三階梯止痛原則的演化和發(fā)展9月12日

北京軍區(qū)總醫(yī)院劉端祺2013年9月12日西安

三階梯止痛原則

的演化和發(fā)展

20世紀(jì)70-80年代：醫(yī)療模式的改變，阿片類藥物受體研究進(jìn)展，緩釋片出現(xiàn)1986年：米蘭會議，WHO以26種文字印發(fā)《癌癥疼痛的治療》1990年，首次在廣州舉辦“癌癥三階梯治療”培訓(xùn)班1998年處方劑量重大調(diào)整，嗎啡控緩釋制劑處方量不受劑量的限制，1999年治療癌痛控緩釋制劑每張?zhí)幏接?日延長至15日劑量2000年實行麻醉藥品“備案供應(yīng)”管理2005年11月1日起施行《麻醉藥品和精神藥品管理條例》廢止麻醉藥品使用卡制度2012年進(jìn)入國家基本藥物目錄鎮(zhèn)痛藥物和姑息治療藥物WHO三階梯鎮(zhèn)痛指南在我國的推廣

臨床實踐指南(CPG)20世紀(jì)80年代AAPM/APS的共識:

阿片類藥物應(yīng)該用于治療持續(xù)性疼痛持續(xù)性疼痛的原因：出于對成癮、呼吸抑制和其他副作用、藥物耐受、不當(dāng)用藥以及規(guī)范化行為方面的顧慮，導(dǎo)致阿片類藥物未能得到充分利用——患者常常未得到足夠的治療；阿片類藥物用于持續(xù)性疼痛治療是合法的醫(yī)療行為；合理用藥應(yīng)該受到良好的醫(yī)療行為規(guī)范所引導(dǎo)；副作用通常是可以治療的，停藥后通常會消失。

AAPM=AmericanAcademyofPainMedicine;APS=AmericanPainSociety西西里·桑德斯女士（1918年1月22日——2005年7月14日）

首提“整體痛”

、“按時給藥”關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物緩解癌痛的關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物目前指導(dǎo)臨床實踐的證據(jù)卻匱乏得令人震驚“階梯鎮(zhèn)痛是1986年WHO癌痛指南的核心，盡管已獲全球性認(rèn)可，但由于缺乏對有關(guān)證據(jù)和知識的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解”WorldHealthOrganization:CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1996WHO3-stepladderWHO3-stepladder123無癌痛強(qiáng)阿片類藥物

非阿片

輔助用藥弱阿片類藥物

非阿片

輔助用藥非阿片

輔助用藥疼痛持續(xù)或疼痛增加口服首選按時給藥按階梯給藥個體化注意細(xì)節(jié)疼痛持續(xù)或疼痛增加WHO-3階梯:傳統(tǒng)模式“三階梯止痛原則”的靈魂“三階梯止痛原則”以其強(qiáng)烈的著眼于底層百姓的人文情懷得到各國的稱許，這是“三階梯止痛原則”的靈魂所在?！叭A梯止痛原則”自然要在實踐中不斷豐富和發(fā)展，具體用藥仍會不斷變化，但不會失去著眼于“阡陌”，普及于百姓的靈魂。“三階梯”止痛原則的歷史功績是第一個有世界性影響的，既體現(xiàn)了規(guī)范化，又初步體現(xiàn)了個體化的癌痛治療指南；有利于止痛知識的普及，把人類對疼痛的重視提高到空前的高度；簡單明確，操作性強(qiáng)，使數(shù)以億萬計的癌痛患者受益；解除了對使用大劑量阿片類藥物的顧慮，證實“疼痛病人阿片類藥物成癮”是偽命題；對一些習(xí)慣性用藥（如哌替啶）進(jìn)行了有效限制；以治療癌痛為突破口，將此原則擴(kuò)展到良性疼痛的治療。理論是灰色的，實踐之樹長青

循證，更要“循效”

經(jīng)驗醫(yī)學(xué)給予感知，循證醫(yī)學(xué)給予理性，治療個體化是感知和理性的結(jié)合，是“證效合一”。在循環(huán)往復(fù)的實踐中不斷提高療效，以正在面對的患者得益為金標(biāo)準(zhǔn)不斷改進(jìn)治療手段，給每個患者以最佳治療不斷積累新的療效高的證據(jù)，提高證據(jù)級別

