創(chuàng)新藥出海CMC指南 2025

創(chuàng)新藥“出海”2前言中國(guó)創(chuàng)新藥已于2020年進(jìn)入“出?！北l(fā)期，本土藥企與海外藥企的跨境交易已在五年內(nèi)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)300%'。同時(shí)，本土企業(yè)的自主創(chuàng)新成功也紛紛在近兩年集中落地。2023年被譽(yù)為中國(guó)藥企“出?！痹辏瑩?jù)統(tǒng)計(jì)，2023年國(guó)內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥“出海”交易，已披露交易總金額超350億美元。對(duì)比往年數(shù)據(jù)，2023年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出?！庇瓉砜涨按蟊l(fā)。根據(jù)康橙投資數(shù)據(jù)，2022年，中國(guó)創(chuàng)新藥“出?！苯灰装l(fā)生了44起，披露的交易金額約275.50億美元。而從分子類型來看，2023年達(dá)成“出?！焙献鞯闹袊?guó)新藥中，小分子藥物和ADC產(chǎn)品數(shù)量占比接近60%。除此之外，抗體和CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域的“出海”戰(zhàn)績(jī)同樣耀眼，數(shù)量占中國(guó)“出?！毙滤帞?shù)量與交易額2023年中國(guó)“出海”新藥分子類型分布次數(shù)0中國(guó)的生物技術(shù)和制藥行業(yè)近年來增長(zhǎng)迅速，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模有限，這促使眾多企業(yè)選擇拓展海外市場(chǎng)，接觸更多的患者群體、多樣化的監(jiān)管框架，以及更多的人才、技術(shù)和資源，使公司能夠多元化收入來源，增加盈利能力。此外，進(jìn)軍海外市場(chǎng)有助于中國(guó)生物技術(shù)公司減輕僅依賴國(guó)內(nèi)市場(chǎng)所帶來的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。通過擴(kuò)大客戶群，“出?！笨梢詭椭鷾p少對(duì)單一市場(chǎng)的依賴，降低監(jiān)管變化、市場(chǎng)波動(dòng)和地緣政治不確定性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。還有一些企業(yè)為了確保更穩(wěn)定可靠的供應(yīng)鏈，且獲得不同監(jiān)管環(huán)境經(jīng)驗(yàn)的機(jī)會(huì)，以提高產(chǎn)品的獲批機(jī)會(huì)，從而做出企業(yè)“出海”的決策。對(duì)于中國(guó)生物技術(shù)公司及藥企來說，進(jìn)軍海外市場(chǎng)不僅可以提升自身綜合實(shí)力和產(chǎn)品獲批機(jī)會(huì)，還能夠加大對(duì)國(guó)際投資者和融資來源的吸引力，為其進(jìn)一步的研發(fā)、加速臨床試驗(yàn)和擴(kuò)大生產(chǎn)能力提供必要的資源。但“出?！辈⒎且资?，而是一場(chǎng)時(shí)間和質(zhì)量的競(jìng)賽，在藥效相差無幾的前提下，全球首個(gè)上市的藥物能爭(zhēng)得64%的市場(chǎng)占有率。申辦方如果從立項(xiàng)初期開始為出海記后續(xù)商業(yè)化做準(zhǔn)備，才能更順利地為整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行全球布局。本合集將從工藝開發(fā)與生產(chǎn)角度關(guān)注新藥開發(fā)到上市的各個(gè)環(huán)節(jié)痛點(diǎn)，分享獨(dú)特觀點(diǎn)與前沿技術(shù)，從策略到實(shí)施細(xì)則均有涵蓋，希望能對(duì)您的“出海”之旅有所幫助。使用指南使用指南本篇報(bào)告內(nèi)含生物創(chuàng)新藥從開發(fā)到上市的各環(huán)節(jié)痛點(diǎn)，并配有拓展內(nèi)容供您了解學(xué)習(xí)。