第六章藥品研究與注冊(cè)管理案例導(dǎo)入講解

延時(shí)符案例導(dǎo)入前置性管理制度

嚴(yán)格藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入條件反應(yīng)停事件第六章藥品研究與注冊(cè)管理第十六條國(guó)家支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、對(duì)人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新，鼓勵(lì)具有新的治療機(jī)理、治療嚴(yán)重危及生命的疾病或者罕見(jiàn)病、對(duì)人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預(yù)功能等的新藥研制，推動(dòng)藥品技術(shù)進(jìn)步。國(guó)家鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法開(kāi)展中藥科學(xué)技術(shù)研究和藥物開(kāi)發(fā)，建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新。國(guó)家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批。藥品管理法第十六條3《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局，2020年7月1日施行）

第一節(jié)

藥品注冊(cè)管理概述4一、藥品注冊(cè)

藥品注冊(cè)是指藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）依照法定程序和相關(guān)要求提出藥物臨床試驗(yàn)、藥品上市許可、再注冊(cè)等申請(qǐng)以及補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品監(jiān)督管理部門(mén)基于法律法規(guī)和現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)知進(jìn)行安全性、有效性和質(zhì)量可控性等審查，決定是否同意其申請(qǐng)的活動(dòng)。申請(qǐng)人取得藥品注冊(cè)證書(shū)后，為藥品上市許可持有人。5藥品注冊(cè)申請(qǐng)分類注冊(cè)類型說(shuō)明藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥品上市許可申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。再注冊(cè)申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。6二、藥品注冊(cè)的分類

藥品注冊(cè)按照中藥、化學(xué)藥和生物制品等進(jìn)行分類注冊(cè)管理。中藥注冊(cè)按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類。化學(xué)藥注冊(cè)按照化學(xué)藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥改良型新藥、仿制藥等進(jìn)行分類。生物制品注冊(cè)按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進(jìn)行分類。7（一）中藥注冊(cè)分類（4類）

1.中藥創(chuàng)新藥

（1）中藥復(fù)方制劑，系指由多味飲片、提取物等在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方而成的制劑。（2）從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑。（3）新藥材及其制劑，即未被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)以及省、自治區(qū)、直轄市藥材標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材及其制劑，以及具有上述標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新的藥用部位及其制劑。2.中藥改良型新藥

（1）改變已上市中藥給藥途徑的制劑，即不同給藥途徑或不同吸收部位之間相互改變的制劑。（2）改變已上市中藥劑型的制劑，即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。（3）中藥增加功能主治。（4）已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的。3.古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑（1）按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑。（2）其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。4.同名同方藥

（二）化學(xué)藥注冊(cè)分類（5類）

1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥3類：境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品4類：境內(nèi)申請(qǐng)人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品5類：境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市（1）境外上市的原研藥品和改良型藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。改良型藥品應(yīng)具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)。（2）境外上市的仿制藥申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。（三）生物制品注冊(cè)分類（3類）

1類：創(chuàng)新型疫苗2類：改良型疫苗3類：境內(nèi)或境外已上市的疫苗延時(shí)符負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市許可申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和境外生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申請(qǐng)等的審評(píng)。藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)三、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)以下藥品注冊(cè)相關(guān)管理工作主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市許可申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和境外生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申請(qǐng)等的審評(píng)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)延時(shí)符案例導(dǎo)入

國(guó)內(nèi)某知名制藥公司自2002年起開(kāi)始研發(fā)抗癌藥，歷經(jīng)反復(fù)的研究和試驗(yàn)獲得CFDA批準(zhǔn)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。前期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)非常有利，公司稱有望在2015年完成III期臨床試驗(yàn)獲得上市許可。然而，2015年10月份，該藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該藥與對(duì)照組相比對(duì)肺癌的治療作用并無(wú)顯著性差異，建議停止臨床試驗(yàn)。公司損失慘重，股價(jià)也因此受到嚴(yán)重影響。討論：新藥研發(fā)的過(guò)程及特點(diǎn)

第二節(jié)

藥品上市注冊(cè)

延時(shí)符一、新藥定義定義分類新藥：未曾在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品創(chuàng)新藥：新注冊(cè)分類1的藥品改良型新藥：新注冊(cè)分類2的藥品14新藥研究的特點(diǎn)周期長(zhǎng)投入高風(fēng)險(xiǎn)大利潤(rùn)高

165000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加被篩選的化合物研制/臨床前研究5-61-21-2I期臨床試驗(yàn)II期III期注冊(cè)總計(jì)31-212-155,000-10,00051138318802197519872000藥物研發(fā)時(shí)間每個(gè)處方藥的花費(fèi)（百萬(wàn)美元）資料來(lái)源：PhRMA年報(bào)2003年17各類制造業(yè)R&D投入比較05101520辦公設(shè)施電器和電子遠(yuǎn)程通訊休閑用品航空和防衛(wèi)金屬加工和采礦造紙和林產(chǎn)工業(yè)制藥企業(yè)（總平均）各類制造業(yè)R&D比例182004年世界品牌藥銷售額19藥品注冊(cè)研究的內(nèi)容臨床前研究臨床研究

