治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病藥物講解

治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病藥物第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經系統(tǒng)褪行性疾病。1817年由英國人JamesParkinson首次描述，故名。帕金森病的臨床癥狀：靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常。嚴重者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。發(fā)病機理：其病因尚不明確，現(xiàn)證實與紋狀體多巴胺能神經遞質（多巴胺）缺乏有關。帕金森的臨床分型1.當黑質—紋狀體通路的多巴胺能神經元變性、數(shù)目減少，多巴胺合成及釋放不足時，可導致膽堿能神經功能相對占優(yōu)勢而產生帕金森病癥狀。2.由血管硬化、腦炎、中毒和長期服用抗精神病藥所致的類似臨床表現(xiàn)，稱為帕金森綜合癥。前體物：左旋多巴（L-dopa）多巴胺遞質促釋藥金剛烷胺多巴胺受體激動藥溴隱亭中樞性抗膽堿藥苯海索一、擬多巴胺藥（增強中樞多巴胺神經功能）㈠多巴胺前體藥左旋多巴㈡左旋多巴增效劑①多巴脫羧酶抑制劑②單胺氧化酶抑制劑③兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑卡比多巴、芐絲肼司來吉蘭恩他卡朋㈢多巴胺遞質促釋藥金剛烷胺㈣多巴胺受體激動藥溴隱亭、吡貝地爾二、中樞性抗膽堿藥（對抗膽堿能神經功能）中樞抗膽堿藥苯海索、苯扎托品抗帕金森藥分類L-dopa（前體藥物）外周>95%副作用中樞<5%治療作用DA多巴脫羧酶（ADCC)再攝取腎排泄MAO抑制劑:司來吉蘭COMT抑制劑:恩他卡朋、硝替卡朋多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴㈠多巴胺的前體藥左旋多巴（Levodopa,L-dopa)【藥理作用及臨床用途】1.治療帕金森病2.治療肝性腦病進入中樞補充紋狀體中多巴胺遞質。作用特點：1.起效慢：聯(lián)用2～3周后顯效，1～6個月獲得最大療效；2.療效與療程有關：用藥1年以上，75%的患者有較好療效，但3~5年后療效不再顯著甚至喪失。3.對肌肉僵直及運動困難療效好，而對靜止性震顫療效差；4.對輕癥及年輕患者療效較好，對重癥及年老衰弱者療效差；5.對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效，因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用?！舅幚碜饔眉芭R床用途】1.治療帕金森病2.治療肝性腦病在腦內轉化為去甲腎上腺素，改善腦功能，促進肝性腦病患者蘇醒。【不良反應】由在外周的DA所引起1.胃腸道反應2.心血管反應3.神經系統(tǒng)反應4.精神障礙表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲減退等。偶見消化性潰瘍出血和穿孔。由于DA直接刺激胃腸道及興奮延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)所致。飯后服用、減慢增量的速度可減輕?；蛴枚嗯肆⑼▎岫＿┲委煛！静涣挤磻坑稍谕庵艿腄A所引起1.胃腸道反應2.心血管反應3.神經系統(tǒng)反應4.精神障礙可出現(xiàn)體位性低血壓、心絞痛、心律失常因多巴胺興奮心臟β受體有關可用β受體阻斷藥對抗【不良反應】由在外周的DA所引起1.胃腸道反應2.心血管反應3.神經系統(tǒng)反應4.精神障礙①不自主異常運動②開-關現(xiàn)象與腦內DA貯存能力下降有關，說明藥物已用至最大耐受量，必須減量?？捎肔-DOPA/AADC抑制藥或加用MAO抑制藥（司來吉蘭）/COMT抑制藥（恩他卡朋），并調整用藥方案或用阿撲嗎啡治療?！静涣挤磻坑稍谕庵艿腄A所引起1.胃腸道反應2.心血管反應3.神經系統(tǒng)反應4.精神障礙【用藥注意事項】1.不宜與維生素B6、利血平、擬腎上腺素藥物合用；2.用藥期間監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖3.高血壓、心律失常、糖尿病等慎用4.哮喘、青光眼、孕婦、哺乳期婦女禁用表現(xiàn)為失眠、焦慮、惡夢、幻覺、妄想、躁狂、情感性抑郁等，需要減量或完全停藥。三環(huán)類抗抑郁藥（例如：氯氮平）具有治療效果。㈡左旋多巴增效劑1.多巴脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴（carbidopa，α-甲基多巴肼，洛得新）芐絲肼（benserazide，色絲肼）作為治療帕金森病的輔助用藥，單獨應用無效?？ū榷喟?左旋多巴（1:4或1:10）=心寧美1或2號芐絲肼+左旋多巴（1:4）=美多巴卡比多巴（carbidopa，α-甲基多巴肼，洛得新）芐絲肼（benserazide，色絲肼）是較強的AADC抑制劑。不能透過血腦屏障，與L-dopa合用時僅抑制外周AADC的活性，減少L-dopa在外周組織的耗損，同時提高腦內的DA濃度，增強療效，減輕不良反應。使左旋多巴的最適劑量減少75%；且作用不受維生素B6的干擾。㈡左旋多巴增效劑2.單胺氧化酶（MAO-B）抑制藥司來吉蘭（selegiline，丙炔苯丙胺）作用特點：①低劑量選擇性抑制中樞MAO-B，減少腦內DA降解，使中樞DA含量增加；②單用無效，與L-DOPA合用，減少后者用量，外周不良反應減少，且能消除“開－關”現(xiàn)象。③清除氧自由基，延遲神經元變性和PD發(fā)展④無非選擇性MAO抑制劑所致高血壓危象㈡左旋多巴增效劑3.兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）抑制藥恩他卡朋（entacapone）硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tolcapone）作用特點：①單用無效，與L-DOPA合用；②不易通過血腦屏障，抑制外周COMT，減少L-DOPA在外周的降解，增加進入中樞的量；③可改善“開-關”現(xiàn)象。㈢多巴胺遞質促釋藥金剛烷胺（amantadine)促進黑質－紋狀體中殘存的完整DA能神經元釋放DA；并有抑制DA的再攝?。磺矣兄苯蛹覦A受體的作用及較弱的抗膽堿作用。療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；與左旋多巴有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數(shù)天可獲得最大療效，但連續(xù)用藥6-8w后療效逐漸減弱。還具有抗亞洲甲型流感病毒的作用。長期應用可出現(xiàn)皮膚網狀青斑。㈣多巴胺受體激動藥溴隱亭（bromocriptine）【作用及用途】1.激動黑質-紋狀體通路的多巴胺（D2）受體，適用于左旋多巴療效差或不能耐受的帕金森病患者。與左旋多巴合用，可減少“開-關現(xiàn)象”。2.激動結節(jié)-漏斗通路的多巴胺（D2）受體，抑制催乳素和生長激素分泌；用于治療溢乳閉經綜合征和肢端肥大癥?！静涣挤磻课改c反應、體位性低血壓、心律失常、精神障礙二、中樞抗膽堿藥苯海索（Trihexyphenidyl，安坦）苯扎托品（benzatropine，芐托品）【作用機制及特點】1.中樞抗膽堿作用強，緩解震顫療效好，但改善僵直及動作遲緩效果較差。2.外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/20。3.不良反應類似阿托品（口干、便秘、散瞳、尿滁留等），但對心臟的影響較弱，故較安全。4.窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。二、中樞抗膽堿藥苯海索（Trihexyphenidyl，安坦）適用范圍1.早期、輕癥患者；2.不能耐受L-dopa或禁用L-dopa的患者；3.