其中不同顏色的指示框代表不同的資料類型，歡迎您深入從不同角度學(xué)習(xí)了解創(chuàng)新藥開發(fā)與生產(chǎn)CMC注意事項(xiàng)：在線講座旨白皮書信息圖B電子書*您可互動(dòng)點(diǎn)擊以下導(dǎo)圖互動(dòng)圖標(biāo)，直達(dá)您關(guān)注臨床研究階段CMC開發(fā)策略開發(fā)策略臨床藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究臨床前研究CMC開發(fā)策略工藝優(yōu)化商業(yè)化生產(chǎn)階段CMC開發(fā)策略工藝表征和工藝驗(yàn)證法規(guī)監(jiān)管審理與上市后4臨床前研究是藥物開發(fā)的第一階段，無論新藥項(xiàng)目是否涉及全球化布局，新藥研發(fā)者都需在該階段確定CMC策略、藥代動(dòng)臨床前各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟不是嚴(yán)格按照上述這個(gè)順序展開，而是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系，所以更需要申辦方提前規(guī)劃與協(xié)調(diào)，為后續(xù)研究做好基礎(chǔ)。加速細(xì)胞株開發(fā)在以抗體藥為代表的生物藥CMC研發(fā)中，其工程細(xì)胞株的開對(duì)于其流程的優(yōu)化將是決定臨床前研發(fā)效率的申辦方此時(shí)可采用靶向整合技術(shù)，將目標(biāo)表達(dá)載體定點(diǎn)整合至加速制劑開發(fā)在制劑處方開發(fā)方面，建議基于平臺(tái)工藝經(jīng)驗(yàn)劑開發(fā)。在處方前研究中要先確定最優(yōu)pH、降解路徑和穩(wěn)定同時(shí)，制劑的快速開發(fā)也離不開高效的分析方法的支持，采用創(chuàng)新的多屬性方法(Multi-AttributeMethod,MAM)結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)，可以改進(jìn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的鑒別和定量，快速支持工藝開發(fā)的分析和產(chǎn)品放行，同時(shí)顯著提高產(chǎn)品表征的效率。此外，在產(chǎn)品的生命周期中應(yīng)該采用與階段相適應(yīng)的分析方法和靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證，使用毒理批樣品以確認(rèn)產(chǎn)品放行方當(dāng)新藥分子通過了臨床前試驗(yàn)后，需要向藥監(jiān)部門提交新藥臨床研究申請(qǐng)(IND),以便可以將新藥應(yīng)用于人體試驗(yàn)，而首次藥物分子CMC信息。申辦方在前期充分利用監(jiān)管機(jī)構(gòu)的科學(xué)臨床試驗(yàn)的障礙，并為后續(xù)開發(fā)階段的商業(yè)化建立支持性框?qū)Ρ姸嗑哂兄委煗摿Φ姆肿铀幬镞M(jìn)行篩選時(shí)，定哪些分子藥物最適合用于新藥首次人體臨床試是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。無論生物創(chuàng)新企業(yè)是只有1個(gè)候選藥物，還是有100個(gè)候選藥物，其目標(biāo)都相當(dāng)明確：快速推動(dòng)分子藥物進(jìn)入新藥首次人體臨床試驗(yàn)。樹立全球觀念在首次人體試驗(yàn)階段，申辦方通常向單一管轄物布局的需要，尤其是目標(biāo)為全球市場(chǎng)的申就做兩手準(zhǔn)備，思考未來進(jìn)入更多國(guó)家和監(jiān)管管轄區(qū)的可能性。對(duì)于目標(biāo)多個(gè)市場(chǎng)的創(chuàng)新藥申辦方來說，建議區(qū)策略，與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同決策臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目以及上市申請(qǐng)涉廠。同時(shí)還需要充分利用與目標(biāo)市場(chǎng)法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通機(jī)會(huì)，建立更完善的全球CMC策略。個(gè)管轄區(qū)。即避免提及某個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)或某個(gè)國(guó)家的監(jiān)管指南，與之舉行的會(huì)議、所作的會(huì)議記錄以及對(duì)其所作的承諾。通過提供“核心文檔”,之后向其他管轄區(qū)申報(bào)時(shí)就能重復(fù)利用CMC模塊，最大限度減少返工，同時(shí)加快申報(bào)資料的編制。其次，要全面評(píng)估主要相關(guān)管轄區(qū)CMC要求的差距及其對(duì)申請(qǐng)的影響，例如比較原料(特別是輔料)的距最可能影響藥物進(jìn)入新管轄區(qū)的進(jìn)度。如果到上市申請(qǐng)階建立完善的FIH資料萬事開頭難，如何為分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)和商業(yè)化上市開一申辦方如果盡早為藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件(CTD)起草信息豐富、適應(yīng)不同階段需求的藥學(xué)(CMC)資料，有利于首次人體臨床試驗(yàn)(FIH)的文書工作有序進(jìn)行，避免影響臨床試驗(yàn)的整體進(jìn)度。