CMV感染及防治藥物新進(jìn)展

你們好器官移植受者CMV感染及防治藥物新進(jìn)展

移植受者CMV感染現(xiàn)狀FishmanJA2007WTC

CMV依然是移植后最重要的致病微生物75％以上的實(shí)體器官移植受者會(huì)新發(fā)CMV感染，或潛在CMV再次激活CMV感染雖然目前可以治療，但若防治不當(dāng)，會(huì)使移植受者并發(fā)癥增加和死亡率增加，并伴隨移植物和患者的存活率下降無(wú)癥狀或輕度有癥狀的CMV病毒血癥更加普遍，若實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)不完善，容易漏診，進(jìn)而導(dǎo)致CMV感染的間接危害發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－1供者/受者的不同CMV血清學(xué)配型是發(fā)生CMV感染的重要因素之一高危、中危移植受者有必要進(jìn)行CMV病預(yù)防來(lái)最大程度避免CMV感染帶來(lái)的間接危害AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－2由于異體抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在內(nèi)的細(xì)胞因子的釋放，對(duì)接受以下藥物誘導(dǎo)或逆轉(zhuǎn)排斥治療的患者，需進(jìn)行CMV感染的預(yù)防單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體英格蘭移植學(xué)會(huì)（BritishTransplantationSociety）2004年第2版判斷受者CMV血清型的方法血清學(xué)方法：IgG，該方法檢測(cè)患者既往發(fā)生CMV感染的情況，是判斷患者是否高危，是否需要預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)；PP65和CMVDNA等檢測(cè)都是監(jiān)測(cè)CMV復(fù)制情況，一旦檢測(cè)陽(yáng)性則說(shuō)明已經(jīng)發(fā)生CMV感染，此時(shí)再給予藥物干預(yù)就不能成為稱之為預(yù)防，只能是優(yōu)先治療（Pre-emptive）優(yōu)先治療并不能避免CMV感染對(duì)移植物和患者長(zhǎng)期存活的影響以及對(duì)其它機(jī)會(huì)性感染發(fā)生的影響AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58為何有了抗體還會(huì)再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而導(dǎo)致首發(fā)CMV感染，對(duì)受者的直接和間接危害最大；中危受者（R+）既往感染過(guò)CMV，產(chǎn)生抗體后，CMV在體內(nèi)潛伏移植時(shí)由于體內(nèi)應(yīng)激作用，易激活潛伏的CMV移植后使用免疫抑制劑使人體免疫機(jī)能下降，抗體產(chǎn)生下降，無(wú)法中和被激活的CMV移植患者非健康人CMV感染對(duì)移植受者的直接影響CMV感染的公認(rèn)“直接影響”即CMV病，表現(xiàn)為CMV綜合征或組織侵潤(rùn)性疾病CMV綜合征表現(xiàn)為發(fā)熱、厭食和全身不適等類流感癥狀或類單核細(xì)胞增多癥常見(jiàn)白細(xì)胞減少和血小板減少組織侵潤(rùn)性疾病表現(xiàn)為肺炎、胃腸疾病、肝炎或視網(wǎng)膜炎等終末器官疾病致死性很高，需要延長(zhǎng)抗病毒治療SiaIGetal.JInfectDis2000:181;717CMV感染的間接影響不需要很高的病毒載量，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能會(huì)漏診發(fā)生間接影響的危險(xiǎn)因素

低水平的CMV復(fù)制（無(wú)癥狀病毒血癥）可以導(dǎo)致CMV病的高水平的CMV復(fù)制預(yù)防(Prophylaxis)治療可以降低CMV的間接影響PayaCV.TransplInfectDis.1999:1(Suppl.1):8

RubinRH.TranplInfectDis.1999:1(Suppl.1):3發(fā)生CMV病的受者

出現(xiàn)真菌感染的幾率顯著增加MarieJ等研究顯示，發(fā)生CMV病的移植受者有36％在1年內(nèi)出現(xiàn)侵襲性真菌感染，而沒(méi)有發(fā)生CMV病的患者僅有8％出現(xiàn)侵襲性感染（P<0.001）移植后時(shí)間（天）發(fā)生侵襲性真菌感染比例00.10.20.30.40.590180270360P<0.001未發(fā)生CMV病發(fā)生CMV病MarieJetal.

