原研標(biāo)準(zhǔn)-品質(zhì)保證

密固達(dá)

原研標(biāo)準(zhǔn)，品質(zhì)保證張洲2017/09/07大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明密固達(dá)療效與安全性良好以唑來膦酸為例，探討原研藥與仿制品的區(qū)別仿制藥療效和安全性堪憂研發(fā)過程審批標(biāo)準(zhǔn)不溶顆粒、滲透壓儲存及輸注要求目錄原研藥

10000活性化合物250個進(jìn)入臨床前動物實(shí)驗(yàn)5個進(jìn)入臨床研究1個成為醫(yī)藥產(chǎn)品新藥歷時10－15年，花費(fèi)約10-12億美元仿制品

原研藥有效成分建立生產(chǎn)工藝生物等效性研究批準(zhǔn)上市歷時3－5年，花費(fèi)≤24萬美元原研藥的研發(fā)過程較仿制藥歷時更久，投入更大，必須進(jìn)行大量的臨床前和臨床研究評估其療效和安全性原研藥與仿制藥的誕生歷程：殊途，未必同歸黃浪等.北方藥學(xué).2011;8(8):83-84.GauzitR,etal.MedMalInfect.

2012Apr;42(4):141-8.

仿制藥一般僅進(jìn)行生物等效性研究盡管各國政策促進(jìn)仿制藥的使用，并建立不同的法律框架，但關(guān)于仿制藥目前全球的通行做法：首先與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對比和生物等效性研究不需要做大規(guī)模的臨床試驗(yàn)或耐受性研究田晶.中國藥店.2014;(20):12-13.血液中藥物濃度差異有些藥物的療效和血液中的藥物濃度并不是完全等同，生物等效性只能說明血液中藥物濃度基本等效，但不能保證療效等效人群生理特征差異老年人、兒童、孕婦、疾病患者等特殊人群的生理特征和正常人群有區(qū)別，而生物等效性試驗(yàn)選擇的人群是18-40歲的健康男性，在這些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效實(shí)驗(yàn)人數(shù)少生物等效性試驗(yàn)的人數(shù)一般在18-24人，由于人數(shù)較少，容易受到個體差異和其他因素的干擾，因而也容易產(chǎn)生偏差生物等效性試驗(yàn)

無法保證仿制品的療效和安全性大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明密固達(dá)療效與安全性良好以唑來膦酸為例，探討原研藥與仿制品的區(qū)別仿制藥療效和安全性堪憂研發(fā)過程審批標(biāo)準(zhǔn)不溶顆粒、滲透壓儲存及輸注要求目錄中華器官移植雜志.2009;30(1):插1.中國藥典部頒標(biāo)準(zhǔn)地方標(biāo)準(zhǔn)原研藥原研藥經(jīng)國際藥品三大體系(FDA、EMEA和PMDA)的核準(zhǔn)仿制品的核準(zhǔn)級別則相對較低(中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn))FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局EMEA：歐洲藥品管理局PMDA：日本醫(yī)藥品醫(yī)療機(jī)器綜合機(jī)構(gòu)仿制品質(zhì)量評價級別低于原研藥仿制品國內(nèi)仿制品生物等效性標(biāo)準(zhǔn)最低1.FDA.GenericDrugsandTheOrangeBook./default.htm2.中華器官移植雜志.2010;31(5):插2.3.EMEA.GuidelineotheInvestigationofBioequivalence.2010.4.CFDA.化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2005.曲線下面積(AUC)峰濃度(Cmax)是否滿足進(jìn)食和空腹兩種狀態(tài)美國180%-125%80%-125%是加拿大290%-112%80%-125%是歐盟390.00%-111.11%90.00%-111.11%依藥物而定中國480%-125%70%-143%否我國仿制藥生物等效性要求最低，與原研藥進(jìn)行生物等效性研究和質(zhì)量對比，曲線下面積(AUC)在80%~125%之間、峰濃度(Cmax)在70%-143%之間都認(rèn)為具有相同生物等效性目前的數(shù)據(jù)表明：需要提高仿制藥進(jìn)入市場的監(jiān)管準(zhǔn)則，而非僅僅通過簡單“生物等效性”進(jìn)行評價，任何仿制藥都需要衡量藥物質(zhì)量和患者安全的重要問題JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1研究呼吁：需提高仿制藥的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)

