防治糖尿病患者大血管并發(fā)癥的基石

強(qiáng)效降LDL-C

-防治糖尿病患者大血管并發(fā)癥的基石內(nèi)容降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并發(fā)癥的基石1強(qiáng)化降低LDL-C,糖尿病患者進(jìn)一步獲益2122011年3B研究納入中國25817例2型糖尿病患者交叉、多中心觀察研究顯示80%的2型糖尿病患者合并有心腦血管高危風(fēng)險我國2型糖尿病病人心血管危險因素控制不佳，在中國每5個2型糖尿病病人就有4人合并心腦血管高危風(fēng)險合并高血壓或血脂異常72%1.JiL,

etal.AmJMed.

2013;126(10):925.e11-22.

72%的中國2型糖尿病患者

合并高血壓或血脂異常20%單純糖尿病合并心血管高危風(fēng)險因素合并高血壓、血脂異常的DM患者

發(fā)生大血管疾病的發(fā)生率顯著升高CVD4.1VS27.6%P<0.001CBD3.4vs15.8%

JiL,

etal.AmJMed.

2013;126(10):925.e11-22.約70%死于CVD大血管疾病是糖尿病患者的主要死因1-2卒中冠心病糖尿病眼病(視網(wǎng)膜病變&白內(nèi)障)腎臟疾病周圍神經(jīng)病變外周血管病糖尿病足糖尿病常見并發(fā)癥1.Meltzeretal.CMAJ.1998;20(Suppl8):S1-S29.2.GuK,etal.DIABETESCARE.1998;21(7):1138-1145指南指出：應(yīng)對糖尿病患者

進(jìn)行血脂血壓吸煙等綜合危險因素管理美國數(shù)據(jù)顯示：

血脂血壓血糖等綜合危險因素的控制使糖尿病CVD并發(fā)癥在二十年間出現(xiàn)大幅度降低ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病ESRD：終末期腎病研究數(shù)據(jù)：來自美國健康隨訪調(diào)查（NHIS）數(shù)據(jù)庫、美國醫(yī)院出院調(diào)查數(shù)據(jù)庫、美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)及美國國家生命統(tǒng)計系統(tǒng)。研究目的：比較1990-2010年間的下肢截肢、終末期腎病(ESRD)、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的變化GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-23事件率/10,000例糖尿病患者急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%19901995200020052010急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡150125100755020254二十年間血脂血糖和血壓均得到相應(yīng)改善血脂的控制的改善最為明顯，

二十年間達(dá)標(biāo)率大幅度增加研究提示：CVD并發(fā)癥的大幅降低

與糖尿病血脂管理的改進(jìn)和他汀的使用有關(guān)Thesestudieswerefollowedbysteadyimprovementsindiabetescare,self-managementbehaviors,andrisk-factorcontrolandbythedisseminationofnew,effectivepharmacologicapproachesandmedicalprocedures,suchasstatinuseandcoronaryrevascularization.這些研究（顯示并發(fā)癥的降低）伴隨著糖尿病管理、自我行為管理和風(fēng)險因素管理的持續(xù)改進(jìn)，同時伴隨著新的、有效的藥物干預(yù)手段和醫(yī)療手段的廣泛使用，如他汀和冠脈血運(yùn)重建Thesechanges,paralleledbyenhancedmanagementofriskfactorsandimprovementsinbloodpressure,lipidlevels,andsmokingcessation這些改變，伴隨著風(fēng)險因素管理水平的提高和血壓、血脂及戒煙的改進(jìn)GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-23相對于血糖和血壓，LDL-C是

糖尿病大血管并發(fā)癥的首要危險因素TurnerRC.etalBMJ1998;316:823-828UKPDS：調(diào)整多種危險因素后，危險因素與CHD風(fēng)險相關(guān)性排序相關(guān)性排序冠心病（N=280）致死/非致死性MI（N=192）危險因素P值危險因素P值No.1LDL-C<0.0001LDL-C0.0022②HDL-C0.0001收縮壓0.0074③