AmericanJournalofMedicine.1997.103:106預(yù)防CMV感染對(duì)真菌等機(jī)會(huì)性感染的影響00.20.40.60.81安慰劑/

無(wú)治療單純皰疹/

帶狀皰疹細(xì)菌感染原蟲(chóng)感染相對(duì)危險(xiǎn)度0.27-73%0.65-35%0.31-69%HodsonEMetal.0.49-51%真菌/細(xì)菌感染預(yù)防CMV感染可以降低其它感染的幾率CMV本身是一種免疫調(diào)節(jié)因子，是肝移植、腎移植和心臟移植等實(shí)體器官移植受者發(fā)展為其它全身性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對(duì)CMV感染采取預(yù)防治療，可以顯著降低細(xì)菌、真菌和其它皰疹病毒感染的發(fā)生率，大大減少了治療這些感染的費(fèi)用；而優(yōu)先治療（Pre-emptive）則沒(méi)有此種作用；國(guó)際上預(yù)防CMV感染的主要方案主要為：移植后10天內(nèi)口服纈更昔洛韋（萬(wàn)賽維）900mgqd直到移植后100天（A級(jí)）RolaNHetal.ClinicalInfectiousDiseases1998;26:753

Guidelines.BritishTransplantationSociety.20042ndedition.CMV感染和CMV病對(duì)急排的危險(xiǎn)性

(無(wú)CMV預(yù)防措施時(shí))VariableCMVinfectionCMVdiseaseDonorageHLA-A，BmismatchHLA-DR1mismatchHLA-DR2mismatchPRApositivelyRiskRatio1.602.501.022.901.904.002.4095%CI1.10–2.501.20–5.101.01–1.021.40–5.801.40–2.502.50–6.401.50–3.90pvalue0.020.01<0.0010.004<0.001<0.001<0.001Sagedaletal.n=451預(yù)防期間活檢證實(shí)的未急排發(fā)生率安慰劑纈阿昔洛韋p=0.001移植后時(shí)間（d）03060901201501801.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowanceDetal.CMV感染預(yù)防治療減少移植受者急排發(fā)生術(shù)后40天左右就能表現(xiàn)出顯著的差異（p<0.05）CMV感染增加急性排斥發(fā)生的機(jī)制可能與病毒本身，或預(yù)防治療帶來(lái)的免疫抑制劑用量減少有關(guān)，也可能與病毒感染引發(fā)的器官移植受者強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)有關(guān)CMV增加血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的MHC（組織相容復(fù)合物）的表達(dá)，還可增加APC（抗原遞呈細(xì)胞）的免疫共調(diào)節(jié)因子的表達(dá)CMV感染也可導(dǎo)致細(xì)胞因子如具有趨化作用的IL-8、具有免疫調(diào)節(jié)作用的IFN（干擾素）和IL-2（白細(xì)胞介素-2）等的產(chǎn)生這些與免疫有關(guān)的細(xì)胞因子在器官移植受者的急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用2007ATCabstractCMV感染和慢性排斥發(fā)生的關(guān)系Solezetal.發(fā)生慢性排斥患者中28％發(fā)生了CMV感染；而正?；颊咧袃H有12％發(fā)生CMV感染，兩者有顯著差異（p=0.038）CMV感染增加慢性排斥發(fā)生的機(jī)制CMV感染促發(fā)的受者機(jī)體的免疫反應(yīng)CMV感染可誘導(dǎo)MHC抗原以及黏附分子的表達(dá)，繼而激活細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫因子如IFN的產(chǎn)生和釋放，通過(guò)引發(fā)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，如內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、血管平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)等，最終導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)的產(chǎn)生病毒自身對(duì)肝膽等移植器官的直接損害作用CMV可引起器官局部的持續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而引起肝膽系統(tǒng)的損傷CMV在肝膽系統(tǒng)中持續(xù)存在可以導(dǎo)致INF-α的產(chǎn)生增加，而INF-α作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子在慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用CMV對(duì)移植受者糖耐量的影響CMV病會(huì)增加PTDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與CMV病導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)J.Hjelmeseath的糖耐量試驗(yàn)以及胰島素釋放試驗(yàn)研究共124例移植后受者納入研究61例（49%）無(wú)癥狀性CMV感染為試驗(yàn)組63例（51%）無(wú)CMV感染為對(duì)照組J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.051015202530無(wú)癥狀CMV感染無(wú)CMV感染PTDM患者(%)p=0.00316/614/63