以正在面對的患者得益為金標(biāo)準(zhǔn)給每個患者以最適合他的最佳治療，以正在面對的患者得益為金標(biāo)準(zhǔn)!“你重要，因為你是你；你重要，即使在生命的最后一刻”;“我并不想改變這個世界，我只想改變?nèi)藗內(nèi)淌艿耐纯唷薄叭A梯”止痛原則的演化對疼痛評估的深化第二階梯的淡化代表性藥物(阿司匹林、可待因)等被“邊緣化”共用于二、三階梯阿片類藥物的多樣化（芬太尼透皮貼劑，羥考酮緩釋片、氫嗎啡酮、美沙酮）強(qiáng)阿片類藥物使用有條件的“全程化”（用于各個階梯）輔助性藥物的專業(yè)化具體用藥似乎“物是人非”，不變的是其核心：

人性化

尊重患者感受，選擇最適宜的止痛劑——金標(biāo)準(zhǔn)阿片類藥物可全程應(yīng)用輕度疼痛:

如非阿片類藥物不能充分控制，應(yīng)根據(jù)患者的個體需要，加用低劑量強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛；中度疼痛:

起始即應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療，加用或不加用非阿片類藥物；重度疼痛:治療需要立即使用強(qiáng)阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；有指征時任何階段都可用輔助藥物(非典型的鎮(zhèn)痛藥/抗精神病藥物)。EAPC第一階梯（輕度癌痛）用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥（NSAID）可配合使用第二階梯藥物（弱/強(qiáng)阿片類藥物）

——可待因、曲馬多、羥考酮、羥可酮和氫嗎啡酮也可用低劑量強(qiáng)阿片類藥物

低劑量強(qiáng)阿片類藥物用于“輕度疼痛”作為和人體生理活性物質(zhì)極其類似的阿片類藥物，其臟器的毒性作用微弱阿片類藥物使用經(jīng)驗的積累——循證并非首選

使用NSAIDs的靶器官毒性高危人群腎毒性高危人群：年齡>60歲、體液失衡、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、同時使用其他腎毒性藥物（包括環(huán)孢素、順鉑）和經(jīng)腎臟代謝的化療藥物。胃腸道毒性高危人群：年齡>60歲、消化道潰瘍病或酗酒史、重要器官功能障礙(包括肝功能衰竭)、長期使用大劑量NSAIDs、聯(lián)合應(yīng)用類固醇類藥物。心血管毒性高危人群：心血管病史或有心血管危險因素或并發(fā)癥。和抗凝藥(華法林或肝素)同服可能顯著增加出血并發(fā)癥風(fēng)險；萘普生和布洛芬稍好于其它NSAIDs。NSAIDs藥物損傷消化道粘膜的機(jī)理

使用NSAIDs的胃腸道副作用美國250000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告：20％患者將發(fā)生內(nèi)鏡下消化道潰瘍70名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍150名患者中將有1名發(fā)生出血性潰瘍1200名患者中有1例可能發(fā)生致死性出血性潰瘍英國COX1抑制劑導(dǎo)致消化道出血每年2000人非甾類抗炎藥的心血管副作用NSAIDS使患者發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）的相對危險性增加盡量小劑量、短療程應(yīng)用，嚴(yán)密追蹤觀察美國FDA對長期應(yīng)用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及對COX2抑制劑的心血管反應(yīng)提出警告,并規(guī)定對所有該類藥物需加黑框警告非酸類，最“合群”，極少引起血小板、腎臟、消化道副作用；與其他止痛藥合用止痛相加而副作用不相加；血漿蛋白結(jié)合率低，不與其他藥物競爭血漿蛋白，因而副作用較少作用機(jī)制不清，可能與COX-3及NO樣作用有關(guān)。注：COX-3是COX-1的遺傳變異，它保留內(nèi)含子（原有因子）和突變因子，亦稱為COX-1B或COX-1變異（COX-1V）對乙酰氨基酚替代阿司匹林2000年到2003年，美國的毒品控制中心收到250,000個關(guān)于對乙酰氨基酚不良反應(yīng)的電話2003年780,324例藥物相關(guān)中毒事件中66,224例（8.5%）與對乙酰氨基酚相關(guān)，且易發(fā)生在19歲以下的未成年人2010年美國FDA禁止“泰諾”用于小兒關(guān)注對乙酰氨基酚的不良反應(yīng)

對乙酰氨基酚的肝臟毒性作用警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2－4克/日或原有肝功能損害者建議處方：成人常用量:0.3-0.6g,/次每4小時/次；4次/日,不宜超過2-3g/日.