糖化血紅蛋白（A1C）0.0022吸煙0.025④

收縮壓0.0065HDL-C0.026⑤

吸煙0.056

糖化血紅蛋白（A1C）0.053隨著LDL-C水平升高，無論糖尿病還是冠心病合并糖尿病患者的CVD風(fēng)險均增加利用10項隨訪達(dá)5年的他汀與安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)建立對數(shù)模型，以評估在存在CHD、MS、IFG和糖尿病人群中意向治療LDL-C水平與心血管事件的相關(guān)性。

心血管事件發(fā)生率(%)020406080100120140160180200

LDL(mg/dL)無CVD–無糖尿病糖尿病–無CVDCHD–無MS或IFGCHD+MS或IFGCHD+糖尿病8070605040302010心血管事件：包括非致死性心梗、CHD死亡和卒中。CHD：冠心病MS：代謝綜合征；IFG：空腹血糖受損RobinsonJG,etal.AmJCardiol.2006Nov15;98(10):1405-8.2型糖尿病患者LDL-C每升高1mmol/L

CAD*風(fēng)險升高57%UKPDS23是一項前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究，對3055例無動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的新診斷2型糖尿病患者，中位隨訪7.9年，共發(fā)生335例冠脈疾病，評估基線時冠脈疾病的危險因素。UKPDS研究(n=2693)UKPDS23研究(n=3055)*CAD：冠狀動脈疾病TurnerRCetal.BMJ.1998Mar14;316(7134):823-8.薈萃分析：2型糖尿病患者LDL-C

每降低1mmol/L，大血管事件風(fēng)險下降20%26項隨機(jī)研究，共170000例患者數(shù)據(jù)，其中糖尿病患者32210例(19%)CTTCollaboration.Lancet.2010;376(9753):1670-1681.權(quán)威指南推薦：

糖尿病患者血脂干預(yù)首要目標(biāo)是降低LDL-CNCEPATPⅢ1(2004)中國成人血脂異常防治指南(2007)2中國2型糖尿病防治指南(2013)3ADA糖尿病診療指南4

(2014)首要目標(biāo)LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C次要目標(biāo)非HDL-C--HDL-C、TGHDL-C、TG第三目標(biāo)--------糖尿病患者血脂干預(yù)的首要目標(biāo)是LDL-CGrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-409.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2013年版（征求意見稿）AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80糖尿病患者應(yīng)爭取LDL-C1-2達(dá)標(biāo)LDLC<2.6mmol/L（100mg/dl）糖尿病+CVDLDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）糖尿病或伴≥1個危險因素中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2013年版AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80內(nèi)容降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并發(fā)癥的基石1強(qiáng)化降低LDL-C,糖尿病患者獲益212強(qiáng)化控制危險因素，

DM患者是否能夠進(jìn)一步獲益STENO-2研究：

強(qiáng)化控制危險因素顯著使DM患者獲益隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點研究（1993年－2007年）入選患者(n=160)2型糖尿病持續(xù)微量蛋白尿患者隨機(jī)強(qiáng)化治療：（n=80)HbA1C<6.5%TC<4.5mmol/LTG<1.7mmol/LBP<130/80mmHg常規(guī)治療(n=80)主要終點：因任何原因（心血管疾病，非致死性MI，非致死性卒中等）導(dǎo)致的死亡次要終點：微血管疾?。ㄌ悄虿∧I病和糖尿視網(wǎng)膜病變）強(qiáng)化治療組的治療目標(biāo)值更低強(qiáng)化控制危險因素顯著使DM患者獲益STENO-2研究長期隨訪：早期強(qiáng)化控制危險因素顯著使DM患者長期獲益STENO-2研究：血脂和血壓的下降是心血管風(fēng)險降低的最主要原因強(qiáng)化治療組：85%的患者使用他汀在第8年LDL-C降低至83mg/dl常規(guī)治療組：22%的患者使用他汀，第8年LDL-C平均值126mg/dl強(qiáng)化降糖效益如何？:

未能顯著降低大血管并發(fā)癥降糖研究平均隨訪時間（年）樣本量心血管事件風(fēng)險OR（95%CI）ADVANCE5.0111400·937(0·830–1·059)ACCORD3.5102510·944(0·811–1·098)VADT6.317910·860(0·700–1·058)UKPDS11.142090·852(0·723–1·003)無統(tǒng)計學(xué)差異MannucciE,etal.NutrMetabCardiovascDis.2009Nov;19(9):604-12.CARDS研究：與安慰劑相比，

降LDL-C至2.11mmol/L可顯著降低糖尿病

患者主要心血管事件達(dá)37%累積風(fēng)險,(%)隨訪時間（年）012344.75安慰劑(n=1410)阿托伐他汀組（10mg/d)(n=1428)相對風(fēng)險下降37%(95%CI,17–52)P=0.001主要心血管事件他汀組Vs安慰劑組：LDL-C40%P<0.0001主要心血管事件：包括急性冠心病事件，冠脈血運(yùn)重建或卒中的復(fù)合終點經(jīng)治療后的LDL-C：2.11mmol/L68425.022有效期至2014年12月24日ColhounHM,etal.Lancet.2004Aug21-27;364(9435):685-96.TNT研究：強(qiáng)化降低LDL-C至1.98mmol/L：

使穩(wěn)定性冠心病合并糖尿病患者顯著受益脂的改變：在開放標(biāo)簽時，所有的糖尿病患者經(jīng)10mg的阿托伐他汀治療后：LDL-C由160.3mg/dl至96.2mg/dl；繼續(xù)使用10mg/d的阿托伐他汀治療后LDL-C輕微升高至98.6mg/dl。而使用80mg/d的阿托伐他汀后繼續(xù)降至77.0mg/dl(降幅達(dá)19%)10mgVS80mg組：25%P=0.026經(jīng)80mg/d治療后的LDL-C：1.98mmol/L25201510500123456時間(年)主要心血管事件患者比例(%)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.75(95%CI0.58-0.97)P=0.026ShepherdJ,BarterP,CarmenaR,etal.DiabetesCare2006;29(6):1220-1226.IMPROVE-IT研究：

LDL-C降至1.38mmol/L，DM患者也能獲益無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，

LDL-C越低ASCVD風(fēng)險發(fā)生越低LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45最新指南共識：

糖尿病患者的LDL-C目標(biāo)越來越低DM+CVDDM無CVD>40歲<40歲AACE2011<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2個RF者<70mg/dl（1.8mmol/L）風(fēng)險低危者<100mg/dl（2.6mmol/L）ESC/EAS2011<70mg/dl（1.8mmol/L）≥1個RF或靶器官損害者<70mg/dl（1.8mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）中國成人2型DM預(yù)防共識<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2個危險因素<70mg/dl(1.8mmol/L)CCEP共識(2014)：<70mg/dl（1.8mmol/L）+高血壓或其他危險因素<70mg/dl(1.8mmol/L)NLA(2014)<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2個主要心血管危險因素或者終末器官損害<70mg/dl(1.8mmol/L)1.DIABETESCARE,2014;37(S1):S14-S80.2.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.3.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.4.中國2型糖尿病防治指南，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社2010版瑞舒伐他汀20mg可使更多DM的患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)1.8mol/L(<70mg/dl）一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期>4周的32258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系。其中糖尿病亞組中對8859例伴糖尿病的血脂異?；颊哌M(jìn)行了分析。因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去LDL-C<1.8mmo/L（70mg/dl）的患者比例（%）20瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀0406080n=3373n=1076n=2286n=1455n=356n=602n=14n=827n=173n=32510201020408040801020劑量(mg)*瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg；辛伐他汀20mg相比：P<0.001**瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg；辛伐他汀20mg、40mg相比：