首次人體試驗(yàn)IND/CTA申報(bào)是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)研究藥物的化學(xué)和生產(chǎn)信息的首次全面審查，該申報(bào)資料是最先意識(shí)地加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的認(rèn)識(shí)是很有必要的，這有利于在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中做出決策并解決問題。關(guān)鍵研究等各方面的信息。總之，早期的CMC資料撰寫需要抓住6基于既定的生產(chǎn)方法和劑量方法，提供產(chǎn)品一到三個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)點(diǎn)擊閱讀：《開展新藥首次人體臨床試驗(yàn)點(diǎn)擊閱讀：《開展新藥首次人體臨床試驗(yàn)(FIH):生物制藥公司成敗的關(guān)鍵》加速早期制劑選擇早期階段的決策和方向會(huì)為后期臨床試驗(yàn)和商業(yè)化的開展奠定基礎(chǔ)，而且處方開發(fā)過程中所生成的數(shù)據(jù)往往會(huì)形成許多適用種挑戰(zhàn)和困難，進(jìn)而拖慢后期的上市進(jìn)程；而如果急于求成，則容易導(dǎo)致臨床試驗(yàn)過程中收集的數(shù)據(jù)不完上市進(jìn)程。提示：為了縮短藥物開發(fā)周期，并使用開發(fā)成本最低的方案，西林瓶是無菌注射藥物進(jìn)行FIH研究的首選組件。一般來說，西林瓶很容易買到，而且它比注射器、藥筒或其他非玻璃組件更加便宜。為了加速早期階段制劑的選擇，建議采用設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單穩(wěn)定的無菌注射制劑的策略，為藥物的整個(gè)生命周期奠定堅(jiān)實(shí)的首先要確定目標(biāo)產(chǎn)品特征(TPP)以及適用于其每個(gè)開發(fā)階段的同劑量的使用，并展示毒性和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的充分?jǐn)?shù)據(jù)，從其他已經(jīng)完成的研究所提供的產(chǎn)品開發(fā)數(shù)據(jù)。在進(jìn)行首次人體試驗(yàn)(FIH)研究之前，需要完成兩大類工藝開發(fā)和研究工作：藝開發(fā)隨即開始。中保持足夠的穩(wěn)健性。必須制定與開發(fā)階段相適應(yīng)的分析方法，同時(shí)還應(yīng)考慮臨床貼標(biāo)簽與分發(fā)方案。點(diǎn)擊下載相關(guān)白皮書，點(diǎn)擊下載相關(guān)白皮書，學(xué)習(xí)如何利用無菌制劑策略縮短加速抗體蛋白類制劑的處方篩選物最常用的方法就是制備成凍干制劑，這樣可以有效提高穩(wěn)定性，方便保存、運(yùn)輸，降低成本和潛在病人使用風(fēng)險(xiǎn)?？贵w類蛋白制劑的處方開發(fā)的一般策略是從影響產(chǎn)品質(zhì)量權(quán)重強(qiáng)度是否能為蛋白尺寸提供穩(wěn)定pH和環(huán)境。除此之外，還要考的前期處方開發(fā)和工藝模擬數(shù)據(jù)去支持工藝的穩(wěn)健性分析。7凍干制劑處方的開發(fā)不是孤立的，需要結(jié)合凍干工藝綜合考慮。圖1為凍干制劑開發(fā)的典型流程，通過前期處方開發(fā)工作個(gè)或者幾個(gè)處方進(jìn)行初步凍干的嘗試，觀察處方和凍干工藝鎖定處方和凍干工藝鎖定凍干工藝開發(fā)→初步處方鎖定表面活性劑篩選穩(wěn)定劑篩選臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段的研究是藥物生產(chǎn)工藝和臨床開發(fā)的基石，根據(jù)IQVA的報(bào)告調(diào)查，在此期間的CMC研發(fā)周期為11-18月不等。而臨床階段的CMC工藝則需進(jìn)一步的優(yōu)化、放大和驗(yàn)證，其研發(fā)周期通常更需要配合臨床推進(jìn)的速度，時(shí)間為3-10年不等。由于臨床研究階段所需時(shí)間的不確定性，其CMC策略更需要提前計(jì)劃完善，以免導(dǎo)致項(xiàng)目推遲上市。臨床I~ll期生產(chǎn)CMC注意事項(xiàng)在新藥開發(fā)過程中，I期臨床試驗(yàn)的主要目的為觀測(cè)人體對(duì)新依據(jù)。