6%26%無(wú)癥狀CMV病毒血癥患者發(fā)生PTDM顯著增加HjelmesaethJetal.CMV感染增加移植受者PTDM發(fā)生的機(jī)制J.Hjelmeseath研究表明CMV感染的確是PTDM發(fā)生重要的、獨(dú)立的影響因素CMV感染可引起胰島素分泌障礙，是發(fā)生PTDM的機(jī)理之一，具體的分子機(jī)理尚不甚清楚，但β細(xì)胞受損是重要原因腎移植患者中，CMV感染可以增加TNF（腫瘤壞死因子）系統(tǒng)的活性，而體外實(shí)驗(yàn)證明，TNF可影響胰島β細(xì)胞的功能，可降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而促使移植受者發(fā)生PTDMJ.Hjelmesaeth,S.Sagedal.CMV感染對(duì)移植腎長(zhǎng)期功能的影響持續(xù)性CMV感染，則腎臟存活以及腎臟的功能都會(huì)下降，與移植腎沒(méi)有感染CMV的情況相比，影響顯著(分別為p=0.041,p=0.007)1CAN的患者發(fā)生CMV病的比例更高，具有顯著差異(52%vs.5%,p=0.012)21Helanter?Ietal.

2FolkmaneIetal.移植失敗為：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植失敗的發(fā)生率Buraketal.p<0.002移植物存活與CMV疾病的關(guān)系Giraletal.p<0.01移植物存活率(%)時(shí)間（月）NoCMV(n=193)CMVdisease(n=63)小結(jié)——CMV感染間接影響機(jī)會(huì)性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活CMV感染可導(dǎo)致的間接影響全球抗CMV疾病策略趨勢(shì)全球移植領(lǐng)域CMV疾病的防治策略從防止CMV病對(duì)終末器官的侵襲，進(jìn)展為避免CMV感染對(duì)患者的間接影響大多數(shù)移植中心均傾向于普遍預(yù)防和優(yōu)先治療口服更昔洛韋和纈更昔洛韋預(yù)防1，2（所有中高危移植受者）抗原血癥或CMVDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CMV早期感染后采用更昔洛韋的優(yōu)先治療2，3兩種不同策略的臨床受益仍有爭(zhēng)論4，5GoodrichJMetal.2.LjungmanP.3.CrumpackerCS.

4.EmeryVC.5.HartGD,PayaCVCMV疾病優(yōu)先治療（Pre-emptive）策略優(yōu)先治療的定義：對(duì)移植受者采用實(shí)驗(yàn)室方法定期監(jiān)測(cè)CMV復(fù)制情況，一旦出現(xiàn)病毒血癥，但尚未出現(xiàn)侵襲性CMV疾病時(shí)，給予抗CMV藥物治療FishmanJAetal+_++++___++_04812周CMV病CMV檢測(cè)優(yōu)先治療策略的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：可降低患者的直接藥物費(fèi)用避免預(yù)防性藥物使用帶來(lái)的額外不良反應(yīng)可減少長(zhǎng)期預(yù)防藥物所致的CMV耐藥株產(chǎn)生對(duì)于低危(D-/R-)受者適合優(yōu)先治療策略的缺點(diǎn)和不足檢測(cè)結(jié)果有延遲，或技術(shù)問(wèn)題，可能延誤CMV疾病治療CMV診斷的可靠性，各實(shí)驗(yàn)室間差別較大JuttaK.Preiksaitis等對(duì)19個(gè)US，12Canadianand2Europeanlabs有關(guān)CMV－DNA定量作了對(duì)照比較病毒拷貝數(shù)誤差少則10倍，多達(dá)104倍，對(duì)CMV感染指導(dǎo)臨床用藥帶來(lái)較大的不確定性對(duì)低病毒載量，低CMVDNA水平或無(wú)癥狀的病毒復(fù)制患者，檢測(cè)效果不佳，可能最終仍發(fā)生CMV侵襲性疾病PreiksaitisJK2007ATC優(yōu)先治療不能預(yù)防CMV感染的間接作用薈萃分析對(duì)預(yù)防性治療和優(yōu)先治療進(jìn)行了比較

