阿維菌素的研究進展

阿維菌素的研究進展浙江大學化學系陳關喜2008.09概述1975年，日本KitasatoInstitute（北里研究所）從土壤樣品中分離得到1株鏈霉菌，發(fā)現(xiàn)該菌株的發(fā)酵液有很高的驅腸道寄生蟲活性，而且對哺乳動物的毒性很低，即使?jié)饪s8倍也沒有發(fā)現(xiàn)毒性。此后該菌株被送到美國Merck（默克）公司進一步研究，1976年Merck公司分離出一組具有驅蟲活性的物質，并將它命名為Avermactin，中文名阿維菌素。隨著研究的深入，菌株的發(fā)酵單位從9mg/L提高到具有商業(yè)價值的500mg/L，1981年Avermactin作為獸藥投入市場，1985年Avermactin作為農藥投入市場。最先進的菌株發(fā)酵單位已經超過了10000mg/L。阿維菌素的發(fā)現(xiàn)及應用是繼青霉素以來抗生素科學對人類的又一巨大貢獻,對全世界的農牧業(yè)生產起到了巨大的促進作用。我國從上世紀八十年代末開始阿維菌素的研究

1996年登記了第一個阿維菌素原藥，到目前為止，近20家企業(yè)登記了阿維菌素原藥總產能達到1000噸，占全球產量的80%強，預計在未來的兩年內產能達到1800噸我國的最新研究成果顯示，菌株的發(fā)酵單位已經超過了8500mg/L，達到國際先進水平。阿維菌素的異構體阿維菌素的異構體AvermectinR1R2X-YA1aCH3C2H5CH=CHA1bCH3CH3CH=CHA2aCH3C2H5CH2-CH(OH)A2bCH3CH3CH2-CH(OH)B1aHC2H5CH=CHB1bHCH3CH=CHB2aHC2H5CH2-CH(OH)B2bHCH3CH2-CH(OH)其中：異構體B1殺蟲活性高、毒性低，在阿維菌素中的含量超過80%，特別是B1a殺蟲活性最高阿維菌素的分解與降解阿維菌素的光降解阿維菌素的微生物降解阿維菌素的水解阿維菌素的光降解

阿維菌素在光照和氧氣存在下很容易被分解，水中光降解半衰期為12h；在土壤中，光照降解半衰期為21h；在環(huán)境中形成藥膜后，太陽光加速其分解，導致半衰期僅為4～6h。從經過光照射的阿維菌素中提取出8,9-oxideAvermactin(即8,9一氧化物)，從阿維菌素化學結構上看的C8=C9位置非常容易被氧化，因為C8=C9是1,3-二烯丙基碳，而且與一個醚基氧相連。阿維菌素的光分解可能首先是發(fā)生氧化反應，即從非氧化態(tài)向氧化態(tài)轉變。其機理在于：當空氣中的氧氣受到紫外光等的能量激發(fā)時，處于高能態(tài)，具有非常強的氧化性質，活性氧分子再經得失電子形成活性氧自由基，造成連鎖反應，從而引起阿維菌素氧化降解。阿維菌素光降解的對策避光保存添加抗氧化劑（比紫外光吸收劑能更好地抑制阿維菌素光分解），其中BHA的作用最強，BHT也有很好的抗氧化作用。但是隨著抗氧化劑自身的氧化分解，其抑制效應會急速下降。阿維菌素的微生物降解對其微生物降解報道甚少。有人從土壤中分離到一株降解阿維菌素的菌株，研究了其降解特性、主要代謝產物、降解機理根據(jù)代謝產物的可能分子結構和已報道的阿維菌素降解途徑，推測生物降解產物主要來自：A．C13位上齊墩果糖二糖基斷裂，C8至C17位上的大環(huán)斷裂和C8a位上的雜環(huán)氧化；B.C13位上齊墩果糖二糖基斷裂和C1位上酯鍵斷裂。

阿維菌素的水解

浙江大學農藥環(huán)境毒理研究所的研究表明

（未添加抗氧劑、紫外吸收劑、殺菌劑）A.阿維菌素在中性條件下比較穩(wěn)定，水解很慢，在酸性和堿性條件下水解很快，這可能與其分子中具有酯(C1位)和縮醛(C13和C4’位)結構有關B.水解速率隨溫度升高而加快阿維菌素在不同pH緩沖液中的水解(25℃)阿維菌素在不同溫度中的水解(pH=7緩沖液)制劑進展1乳油阿維菌素油膏、阿維菌素晶體2微乳劑過渡品種3水乳劑、水分散劑發(fā)展趨勢、環(huán)保需求不僅要考慮光穩(wěn)定性，還必須考慮水解、微生物降解穩(wěn)定性4復配制劑

協(xié)同作用、抗藥性、穩(wěn)定性5包覆制劑蛋白質、聚合物、無機物包覆，微膠囊緩釋、防光降解、防水解

阿維菌素的衍生物伊維菌素多拉菌素?，斁匾辆S菌素Merck公司開發(fā)了伊維菌素(Ivermactin,IVM),1981年，IVM作為動物抗寄生蟲藥首先在法國上市，之后IVM迅速成為使用最廣泛的抗寄生蟲藥,也是目前使用最為廣泛的阿維菌素類藥物。與阿維菌素相比,伊維菌素的殺蟲活性基本不變,但對哺乳動物的機體組織有更強的滲透性和安全性,持效期更長,特別適用于一般口服驅蟲劑難以到達的肌肉、器官和特殊組織中的寄生蟲防治。伊維菌素由于C22=C23雙鍵加氫還原成飽和狀態(tài)后,具有較強的穩(wěn)定性和抗氧化能力,因而藥效更加可靠。同時,伊維菌素的毒性只有阿維菌素B1的一半左右。多拉菌素1993年美國輝瑞公司(Pfizer)利用突變的阿維菌素鏈霉菌生物合成了多拉菌素(Doramectin,DOR)。多拉菌素是新大環(huán)內脂類抗生素阿維菌素的第3代衍生物,它與伊維菌素的驅蟲機制相同。多拉菌素是利用突變生物合成方法在C25位連接上環(huán)已基,即得到25-環(huán)己基-5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙酸)阿維菌素B1。多拉菌素伊維菌素類產品比較,其抗寄生蟲范圍更廣泛、效果更好,而且預防寄生蟲再感染的有效時間更長，是目前世界上效果最好、最有開發(fā)潛力的獸用抗寄生蟲新藥。?，斁卦谘芯慷嗬氐闹苽溥^程中發(fā)現(xiàn)，通過直接在阿維菌素產生菌的發(fā)酵生產工藝中添加某些特定的羧酸或其衍生物的方法，就有可能獲得與阿維菌素有關的新化合物，現(xiàn)已探明，這些新化合物具有較高的殺寄生蟲活性。從這些化合物出發(fā)，可以采用傳統(tǒng)的化學結構改造反應更進一步地制備其衍生物,對C4-位的改造研究較多,其成功的衍生物也比較多。1994～1996年,Merck公司從60多種AVM結構改造產物中,根據(jù)藥物的臨床療效、藥代動力學特征和藥物的奶血分配特性篩選