醫(yī)學院大學課件－－細胞信號轉導與疾病機理

細胞信號轉導與疾病機理本課程將深入探討細胞信號轉導的基本原理，并著重分析其在各種疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。我們將從細胞通訊的機制開始，逐步解析各種信號分子、受體和通路，最終揭示信號轉導異常與疾病之間的緊密聯(lián)系。課程概述：信號轉導的重要性細胞通訊的橋梁細胞信號轉導是細胞之間相互交流的重要方式，它使細胞能夠感知外界環(huán)境的變化，并做出相應的反應，從而維持機體的正常生理功能。疾病發(fā)生的根源信號轉導的異常會導致細胞功能紊亂，進而引發(fā)多種疾病，包括癌癥、糖尿病、神經系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等。細胞通訊的基本方式1直接接觸：細胞間通過細胞連接或細胞表面分子相互作用，傳遞信息。2旁分泌：細胞釋放信號分子，作用于附近的靶細胞。3自分泌：細胞分泌信號分子，作用于自身的受體。4內分泌：內分泌腺分泌激素進入血液循環(huán)，作用于遠處的靶細胞。5神經遞質：神經元釋放神經遞質，作用于突觸后神經元或靶細胞。信號分子的種類激素由內分泌腺分泌，通過血液循環(huán)作用于遠處的靶細胞。神經遞質由神經元釋放，作用于突觸后神經元或靶細胞。生長因子促進細胞生長和增殖的蛋白質分子。細胞因子由免疫細胞分泌，調節(jié)免疫應答。信號受體的類型G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)與G蛋白偶聯(lián)，激活下游信號通路。酶聯(lián)受體自身具有酶活性，或與酶結合，激活下游信號通路。配體門控離子通道配體結合后，改變離子通道的開放狀態(tài)，影響細胞膜電位。細胞內受體位于細胞內部，與脂溶性配體結合，調節(jié)基因表達。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）123配體結合信號分子與GPCR結合。G蛋白激活GPCR激活G蛋白，使其與GDP解離，結合GTP。效應蛋白激活G蛋白激活下游效應蛋白，例如腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C。GPCR的激活與信號放大1配體結合信號分子與GPCR結合。2G蛋白激活GPCR激活G蛋白，使其與GDP解離，結合GTP。3效應蛋白激活G蛋白激活下游效應蛋白，例如腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C。4第二信使生成效應蛋白催化第二信使（如cAMP或IP3）的生成。5下游信號通路激活第二信使激活下游信號通路，傳遞信號。酶聯(lián)受體：受體酪氨酸激酶（RTK）配體結合信號分子與RTK結合。受體二聚化兩個RTK分子相互結合形成二聚體。酪氨酸磷酸化RTK的酪氨酸殘基被自身磷酸化。信號通路激活磷酸化的RTK招募下游信號蛋白，激活信號通路。RTK的激活與信號通路配體結合生長因子或其他信號分子與RTK結合。受體二聚化與磷酸化RTK二聚化，并發(fā)生自身酪氨酸磷酸化。信號蛋白招募與激活磷酸化的RTK招募下游信號蛋白，如Grb2和Sos。Ras激活與MAPK通路激活Sos激活Ras蛋白，啟動MAPK信號通路?；虮磉_調控MAPK通路激活轉錄因子，調節(jié)基因表達。配體門控離子通道配體結合神經遞質或其他配體與離子通道結合。1通道開放通道發(fā)生構象變化，開放。2離子流動離子通過通道進出細胞，改變膜電位。3信號傳遞膜電位的變化傳遞信號。4通道關閉配體解離，通道關閉。5細胞內受體1配體結合脂溶性激素或其他配體進入細胞，與細胞內受體結合。2受體激活受體與配體結合后發(fā)生構象變化，激活。3基因表達調控激活的受體進入細胞核，調節(jié)基因表達。信號轉導通路：MAPK通路1MAPKKKMAPK激酶激酶激酶，例如Raf蛋白。2MAPKKMAPK激酶激酶，例如MEK蛋白。3MAPK絲裂原活化蛋白激酶，例如ERK蛋白。4靶蛋白MAPK磷酸化下游靶蛋白，調節(jié)細胞功能。MAPK通路在細胞生長中的作用G1期S期G2期M期MAPK通路在細胞周期的各個階段都起著重要作用，它通過調控基因表達，促進細胞生長和增殖。信號轉導通路：PI3K/Akt通路PI3K磷脂酰肌醇-3-激酶，催化磷脂酰肌醇的磷酸化。Akt蛋白激酶B，被PI3K激活，磷酸化下游靶蛋白。