優(yōu)先治療對(duì)CMV病發(fā)生的療效與預(yù)防方案相似與預(yù)防治療相比，優(yōu)先治療方案并不能減少急性排斥和患者的死亡率，因此優(yōu)先治療并不能阻斷CMV對(duì)器官移植的間接影響KalilACetal.4ndAnnualMeetingoftheIDSA,2004.SnydmanDRetal.ClinInfectDis2005;40:709-12.CMV感染預(yù)防治療策略（Prophylaxis）可改善患者的長(zhǎng)期存活預(yù)防可改善移植腎存活OpelzGetal.高危受者（D+/R-)100908070605000123移植后時(shí)間（年）移植物存活(%)預(yù)防(n=5426)未預(yù)防(n=2908)P<0.001首次心臟移植受者CMV預(yù)防對(duì)患者存活的影響Opelzetal,P=0.0001P<0.001普遍預(yù)防性策略的優(yōu)點(diǎn)有效降低中、高危人群和應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞抗體治療的移植受者的CMV感染及疾病的發(fā)生率在移植后初期（前3月）預(yù)防性應(yīng)用期間，有效抑制了CMV復(fù)制，阻斷了CMV感染的直接影響，并降低CMV感染所導(dǎo)致的間接作用，患者發(fā)生其它感染、并發(fā)癥及死亡率均顯著降低具有優(yōu)良的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用降低處理其它并發(fā)癥的費(fèi)用降低患者順應(yīng)性增加FishmanJAetal.普遍預(yù)防的缺點(diǎn)更多的病人需要暴露在抗病毒的藥物治療可能會(huì)增加毒性反應(yīng)可能會(huì)增加病毒的耐藥性？（更昔洛韋6－7％）萬(wàn)賽維的應(yīng)用使得耐藥性的困擾得到解決預(yù)防CMV藥物應(yīng)用時(shí)間，療程？目前一般接受的療程是移植后10天內(nèi)給予抗CMV藥物預(yù)防，直到移植后3月在此期間免疫抑制劑用量較大，尤其使用抗體誘導(dǎo)治療，病毒可持續(xù)存在超過(guò)3月預(yù)防治療3個(gè)月后，仍有可能發(fā)生CMV病，應(yīng)結(jié)合CMV血清學(xué)情況，對(duì)高?；颊哂枰远ㄆ诓《颈O(jiān)測(cè)Fishman等認(rèn)為至少180天（valganciclovir），可以將CMV感染率及CMV疾病發(fā)生率控制在最低限度CMV預(yù)防100天后

發(fā)生病毒血癥的危險(xiǎn)性仍然很高！100天的預(yù)防期間內(nèi)，無(wú)病毒血癥的發(fā)生；預(yù)防措施大大推遲了CMV病毒血癥發(fā)生的時(shí)間，使發(fā)生高峰出現(xiàn)在155天，即6個(gè)月以內(nèi)都存在著發(fā)生CMV病毒血癥的危險(xiǎn)ResultsfromPV16000更昔洛韋或

纈更昔洛韋

預(yù)防CMV病Time(days)CMV病毒血癥患者(%)0510152025255075100125140155180240360延長(zhǎng)口服更昔洛韋抗CMV預(yù)防時(shí)間可顯著降低遲發(fā)CMV病的發(fā)生%未發(fā)生CMV感染的比例Weekspost-transplant1.0.9.8.7.601530456024周更昔洛韋預(yù)防12周更昔洛韋預(yù)防P=0.03DoyleAMetal.萬(wàn)賽維?防治CMV感染的最新進(jìn)展

纈更昔洛韋更昔洛韋纈氨酸酯（更昔洛韋前體藥物）PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.

WiltshireHetal.Manuscriptinpreparation.HNNOH2NNNOHOOOH2NHCl口服后經(jīng)腸或肝酯酶水解，轉(zhuǎn)化為活性成分更昔洛韋其生物利用度為60％，是口服更昔洛韋的10倍萬(wàn)賽維抗病毒譜巨細(xì)胞病毒單純皰疹病毒1、2人類皰疹病毒6、7和8EB病毒水痘-帶狀皰疹病毒乙型肝炎病毒纈更昔洛韋的生物利用度是否與食物同服

