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甲狀腺激素的合成與代謝宋燁瓊2015-12-6甲狀腺的解剖結構甲狀腺是人體最大的內分泌腺上達甲狀軟骨中部,下抵第六氣管軟骨環(huán)分為左右兩側葉,峽部,錐狀葉(?)重20-30g,側葉寬1-2cm,厚2-3cm,長4-5cm,女>男基本組織結構和功能單位為甲狀腺濾泡分泌甲狀腺激素、降鈣素甲狀腺濾泡外周為一層排列較整齊的上皮細胞(濾泡細胞),圍繞形成濾泡腔,腔內含膠質體,膠質內含濾泡細胞分泌的甲狀腺球蛋白濾泡細胞形態(tài)視其功能而定,亢進時:柱狀

靜止時:扁平狀甲狀腺激素合成原料碘是甲狀腺激素合成的原料,80%-90%來自食物,其余的來自空氣和水以I-的形式在腸道被吸收,進入體內的I-約1/3被甲狀腺攝取,因此,甲狀腺內的I-濃度約為血清的30倍國際推薦碘攝入量150ug/d甲狀腺激素的合成步驟碘化絡氨酸縮合濾泡聚碘絡氨酸碘化甲狀腺激素的合成過程濾泡聚碘濾泡上皮細胞通過主動轉運機制選擇性攝取碘。碘轉運分為兩步:1、位于濾泡上皮底部的鈉-碘同向轉運體(NIS),借助鈉泵活動所提供的Na+內向濃度勢能,以1I-:2Na+的同向轉運實現(xiàn)碘的繼發(fā)性主動轉運,將I-濃聚在濾泡細胞內2、碘順著其電-化學梯度經(jīng)細胞頂部進入濾泡腔NIS的異常與甲狀腺疾病有關,NIS基因突變導致先天性甲減或先天性甲狀腺腫;Graves病時NIS表達增多;甲狀腺腺瘤或甲狀腺癌則很少或缺乏NIS表達甲狀腺激素的合成過程絡氨酸碘化在H2O2存在的條件下,I-經(jīng)過氧化物酶(TPO)的催化氧化生成活化碘TPOH2O2I此過程發(fā)生在濾泡上皮細胞頂膜與濾泡腔的交界處I-同樣在TPO的作用下,活化碘迅速攻擊甲狀腺球蛋白(TG)中的絡氨酸殘基,瞬間即可取代其苯環(huán)上3,5位上的氫,生成一碘絡氨酸殘基(MIT)和二碘絡氨酸殘基(DIT)甲狀腺激素的合成過程碘化絡氨酸縮合MIT+DITT3/rT3DIT+DITT4生成的T3、

T4儲存在腺泡腔內缺碘時,MIT增多,T3含量增多;反之,T4含量隨DIT的生成增多而增加TPOTPO甲狀腺激素的釋放在TSH的作用下,濾泡細胞頂部伸出偽足以巨吞飲的形式吞飲膠質中的TG,進入濾泡細胞內的膠質滴被包膜包裹溶酶體微吞飲膠質滴,形成吞噬溶酶體復合物,復合體內的蛋白水解酶水解TG,釋放出游離的T3、

T4、MIT、DIT。T3、

T4擴散到細胞外液進入血液循環(huán),MIT、DIT在脫碘酶的作用下迅速脫碘,釋放出的碘再循環(huán)利用。甲狀腺激素的運輸體內1/2-2/3的TH存在于甲狀腺外,主要以與甲狀腺素結合球蛋白(TBG)結合的方式進行運輸。TBG在肝臟合成,雌激素能促進其合成,雄激素、糖皮質激素減少時可使它與TH的結合量降低。TH與TBG結合意義:在血液中形成T4儲備庫,緩沖甲狀腺激素分泌功能的急劇變化;防止TH被腎小球濾過,從尿液中丟失甲狀腺激素的降解TH主要在肝、腎、骨骼肌降解,T4的半衰期為6-7天,