對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。4.與L-dopa合用，可使50%的患者癥狀得到改善;5.本藥可能加重PD患者伴有的癡呆癥狀，故伴有明顯癡呆癥狀的PD患者應慎用本藥患者，男，68歲，5年前出現(xiàn)震顫，開始是一側上肢手部，以拇指、食指和中指的掌指關節(jié)最為明顯，病情不斷進展，震顫漸漸波及同側下肢和對側上下肢，現(xiàn)下頜和頭部也出現(xiàn)震顫。震顫在靜止狀態(tài)時明顯，隨意活動時減輕，情緒緊張時加劇，入睡后則消失。伴有翻身、起立、穿衣、涮牙等隨意運動困難，寫字時筆跡顫動，越寫越小，記憶力減退。檢查：全身肌肉緊張度均增高，左手可見“搓丸樣”動作，表情呆板，低頭屈背、走路緩慢，步伐碎小且慌張，心肺正常，腦CT顯示輕度腦萎縮。診斷為：？案例采用美多巴62.5mg，3次/日，餐前1小時服藥，服用7天后療效不佳，逐漸增加劑量至125mg/次，3次/日，癥狀有緩解，持續(xù)服用維持療效。近日感覺右側下肢震顫加重。治療

1.在改善癥狀方面請給予一個用藥建議；

2.治療過程中應注意哪些事項？可考慮在美多巴基礎上合用苯海索。治療過程中應注意:

1.左旋多巴繼續(xù)飯前0.5小時前、飯后1.5小時后規(guī)律性服用，苯海索從小劑量開始；2.苯海索等可能導致幻覺，注意防止意外；3.定期進行肝腎功能、血液生化等檢查；4.用藥之前確認有無禁忌癥及慎用情況用藥注意事項帕金森的治療藥物經典藥擬多巴胺藥左旋多巴抗膽堿藥苯海索新藥MAO-B抑制藥司來吉蘭DA受體激動劑溴隱亭輕癥抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥左旋多巴，無效者用DA受體激動劑第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease，AD）是一種病因未明的、慢性、進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙，是老年癡呆中最常見的一種類型。AD的病因及發(fā)病機制阿爾茨海默病是由多因素引起的，病因尚不明確，但與下列因素有關：1.遺傳因素；2.腦中膽堿能神經元選擇性丟失退變，Ach和膽堿受體減少3.內分泌疾患（糖尿病、高血清同型半胱氨酸）；4.腦血管方面的疾病（腦外傷、病毒感染）；5.重金屬接觸史（鋁、鐵、鋅、硒……）6.社會因素（吸煙、精神緊張、孤獨…….）治療藥物：膽堿酯酶抑制藥M受體激動藥一、膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）【作用機制】抑制AchE，增加Ach的含量；直接激動M、N受體，并促進Ach釋放；促進腦組織對葡萄糖的利用，改善記憶功能。【臨床應用】多與卵磷脂合用治療AD【不良反應】肝毒性一、膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil）【作用特點】對中樞AchE有更高的選擇性，半衰期長；能改善輕~中度AD患者的認知能力和臨床綜合功能；具有劑量小、毒性低、價廉等優(yōu)點。加蘭他敏（galantamine）療效與他克林相當，肝毒性小可作為AD治療的首選藥一、膽堿酯酶抑制藥石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）【作用特點】強效可逆性AchE抑制藥；有強的擬膽堿活性，增加神經遞質傳遞；能改善AD患者的記憶障礙和認知功能?！九R床用途】用于老年性記憶功能