纈更昔洛韋轉(zhuǎn)化為更昔洛韋Time(h)0.07.03.06.02.04.05.00251.05101520與食物同服

(水解為更昔洛韋)不與食物同服

(水解為更昔洛韋)血藥濃度(g/mL)VGCV=valganciclovir;GCV=ganciclovir.Dataonfile,RocheLaboratories.與食物（尤其是高脂食物）同服，其AUC比空腹服用時(shí)增加30％！而最大達(dá)峰時(shí)間（Tmax）無(wú)顯著延長(zhǎng)(均為1.5h)纈更昔洛韋的劑量調(diào)整ValganciclovirPrescribingInformation,2006.纈更昔洛韋的劑量，要根據(jù)腎功能的肌酐清除率來(lái)調(diào)整。移植腎功能非常好的病人，口服900mg

qd預(yù)防CMV病毒血癥的發(fā)生情況未發(fā)生CMV病毒血癥患者

(%)預(yù)防期間VGCVGCVTime(days)06months20409030507001080604002040608010020030012monthsViremiaonTreatment

GCV 10.4% VGCV 2.9%P<0.01100纈更昔洛韋預(yù)防CMV病毒血癥的療效顯著優(yōu)于更昔洛韋

AUC(mg·h/ml) 20.15 47.61 20.56 42.69更昔洛韋的血藥暴露情況Concentration(mg/ml)PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.3goralganciclovir450mgvalganciclovir900mgvalganciclovir5mg/kgIVganciclovirx耐藥和CMV病毒血癥的發(fā)生情況藥物治療100天結(jié)束時(shí)GCV=2/103(1.9%)VGCV=0/198(0%)12月時(shí)疑似CMV疾病和CMV病毒血癥GCV=2/33(6.1%)VGCV=0/55(0%)耐藥性——萬(wàn)賽維?

vs.更昔洛韋萬(wàn)賽維?預(yù)防性治療后不出現(xiàn)CMV耐藥性基因變異，可能與其釋放的更昔洛韋全身暴露量較口服更昔洛韋時(shí)更高有關(guān)。常見(jiàn)不良事件中性粒細(xì)胞減少癥貧血腹瀉不良事件絕大多數(shù)的不良事件為輕至中度，而且與治療藥物無(wú)關(guān)。兩組因藥物相關(guān)性不良事件而退出研究的患者比例相近(萬(wàn)賽維?

vs.更昔洛韋為4.9%vs.5.6%)。萬(wàn)賽維?

(900mgqd;n=244)；更昔洛韋(1000mgtid;n=126)。

研究觀察時(shí)間包括治療后28天。造血干細(xì)胞移植受者

萬(wàn)賽維比靜注更昔洛韋具有更高的血藥暴露前瞻性、隨機(jī)多中心交叉開(kāi)放研究，比較口服纈更昔洛韋vs.靜注更昔洛韋12小時(shí)更昔洛韋AUC以及療效和安全性共48例患者納入研究，均為CMV病發(fā)生高危受者；HermannEinseleetal.Blood,2006.107(7):3002-8HermannEinseleetal.Blood,2006.107(7):3002-8造血干細(xì)胞移植受者

萬(wàn)賽維比靜注更昔洛韋具有更高的血藥暴露萬(wàn)賽維?治療實(shí)體器官移植受者CMV病的療效與靜注更昔洛韋相似國(guó)際多中心臨床研究的治療方案維持治療28天隨訪至12月誘導(dǎo)治療21天口服纈更昔洛韋900mgBID口服纈更昔洛韋900mgQD無(wú)藥物給予發(fā)生CMV病的實(shí)體器官移植受者*靜注更昔洛韋5mg/kgBIDn=321n=157n=164*CMV病綜合征：CMV抗原血癥＋下列癥狀中的一項(xiàng)發(fā)熱≥38.0℃身體不適白細(xì)胞減少(<3,500/μL)或不典型的淋巴細(xì)胞減少(≥5%)或血小板減少(<100,000/μL)*組織侵襲性CMV病：CMV抗原血癥＋下列癥狀中的一項(xiàng)臨床診斷器官疾病組織樣本發(fā)現(xiàn)CMVCMV病毒轉(zhuǎn)陰情況(n=321)纈更昔洛韋CMV病毒血癥臨床治愈率

與靜注更昔洛韋無(wú)顯著差異*P=NS纈更昔洛韋清除CMV滴度水平

與靜注更昔洛韋相似133130128 123123 124 124 122 118 115 11