P<0.001***VOYAGER糖尿病亞組分析（n=8,859）n=41基線LDL-C<130130--160>160瑞舒伐他汀10-40mg54.5—83.6%38.9—68.5%14.2—40.3%阿托伐他汀10-80mg40.6—79.4%9.9—50.5%2.6—18.3%辛伐他汀20-40mg11.3—16.7%9.1—27.7%2.5—3.6%KarlsonBW,etal.NutrMetabCardiovascDis.2012Sep;22(9):697-703.糖尿病患者中，瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)50%一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期>4周的32258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系。其中糖尿病亞組中對8859例伴糖尿病的血脂異?；颊哌M(jìn)行了分析。VOYAGER糖尿病亞組分析(n=8,859)-50瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-40-30-20-100n=3373n=1076n=2286N=1455n=356n=602n=14n=41n=827n=173n=32510201020408040801020劑量(mg)-45.2-50.6-35.7-41.8-46.6-50.4-27.4-33.7-39.8-47.2-40LDL-C自基線的變化（%）*?*P<0.05瑞舒伐他汀5mg與阿托伐他汀10mg相比;?P<0.05瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg相比;#P<0.05瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比#因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去KarlsonBW,etal.NutrMetabCardiovascDis.2012Sep;22(9):697-703.瑞舒伐他汀常用劑量均可顯著降低LDL-C《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》不同膽固醇降幅所需他汀類藥物及其劑量瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%

----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%數(shù)據(jù)摘自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站*LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志/2014;42(8):633-7因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去亞裔人群：

瑞舒伐他汀擁有充分降低LDL-C證據(jù)研究JARTLISTENATMAP中國臺灣研究DISCOVERY-亞洲IRIS人群173例最大IMT≥1.1mm的高膽固醇血癥患者514例高膽固醇血癥合并T2DM患者172例輕度冠脈粥樣硬化斑塊患者447例高膽固醇血癥患者995例原發(fā)性高膽固醇血癥及高心血管風(fēng)險患者371例冠心病高?；颊邉┝?mg5mg10mg10mg10mg10mg20mgLDL-C降幅47.8%39.4%49.0%48.9%47.5%45.0%50.0%JUPITER研究：瑞舒伐他汀20mg顯著

使具有糖尿病危險因素的患者獲益糖尿病危險因素：代謝綜合癥，空腹血糖受損，BMI>30或者HuA1C>6%，n=11508荷蘭研究:與其他種類的他汀相比，

瑞舒伐他汀使心血管事件發(fā)生率降低了28％*西立伐他汀2002年退出市場，而氟伐他汀使用者太少，不足以進(jìn)行任何有意義的分析。

2000年1月到2005年9月間所有的他汀類藥物使用者瑞舒伐他汀N=8,088阿托伐他汀N=25,777辛伐他汀N=27,752普伐他汀N=14,530排除標(biāo)準(zhǔn):已經(jīng)使用他汀類藥物者(至少在過去12個月內(nèi)使用過他汀類藥物)過去12個月內(nèi)發(fā)生過心血管事件者加入PHARMO數(shù)據(jù)庫不滿12個月者使用西立伐他汀和氟伐他汀者*同時使用超過1種他汀類藥物者年齡小于18歲者N=76,147隨訪，直至發(fā)生第一次心血管事件，或停止使用初始他汀類藥物，或失去隨訪HeintjesEM,etal.CurrMedResOpin.2009Nov;25(11):2621-9.荷蘭研究結(jié)果：與其他種類的他汀相比，

瑞舒伐他汀使心血管事件發(fā)生率降低了28％*95%可信區(qū)間不超過1說明風(fēng)險比在統(tǒng)計學(xué)上有顯著意義心血管