二、臨床前研究《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）文獻(xiàn)研究藥品名稱和命名依據(jù)，立題目的與依據(jù)藥學(xué)研究原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究；質(zhì)量研究，藥品標(biāo)準(zhǔn)研究，樣品檢驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)，包材和容器試驗(yàn)等。藥理毒理研究一般藥理試驗(yàn)，有藥效學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、過(guò)敏性、溶血性和局部刺激性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌毒性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)等21

三、藥物的臨床研究藥物臨床研究應(yīng)經(jīng)NMPA批準(zhǔn)。NMPA自受理臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之日起六十個(gè)工作日內(nèi)決定是否同意并通知臨床試驗(yàn)申辦者，逾期未通知的，視為同意。默示許可制藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。

藥物臨床試驗(yàn)

共四期《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）Ⅰ期臨床試驗(yàn)

是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。其目在于觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。人數(shù)為20～30例。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是對(duì)治療作用的初步評(píng)價(jià)階段。其目的在于對(duì)新藥的有效性和安全性做出評(píng)價(jià)，同時(shí)為Ⅲ期臨床試驗(yàn)和給藥劑量方案提供依據(jù)。病例數(shù)要求不少于100例。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是對(duì)治療作用確證的階段。其目的在于進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為制定藥品使用說(shuō)明提供充分?jǐn)?shù)據(jù)。病例數(shù)不少于300例。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是新藥上市后應(yīng)用的評(píng)價(jià)研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)。病例數(shù)不少于2000例。23生物等效性試驗(yàn)

是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

病例數(shù)：18－24例。

在中國(guó)境內(nèi)上市的藥品，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，取得藥品注冊(cè)證書(shū)。對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行審查，對(duì)符合條件的申請(qǐng)人，頒發(fā)藥品注冊(cè)證書(shū)。四、藥品上市許可藥品上市許可審批流程五、藥品加快上市注冊(cè)程序1突破性治療藥物程序2附條件批準(zhǔn)程序3優(yōu)先審評(píng)審批程序4特別審批程序藥物臨床試驗(yàn)期間，用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無(wú)有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等（1）治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)證實(shí)療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的。（2）公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的。（3）應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的。(1）臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥。(2）符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格。(3）疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗。(4）納入突破性治療藥物程序的藥品。(5）符合附條件批準(zhǔn)的藥品。(6）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評(píng)審批的情形在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時(shí)以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局可以依法決定對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實(shí)行特別審批一、藥品上市許可持有人制度

藥品上市許可持有人(Marketing

AuthorizationHolder，MAH)是指取得藥品注冊(cè)證書(shū)的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。

藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

藥品上市許可持有人對(duì)藥品的質(zhì)量可控性、安全性和療效在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)承擔(dān)主要責(zé)任。

第三節(jié)

藥品上市后變更和藥品再注冊(cè)

審批類變更以補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，批準(zhǔn)后實(shí)施：藥品生產(chǎn)過(guò)程中的重大變更；藥品說(shuō)明書(shū)中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的其他內(nèi)容的變更；持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可等。備案類變更實(shí)施前報(bào)省局備案：藥品生產(chǎn)過(guò)程中的中等變更；藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更等。報(bào)告類變更在年度報(bào)告中報(bào)告：藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微小變更等。二、藥品上市后變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式為：國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S）＋四位年號(hào)＋四位順序號(hào)。中國(guó)香港、澳門(mén)和臺(tái)灣地區(qū)生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式為：國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S）C＋四位年號(hào)＋四位順序號(hào)。境外生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式為：國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S）J＋四位年號(hào)＋四位順序號(hào)。其中，H代表化學(xué)藥，Z代表中藥，S代表生物制品。藥品批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為五年，有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，持有人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。三、藥品再注冊(cè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式一、藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)

（一）專利權(quán)發(fā)明專利：是指對(duì)產(chǎn)品、方法或其改進(jìn)所提出的新的技術(shù)方案。藥品發(fā)明專利包括藥品的產(chǎn)品發(fā)明和藥品的方法發(fā)明。實(shí)用新型專利：是指對(duì)產(chǎn)品的形狀、構(gòu)造或者其結(jié)合所提出的適于實(shí)用的新的技術(shù)方案。外觀設(shè)計(jì)專利：是指對(duì)產(chǎn)品的形狀，圖案、色彩或者其結(jié)合所作出的富有美感并適于工業(yè)上應(yīng)用的新設(shè)計(jì)。

第四節(jié)

藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

專利權(quán)審批部門(mén)：知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局授予發(fā)明專利和實(shí)用新型專利的條件：新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性專利權(quán)的保護(hù)期限：實(shí)用新型專利權(quán)的保護(hù)期限為10年，外觀設(shè)計(jì)專利權(quán)的保護(hù)期限為15年，發(fā)明專利權(quán)的保護(hù)期限為20年，均自申請(qǐng)日起計(jì)算。（二）商標(biāo)權(quán)經(jīng)商標(biāo)局核準(zhǔn)注冊(cè)的商標(biāo)為注冊(cè)商標(biāo)。

藥品商標(biāo)，