PI3K/Akt通路與細胞生存啟動階段Caspase-8激活執(zhí)行階段Caspase-3激活清除階段細胞碎片被吞噬PI3K/Akt通路抑制細胞凋亡，促進細胞生存，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。信號轉導通路：JAK-STAT通路JAK-STAT通路是細胞對細胞因子和其他信號分子做出反應的關鍵途徑，它在免疫調節(jié)、細胞生長和發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用。JAK-STAT通路與免疫應答1細胞因子結合細胞因子與受體結合。2JAK激活受體激活JAK激酶。3STAT磷酸化JAK磷酸化STAT轉錄因子。4基因表達調控磷酸化的STAT轉錄因子進入細胞核，調節(jié)基因表達。鈣離子在信號轉導中的作用鈣離子濃度變化細胞內鈣離子濃度升高，可以激活多種下游信號通路。鈣離子結合蛋白鈣離子結合蛋白，例如鈣調蛋白，可以改變靶蛋白的活性。鈣離子通道鈣離子通道，例如電壓門控鈣離子通道，調節(jié)鈣離子的進出。環(huán)腺苷酸（cAMP）的作用1腺苷酸環(huán)化酶激活GPCR激活腺苷酸環(huán)化酶。2cAMP生成腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP。3蛋白激酶A激活cAMP激活蛋白激酶A。4靶蛋白磷酸化蛋白激酶A磷酸化下游靶蛋白，調節(jié)細胞功能。磷脂酰肌醇信號通路配體結合信號分子與受體結合。磷脂酶C激活受體激活磷脂酶C。IP3和DAG生成磷脂酶C催化PIP2生成IP3和DAG。鈣離子釋放IP3與內質網上的受體結合，釋放鈣離子。蛋白激酶C激活DAG激活蛋白激酶C。信號通路激活鈣離子升高和蛋白激酶C激活，激活下游信號通路。信號通路之間的串擾協(xié)同作用多個信號通路協(xié)同作用，放大信號。拮抗作用多個信號通路相互抑制，平衡信號。交叉調節(jié)一個信號通路可以調節(jié)另一個信號通路的活性。信號轉導的調控機制受體脫敏：受體持續(xù)暴露于配體后，其活性下降，防止過度激活。受體降解：受體被降解，減少信號通路中的受體數量。信號蛋白的磷酸化與去磷酸化：磷酸化可以激活或抑制信號蛋白的活性。泛素化與蛋白降解：泛素化可以標記蛋白質，使其被蛋白酶體降解。磷酸化與去磷酸化磷酸化蛋白質上添加磷酸基團，通常由蛋白激酶催化。去磷酸化蛋白質上移除磷酸基團，通常由蛋白磷酸酶催化。泛素化與蛋白降解1泛素化泛素蛋白連接到靶蛋白上，標記其進行降解。2蛋白酶體降解泛素化的蛋白質被蛋白酶體識別和降解。信號轉導異常與疾病：癌癥肺癌乳腺癌結腸癌前列腺癌其他癌癥是信號轉導異常導致的常見疾病，它是由基因突變引起的細胞生長失控和無限增殖。癌癥中的信號通路突變RTK過度激活RTK的突變會導致其持續(xù)激活，促進細胞生長。Ras蛋白突變Ras蛋白突變使其持續(xù)處于激活狀態(tài)，導致MAPK通路異常激活。PI3K/Akt通路激活PI3K或Akt蛋白的突變會導致該通路過度激活，抑制細胞凋亡。腫瘤抑制基因失活腫瘤抑制基因，例如p53，失活會導致細胞生長失控。信號轉導抑制劑在癌癥治療中的應用RTK抑制劑抑制RTK的活性，阻斷生長因子信號。Ras抑制劑抑制Ras蛋白的活性，阻斷MAPK通路。PI3K/Akt抑制劑抑制PI3K或Akt蛋白的活性，促進細胞凋亡。信號轉導異常與疾病：糖尿病1胰島素抵抗胰島素不能有效地調節(jié)血糖水平。2胰島素分泌不足胰島β細胞不能分泌足夠的胰島素。胰島素信號通路異常胰島素結合胰島素與胰島素受體結合。受體自磷酸化胰島素受體發(fā)生自身酪氨酸磷酸化。下游信號通路激活磷酸化的受體激活下游信號通路，例如PI3K/Akt通路。葡萄糖轉運PI3K/Akt通路激活葡萄糖轉運蛋白，促進葡萄糖進入細胞。糖尿病治療策略1口服降糖藥：改善胰島素敏感性或促進胰島素分泌。2胰島素注射：補充胰島素，降低血糖水平。3生活方式干預：控制飲食、增加運動、保持健康體重。信號轉導異常與疾病：神經系統(tǒng)疾病神經系統(tǒng)疾病是由神經元功能障礙引起的，信號轉導在神經系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的作用。阿爾茨海默病與信號轉導β-淀粉樣蛋白β-淀粉樣蛋白積累，導致神經元損傷。Tau蛋白Tau蛋白過度磷酸化，形成神經纖維纏結，影響神經元功能。帕金森病與信號轉導1多巴胺能神經元死亡多巴胺能神經元死亡，導致多巴胺分泌減少。2α-突觸核蛋白積累α-突觸核蛋白積累，形成路易小體，影響神經元功能。3運動障礙多巴胺分泌減少，導致運動障礙。信號轉導異常與疾?。