而Ⅱ期臨床試驗(yàn)將在真正的病人身上而對(duì)于目標(biāo)海外市場(chǎng)的申報(bào)方來說，該階段中還需注意工廠和生產(chǎn)工藝的選擇，有助于后續(xù)推進(jìn)產(chǎn)品在海外目標(biāo)市場(chǎng)的上市。隨著產(chǎn)品從首次人體試驗(yàn)研究進(jìn)入到臨床開發(fā)階段，CMC和CMC申報(bào)資料將發(fā)生重大變化。這些變化可能包括：為適應(yīng)規(guī)模更大的臨床試驗(yàn)研究以及滿足商業(yè)化生產(chǎn)而放大工藝、為獲得更多工藝和產(chǎn)品知識(shí)而優(yōu)化工藝、為完善患者解決方案而開發(fā)項(xiàng)目遇到的變化都不盡相同，所以需要制定前瞻性方法，措施。但這種思維的確有助于權(quán)衡“當(dāng)下”與CMC研究和投入的優(yōu)先級(jí)以及制定分階段規(guī)劃。所以建議申制的角度評(píng)估放大早期生產(chǎn)工藝的難易程度免為適應(yīng)工藝放大而在開發(fā)項(xiàng)目后期進(jìn)行變更或產(chǎn)生代價(jià)高昂在早期臨床試驗(yàn)中，產(chǎn)品往往不受其最初形態(tài)以在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段甚至Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段改變藥物形態(tài)。所以要在臨床試驗(yàn)階段明確制劑的選擇，并確定轉(zhuǎn)化劑型的合適時(shí)間點(diǎn)。在多數(shù)情況下，藥品抵達(dá)臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的最快瓶。當(dāng)產(chǎn)品的穩(wěn)定性未知或穩(wěn)定性信息有限時(shí)，可以采取凍存增試驗(yàn)和分析方法開發(fā)，就可以決定是要將其瓶之中，還是使用凍干制劑的形態(tài)。8針對(duì)給藥劑量遞增的I期臨床試驗(yàn)，申辦方的目標(biāo)往往是盡可能地減少制劑在臨床中的浪費(fèi)，同時(shí)減少為驗(yàn)證給藥劑量范圍裝的策略，而最高劑量采用多藥瓶灌裝的策略。在確定了濃度當(dāng)臨床試驗(yàn)招募好于預(yù)期或者意外不順，臨床需求會(huì)迅速增加，但一些藥物開發(fā)商通常難以計(jì)算非臨床應(yīng)用(如穩(wěn)定性研究、病毒清除研究、表征工作和制劑開發(fā))所需的藥物數(shù)量，尤其是對(duì)于需求尚不明確的藥物。臨床試驗(yàn)中的需求預(yù)測(cè)很收益率。這個(gè)時(shí)候就可以采用靈活的生產(chǎn)線，比如利用產(chǎn)線共享的方式，實(shí)現(xiàn)可重復(fù)、可擴(kuò)展的產(chǎn)能擴(kuò)大(如從2,000L擴(kuò)大至10,000L)。2,000L一次性反應(yīng)器就很適合模塊化的產(chǎn)線共享往往無需重新驗(yàn)證工藝。在生產(chǎn)多種產(chǎn)品或有多條產(chǎn)線的情當(dāng)一個(gè)新藥推進(jìn)到Ⅲ期臨床時(shí)，其原液和制劑的生產(chǎn)需求往鑒于穩(wěn)定性的需求，目前抗體蛋白類藥物的凍干工藝是用于制劑研究最廣泛的方法之一，近60%的生物藥(包括疫苗、抗體和血漿產(chǎn)品)都是凍干制劑。所以構(gòu)建文件的凍干工藝循環(huán)十分重要，有助于成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移和放大。樣品進(jìn)行采樣和測(cè)試，以確認(rèn)凍干工藝循環(huán)依然是可接受的，并且確保整個(gè)批次的一致性。后期的開發(fā)和生產(chǎn)往往需要高析技術(shù)(包括過程分析和表征等)來保障產(chǎn)能和市場(chǎng)供應(yīng)。技術(shù)轉(zhuǎn)移是從研發(fā)走向商業(yè)化生產(chǎn)最重要、最關(guān)鍵的步驟，這涉及到多個(gè)利益相關(guān)方。技術(shù)轉(zhuǎn)移可發(fā)生在整個(gè)生物藥的CMC開發(fā)階段，可分為公司內(nèi)、公司間及跨國(guó)轉(zhuǎn)移等多種形式，時(shí)間花費(fèi)幾個(gè)月到幾年不等。標(biāo)準(zhǔn)化的工藝轉(zhuǎn)移流程、穩(wěn)健的平臺(tái)生產(chǎn)和分析方法、高效的核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)跨區(qū)域跨組織的交流、多元化的風(fēng)險(xiǎn)控制策略的采用，以及協(xié)作性的工藝開發(fā)和生產(chǎn)方式的采用，這些都將是決定技術(shù)轉(zhuǎn)移是否成功及效如果申辦方需要將生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移到如果申辦方需要將生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移到CDMO合作伙伴，建議首先要考慮以下因素：●在世界其他地區(qū)獲得原材料的潛在差異一關(guān)鍵原材料可能無法在全球范圍內(nèi)獲得；●設(shè)備一最初的方法驗(yàn)證可能使用了不同的設(shè)備。