T3的半衰期不足一天體內的T4全部由甲狀腺分泌,20%的T3直接來源于甲狀腺,其余80%來源于甲狀腺外組織的脫碘反應80%T415%與肝內葡萄糖醛酸或硫酸結合后滅活,膽汁排泄,被小腸內細菌再分解,隨糞便排出5%在肝和腎內脫去氨基和羧基,形成四碘甲狀腺醋酸和三碘甲狀腺醋酸,隨尿排出5’脫碘酶(外環(huán))5脫碘酶(內環(huán))T3rT3T4脫碘轉化的產(chǎn)物取決于機體狀態(tài),寒冷狀態(tài)時,T3>rT3;應激、妊娠、饑餓、代謝紊亂、肝腎疾病時,T3<rT3。進一步脫碘甲狀腺激素的作用方式1TH為親脂性激素,主要作用于細胞核受體(TH-R)進入核內的TH與定位在DNA螺旋甲狀腺激素反應元件上的核受體-甲狀腺激素受體或視黃酸受體結合形成異二聚體或同二聚體形式的激素-受體復合物激素-受體復合物同其它轉錄因子共同調節(jié)基因表達過程翻譯、合成新的功能蛋白質,最終使細胞產(chǎn)生生物效應T3R與甲狀腺疾病在體內發(fā)揮作用的是T3T3R受體分T3Rα1,T3Rα2,T3Rα3,T3Rα4等多種亞型T3Rβ基因突變引起TH抵抗綜合征,TH發(fā)揮不了作用而出現(xiàn)甲減癥狀在動物模型中發(fā)現(xiàn),T3Rβ突變的后果遠比TH抵抗嚴重,因為可同時出現(xiàn)甲狀腺癌、垂體瘤、肢體短小畸形和其它代謝異常TH的非基因組途徑為細胞膜整合素αβ3-ERK1/2-離子通道,如Na+/K+交換子或其它細胞質信號分子。

TH可通過這些非基因組途徑促進腫瘤形成、生長和血管形成;T3和二碘甲腺絡氨酸促進線粒體能量代謝;T4和rT3可促進神經(jīng)元細胞和神經(jīng)節(jié)細胞移行(T3無此作用),故是腦發(fā)育的關鍵因素甲狀腺激素的作用方式2甲狀腺功能調節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節(jié)系統(tǒng)TRHTSHTH--++-TRH的橋梁作用TRH是建立神經(jīng)-內分泌聯(lián)系并調節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的中介因子。寒冷刺激的信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后,一方面?zhèn)鬟f到下丘腦體溫調節(jié)中樞,另一方面又立即傳遞到附近的TRH神經(jīng)元,使TRH分泌增多細胞因子IL-1、IL-6、TNF促進中樞神經(jīng)遞質如去甲腎上腺素釋放,后者可促進TRH釋放5-羥色胺、阿片樣肽、GH、多巴胺等抑制TRH的釋放外科手術、重癥創(chuàng)傷等引起生長抑素分泌,減少TRH釋放TSH的作用TSH作用于碘代謝的所有環(huán)節(jié),促進NIS基因的表達與活性,I-的轉運、活化,絡氨酸的碘化,TG的水解甲狀腺功能調節(jié)甲狀腺的自身調節(jié)甲狀腺能根據(jù)血碘水平,通過自身調節(jié)改變攝取碘與合成甲狀腺激素的能力。血碘開始升高時(1mmol/L)時,可誘導碘的活化與甲狀腺激素的合成;血碘升高到一定水平(10mmol/L)時,會反饋抑制碘的活化過程,使甲狀腺激素合成減少(碘阻滯效應);原因是抑制了NIS的表達。這是一種甲狀腺固有的保護性反應。碘過量攝入持續(xù)一定時間后,TH的合成又重新增加,發(fā)生“脫逸”現(xiàn)象;當?shù)夤蛔銜r,甲狀腺“碘捕獲”的機制增強,甲狀腺激素的合成能力增強碘供應充足時,

T4:T3

=20:1,碘缺乏時,T3的比例升高意義:根據(jù)食物中含碘量的差異對攝碘量進行適應性的調整,緩沖甲狀腺激素合成和分泌的波動甲狀腺功能調節(jié)神經(jīng)與體液調節(jié)交感

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