好庖呦到y(tǒng)疾病自身免疫性疾病免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，導致器官損傷。炎癥反應免疫細胞過度激活，釋放炎癥因子，導致組織損傷。自身免疫性疾病與信號轉導T細胞激活異常T細胞過度激活，攻擊自身組織。B細胞產生自身抗體B細胞產生針對自身組織的抗體，攻擊自身組織。炎癥反應與信號轉導1炎癥因子釋放免疫細胞釋放炎癥因子，如TNF-α和IL-1。2血管擴張炎癥因子導致血管擴張，增加血流量。3白細胞浸潤炎癥因子吸引白細胞進入炎癥部位。信號轉導在心血管疾病中的作用信號轉導在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，它調節(jié)心臟功能和血管的收縮和舒張。心肌肥大與信號轉導生長因子信號通路激活生長因子信號通路，如MAPK通路和PI3K/Akt通路，過度激活會導致心肌肥大。鈣離子信號通路異常鈣離子信號通路異常會導致心肌細胞過度收縮，進而導致心肌肥大。動脈粥樣硬化與信號轉導1內皮細胞損傷內皮細胞損傷，暴露血管壁。2脂質沉積脂質沉積在血管壁，形成粥樣斑塊。3炎癥反應炎癥因子招募免疫細胞，加劇血管壁炎癥。4斑塊破裂粥樣斑塊破裂，形成血栓，導致心血管疾病。細胞凋亡的信號通路死亡受體通路通過死亡受體激活下游Caspase酶，誘導細胞凋亡。線粒體通路線粒體釋放細胞色素C，激活Caspase酶，誘導細胞凋亡。死亡受體通路死亡受體激活死亡受體，如TNF受體，被配體激活。Caspase-8激活死亡受體激活Caspase-8。Caspase-3激活Caspase-8激活Caspase-3。細胞凋亡Caspase-3激活下游靶蛋白，誘導細胞凋亡。線粒體通路線粒體膜通透性增加各種刺激，如DNA損傷，可以導致線粒體膜通透性增加。1細胞色素C釋放線粒體釋放細胞色素C到細胞質中。2凋亡體形成細胞色素C與Apaf-1和Caspase-9結合，形成凋亡體。3Caspase-3激活凋亡體激活Caspase-3，誘導細胞凋亡。4細胞自噬的信號通路1自噬啟動細胞受到各種壓力時，會啟動自噬過程。2自噬體形成細胞質中的蛋白質和細胞器被雙層膜包裹，形成自噬體。3自噬體與溶酶體融合自噬體與溶酶體融合，被溶酶體酶降解。4物質循環(huán)利用降解產物被循環(huán)利用，為細胞提供能量和物質。自噬與細胞生存適當的自噬水平可以清除細胞內的有害物質，維持細胞的正常功能，促進細胞生存。自噬與疾病癌癥自噬可以抑制腫瘤生長，但也可以促進腫瘤的轉移。神經退行性疾病自噬障礙可以導致蛋白質聚集，加劇神經元損傷。炎癥性疾病自噬可以抑制炎癥反應，但也可以促進炎癥的慢性化。衰老與信號轉導衰老是一個復雜的生物學過程，涉及多個信號通路，包括胰島素信號通路、mTOR通路和生長激素通路。衰老相關信號通路胰島素信號通路胰島素信號通路的減弱與衰老相關。mTOR通路mTOR通路過度激活與衰老相關。生長激素通路生長激素通路過度激活與衰老相關。干細胞的信號轉導1自我更新干細胞可以自我復制，維持干細胞庫。2分化干細胞可以分化成各種類型的細胞。干細胞自我更新與分化1干細胞信號通路干細胞信號通路，如Wnt通路和Hedgehog通路，調節(jié)干細胞的自我更新和分化。2微環(huán)境干細胞微環(huán)境，如細胞外基質和生長因子，也影響干細胞的功能。信號轉導在發(fā)育中的作用信號轉導通路，如Wnt通路和Hedgehog通路，在胚胎發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用，控制細胞的增殖、分化和形態(tài)發(fā)生。模式生物中的信號轉導研究果蠅果蠅是研究發(fā)育生物學和信號轉導的重要模式生物，其基因組和發(fā)育過程相對簡單。線蟲線蟲是研究神經系統(tǒng)和衰老的模式生物，其基因組和神經系統(tǒng)相對簡單。斑馬魚斑馬魚是研究脊椎動物發(fā)育和藥物篩選的重要模式生物，其發(fā)育過程相對快速，并且能夠進行體外受精和胚胎發(fā)育。小鼠小鼠是研究哺乳動物生理和疾病的模式生物，其基因組和生理結構與人類相似。藥物靶標的發(fā)現與信號轉導信號通路中的關鍵蛋白信號通路中的關鍵蛋白，例如受體、激酶和轉錄因子，可以作為藥物靶標。藥物研發(fā)開發(fā)針對這些靶標的藥物，可以治療各種疾病。信號轉導研究的新技術高通量篩選：快速篩選大量化合物，尋找潛在的藥物分子。蛋白質組學：研究細胞內所有蛋白質的表達和修飾，揭示信號通路中蛋白的動態(tài)變化。信號轉導網絡建模：利用計算機模擬信號通路，預測藥物作用機制和治療效果。高通量篩選自動化平臺使用自動化平臺，可以快速篩選大量化合物，提高藥物研發(fā)效率。目標靶標高通