對長期有效G-CSF的有效性所進行的系統(tǒng)評價研究。該文獻納入了截至，MEDLINE、EMBASE等數(shù)據(jù)庫以及ASCO、ESMO等會議摘要中與長期有效G-CSF應用有關(guān)的合計41項研究。基于一項系統(tǒng)性回憶研究的結(jié)論Pfeil,AlenaM.,etal."Efficacy,effectivenessandsafetyoflong-actinggranulocytecolony-stimulatingfactorsforprophylaxisofchemotherapy-inducedneutropeniainpatientswithcancer:asystematicreview."SupportiveCareinCancerOfficialJournaloftheMultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer23.2():525-45.39長期有效G-CSF化療有關(guān)中性粒細胞減少（CIN）發(fā)生率較低（3/6項研究）或無差異（3/6項研究）。長期有效G-CSF中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN）發(fā)生率較低（5/9項研究）或無差異（3/9項研究）。長期有效G-CSF因FN、CIN導致的住院治療率較低（6/9項研究）或無差異。長期有效G-CSF抗生素使用率較低（2/4項研究）或無差異?；谝豁椣到y(tǒng)性回憶研究的結(jié)論2有效性長期有效小勝一籌40基于一項系統(tǒng)性回憶研究的結(jié)論1項RCT：在骨痛發(fā)生率方面未見差異；在嚴重骨痛發(fā)生率方面，長期有效G-CSF具有優(yōu)勢。2項回憶性研究：在G-CSF有關(guān)不良事件方面未見明顯性差異；在骨痛發(fā)生率方面，長期有效G-CSF具有優(yōu)勢。Pfeil,AlenaM.,etal."Efficacy,effectivenessandsafetyoflong-actinggranulocytecolony-stimulatingfactorsforprophylaxisofchemotherapy-inducedneutropeniainpatientswithcancer:asystematicreview."SupportiveCareinCancerOfficialJournaloftheMultinationalAssoc