退熱療程一般不超過5天,鎮(zhèn)痛不宜超過10天。兒童常用量:

口服按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次，1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次24/小時。療程不超過5天。

加重肝損傷的因素1.飲酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝臟損害風(fēng)險。2.含對APAP的復(fù)方中西藥物

克感敏、速效傷風(fēng)膠囊、海王銀得菲、泰諾、泰諾林、百服寧、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、瑞迪菲、快克，999感冒靈、維c銀翹片、感冒清膠囊等。3.西柚：與近40種藥發(fā)生不同程度的相互作用，降低肝臟代謝能力，導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積、滯留時間延長。EAPC第二階梯用藥適宜人群：

1.輕至中度疼痛患者

2.規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥（NSAID）疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物（可待因、曲馬多）：不增加副作用的基礎(chǔ)上提高鎮(zhèn)痛效果。低劑量第三階梯藥物（如嗎啡或羥考酮）也可作為第二階梯的替代藥物。2012版“歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南”

“低劑量第三階梯藥物（如嗎啡或羥考酮）

可作為第二階梯的替代藥物”

羥考酮緩釋片的適應(yīng)癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛。

1.強(qiáng)效

2.從中度疼痛開始，自始至終不用中途換藥改善睡眠，提高生活質(zhì)量，病人順應(yīng)性好

3.單一阿片制劑，不影響重要臟器功能，不產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質(zhì)性損害，不影響癌癥患者抗癌治療弱阿片藥在癌痛治療日漸減少弱阿片藥增加劑量不能變成強(qiáng)阿片藥可待因（甲基嗎啡）在體內(nèi)10%-15%

需轉(zhuǎn)換成嗎啡發(fā)揮作用,人群中1-29%

左右缺乏此酶弱阿片藥一般無控緩釋劑型，不便長期給藥弱阿片藥與強(qiáng)阿片藥的劑量轉(zhuǎn)換是相對的,常需重新滴定劑量對輕中度疼痛使用強(qiáng)阿片類藥物止痛效果滿意，未見重要毒副作用和流弊形成

第二階梯藥物：

曲馬多的局限

曲馬多有去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用,鎮(zhèn)痛效果遠(yuǎn)不如嗎啡，且有“天花板效應(yīng)”。

只推薦肝腎功能正常的成年患者。最大劑量400mg/日。慎用者：為避免癲癇發(fā)生，老年患者（≧75歲）或有肝腎功能障礙跡象的患者，降低每日最大用藥劑量。慢性疼痛不提倡使用哌替啶鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內(nèi)代謝半衰期13～18小時作用時間短：2.5—3.5小時。易產(chǎn)生流弊體內(nèi)半衰期長（約13-18小時），代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，毒性增強(qiáng)了1倍，主要為輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發(fā)作正性頻率：心率加快負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓長期使用對人危害嚴(yán)重，不符合全球麻醉藥品消耗潮流嚴(yán)防流弊EAPC第三階梯用藥“阿片類藥物無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類藥物相比，并無特別過人之處”；口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦做為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療一些傳統(tǒng)阿片類藥物（羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等），已研制了許多新劑型，在全球范圍內(nèi)的可獲得性得到了明顯改善。2010年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）

終末期患者癌痛治療指南“鑒于終末期患者的難治性癌痛治療，在制定止痛方案時常規(guī)處理對疼痛難以奏效，甚至可能還會導(dǎo)致難以承受的副作用，建議給予鎮(zhèn)靜治療，如：使用低劑量氯胺酮和鎮(zhèn)靜劑；阿片類藥物也常與苯二氮卓類、巴比妥類藥物聯(lián)用?！蔽覈赖囊蓱]:解除患者痛苦所使用的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥均可引起呼吸抑制，過量可致人死亡，而治療劑量與致死劑量之間在癌癥患者終末期很難區(qū)別。

終末期患者也應(yīng)充分止痛持續(xù)鎮(zhèn)痛：不因血壓、呼吸或意識下降減少嗎啡用量，維持止痛治療劑量滴定，使患者處于舒適狀態(tài)；逐漸減量：如欲減少嗎啡用量，每24小時減少≤50％，避免戒斷癥狀或疼痛危象，不使用阿片拮抗劑；尊重患者：尊重其意愿和選擇，使止痛治療和避免意識障礙之間維持“傾向患者意愿的平衡”；改變途經(jīng)：p.o、iv、sc、舌下、經(jīng)皮均可選擇；鎮(zhèn)靜治療：對難治性疼痛可考慮使用，與“安樂死”無關(guān)，沒有證據(jù)證明鎮(zhèn)靜治療可促進(jìn)死亡。阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥一線藥物二線藥物或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥

“三階梯”止痛的新設(shè)想（草根