需確保方法在CDMO的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的實(shí)施具備可比性；●技術(shù)能力一分析團(tuán)隊(duì)與您的方法和/或分子的技術(shù)●明確書面測(cè)試方法程序—CDMO應(yīng)記錄來自轉(zhuǎn)移方實(shí)驗(yàn)室的所有信息，確保獲取之前的所有知識(shí)在任何情況下為所有人提供參考。常規(guī)操作的技術(shù)轉(zhuǎn)移大致可分為1.準(zhǔn)備階段，包括最初的客戶討論、方案審核、合同協(xié)議的最終敲定2.項(xiàng)目啟動(dòng)與審查，這個(gè)階段需要審查申辦方所有的工藝流程/產(chǎn)品數(shù)據(jù)，召開項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)議3.交付技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目，即在技術(shù)轉(zhuǎn)移方(SU)與技術(shù)接收方(RU)之間正式轉(zhuǎn)移工藝流程相關(guān)的技術(shù)專長(zhǎng)4.生成文件和批記錄，從而協(xié)助在技術(shù)接收方工廠執(zhí)行工藝流程-規(guī)?；?.工藝流程規(guī)模化批處理6.更新文件(如需)并分享汲取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)準(zhǔn)備。9分析方法驗(yàn)證在生物制藥的后期生產(chǎn)中，在工藝性能確認(rèn)(PPQ)之前對(duì)生物制藥的分析方法加以驗(yàn)證十分重要，分析方法的驗(yàn)證能夠確保其在生物藥生產(chǎn)和純化過程中精確監(jiān)控藥品質(zhì)量屬性和工藝雜質(zhì)。在進(jìn)行方法驗(yàn)證之前，必須要證明分析方法具物開發(fā)生命周期的前期對(duì)分析方法的穩(wěn)健性確認(rèn)該方法在藥品的整個(gè)生命周期中是否能夠達(dá)到預(yù)期效果。如果在生物制藥工藝開發(fā)之后，對(duì)分析方法因此，在方法驗(yàn)證開始之前，建議首先對(duì)方法的性能進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)而確定在方法確認(rèn)期間獲取的數(shù)據(jù)是否與臨床1期和Ⅱ期放行測(cè)試和穩(wěn)定性測(cè)試期間所收集的數(shù)據(jù)有所不同。如果在方法開發(fā)或確認(rèn)的過程中存在缺陷，則需要在方法驗(yàn)證之前予以解決，以確保熟悉方法的性能特證可能會(huì)被復(fù)雜化，導(dǎo)致典型檢測(cè)不具備代證的失敗。其他常見的方法驗(yàn)證失敗原因包足、未能有效表征含量和雜質(zhì)、以及未在相應(yīng)的階段進(jìn)行方法驗(yàn)證。所以建議在方法驗(yàn)證之前對(duì)其穩(wěn)健性因避免在根據(jù)既定的性能標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法驗(yàn)證的過程中出現(xiàn)未知因工藝表征與工藝驗(yàn)證隨著藥物分子進(jìn)入商業(yè)化階段，法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)希望能夠通過后期開發(fā)中的表征工藝參數(shù)和方法穩(wěn)健性，以全面了解和控制工藝變異性對(duì)產(chǎn)品造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估完成評(píng)估生產(chǎn)工藝。這種評(píng)估規(guī)定并確認(rèn)可以控制的工藝參數(shù)和工藝表征的一個(gè)重要部分是開發(fā)和確認(rèn)用于表示和模擬小規(guī)模生產(chǎn)工藝的縮小模型，如此就能以小試規(guī)模而不是在大規(guī)模(時(shí)間和資源要求過于苛刻)進(jìn)行全面工藝表征通常所需的大量實(shí)驗(yàn)。在工藝開發(fā)(特別是工藝表征)中，將實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE)統(tǒng)計(jì)方法與高通量工藝和分析方法相結(jié)合很重要。這樣能同時(shí)研究多個(gè)工藝參數(shù)，從而迅速確定它們對(duì)產(chǎn)品CQA的影響。這些研究可以篩選出對(duì)CQA影響最大的參數(shù)，揭示參數(shù)之間的多變量相互作用，甚至確定最佳工藝設(shè)定值。對(duì)于工藝表征，的已證實(shí)可接受范圍(PAR)。這些研究越來越多地被納入臨床階段的工藝開發(fā)活動(dòng)中，以限制商業(yè)化準(zhǔn)備所需的工藝變化。然后可以利用這些研究結(jié)果，排除深入工藝表征研究中的低風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，并大大減少工藝表征研究所需的時(shí)間和資源。在完成工藝表征之后，就需要制定最終的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法和中間過程控制(IPC)策略，并以工藝性能確認(rèn)(PPQ)的形式進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以驗(yàn)證工藝并確認(rèn)控制充分。過程是使用IPC策略以生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行多次PPQ,以確認(rèn)穩(wěn)健性和再現(xiàn)性，使產(chǎn)品質(zhì)量始終可接盡管傳統(tǒng)上生物制藥行業(yè)使用三個(gè)批次進(jìn)行單克隆抗體PPQ,但對(duì)于如今的新藥來說，用于驗(yàn)證的批次數(shù)量應(yīng)取決于藥物分子和工藝的復(fù)雜程度、生產(chǎn)過程中的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的任何潛在影響。如果發(fā)現(xiàn)了大量風(fēng)險(xiǎn)或者現(xiàn)存風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)很高，可能需要三個(gè)以上的批次才能確保工藝得到良好的控制。工藝表征完成，控制策略得到確認(rèn)，并通過足夠數(shù)量的PPQ進(jìn)行工藝驗(yàn)證后，申辦方團(tuán)隊(duì)就可以為生產(chǎn)工藝申請(qǐng)法規(guī)監(jiān)管審批了。工藝表征和驗(yàn)證數(shù)據(jù)以及控制策略將作為生物制藥許可申請(qǐng)(BLA)等申報(bào)文件的一部分提交給法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)。即使是在突破性治療認(rèn)定和加速上市路徑的情況下，工藝表征和驗(yàn)證仍然是生物藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟。雖然加速審批可能會(huì)加快監(jiān)管申報(bào)過程，但要使產(chǎn)品獲準(zhǔn)商業(yè)發(fā)布，始終需要深入了解工藝和藥物分子的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)。了解的相關(guān)知識(shí)》完成了所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)后，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門提交新藥申請(qǐng)。在這個(gè)階段，如果申辦方對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)的法規(guī)缺乏了解，容易耽誤藥物的上市進(jìn)程。以下列出主要國(guó)家和地區(qū)對(duì)于藥品上市的特殊要求和主要考量：該過程中，要確保QP對(duì)所有生產(chǎn)活動(dòng)的認(rèn)證和批放行，包括檢測(cè)和存儲(chǔ)過程。美國(guó)●注意356h申請(qǐng)表，表內(nèi)需要包括所有生產(chǎn)、包裝和監(jiān)測(cè)的工 英國(guó)一脫歐之后●需要單獨(dú)遞交英國(guó)的上市許可申請(qǐng)，英國(guó)與歐盟之間沒有和來自沒有MRA的第三國(guó)藥品，都需要在英國(guó)單獨(dú)進(jìn)行批●關(guān)聯(lián)審評(píng)：藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需要提供原輔包登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書。對(duì)于未在平臺(tái)登記的藥品，要由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供原輔包研究材料·原液：需要確保包括起始物料放行方法的方法驗(yàn)證，按照指南中提供的模板總結(jié)工藝開發(fā)研究，確保完整的穩(wěn)定性批次的原始數(shù)據(jù)和圖譜●輔料：需要證明輔料含量和給藥途徑的合理性●驗(yàn)證批次：在提交中國(guó)上市許可之前，必須完成注冊(cè)批次的驗(yàn)證工作寫在最后藥物開發(fā)過程往往曲折且艱巨。