不僅僅通過評價藥物的生物等效性大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明密固達(dá)療效與安全性良好以唑來膦酸為例，探討原研藥與仿制品的區(qū)別仿制藥療效和安全性堪憂研發(fā)過程審批標(biāo)準(zhǔn)不溶顆粒、滲透壓儲存及輸注要求目錄唑來膦酸5mg

注射液樣品不溶性微粒檢測報告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)密固達(dá)唑來膦酸仿制藥≥1um，N/A粒/mL69670≥10um，≤25粒/mL0.01.35≥25um，≤3粒/mL0.00.02.呂婕,朱建幸.臨床兒科雜志.2000;18(5):309-310.3.付文煥,等.上海醫(yī)藥.2012;(21):29-32.注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過程中經(jīng)由各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì)，粒徑在1-50μm，但因其可隨血液流動卻不能被代謝而可能對人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴(yán)重危害微粒對血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能會產(chǎn)生選擇性影響和毒性密固達(dá)不溶性微粒少，

避免造成體內(nèi)微循環(huán)障礙1.潘雪梅，等.唑來膦酸原研藥與仿制藥質(zhì)量差異研究.天津醫(yī)院藥學(xué)部密固達(dá)?≥1μm的不溶性微粒顯著少于仿制藥，相差近10倍唑來膦酸5mg

注射液樣品檢測報告等滲范圍批次滲透壓(mOsmol/kg)密固達(dá)唑來膦酸仿制藥280~320mOsmol/kg128426022832743282-2.吳學(xué)忠,等.臨床輸血與檢驗(yàn).2014;16(1):50-54.低滲透壓增加患者紅細(xì)胞溶血率密固達(dá)滲透壓穩(wěn)定，在等滲范圍內(nèi)批次等滲：280-320mOsmol/k1.潘雪梅，等.唑來膦酸原研藥與仿制藥質(zhì)量差異研究.天津醫(yī)院藥學(xué)部大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明密固達(dá)療效與安全性良好以唑來膦酸為例，探討原研藥與仿制品的區(qū)別仿制藥療效和安全性堪憂研發(fā)過程審批標(biāo)準(zhǔn)不溶顆粒、滲透壓儲存及輸注要求目錄1.密固達(dá)說明書.2.依固說明書.3.劉波,等.藥學(xué)服務(wù)與研究.2010;10(5):398-400.在藥品有效期和輸液時間內(nèi)，光降解反應(yīng)已經(jīng)影響到了原料藥的穩(wěn)定性就必須同時采取避光貯藏及避光輸液來保證質(zhì)量。光照影響了藥物的穩(wěn)定性，使藥物降解加速，含量降低很難保證藥品的穩(wěn)定性和有效性。從儲存條件和有效期看，

密固達(dá)穩(wěn)定性更高不含防腐劑有效期36個月遮光，密閉保存有效期24個月密固達(dá)唑來膦酸仿制藥大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明密固達(dá)療效與安全性良好以唑來膦酸為例，探討原研藥與仿制品的區(qū)別仿制藥療效和安全性堪憂研發(fā)過程審批標(biāo)準(zhǔn)不溶顆粒、滲透壓儲存及輸注要求目錄臨床醫(yī)生的需求：選擇藥物時，需要全方面了解藥物多方面的臨床數(shù)據(jù)仿制藥的劣勢：與原研藥相比，仿制藥可能不能有效傳遞可靠醫(yī)學(xué)信息ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.臨床醫(yī)生選擇藥物的需求：

藥物的臨床數(shù)據(jù)需可靠嚴(yán)謹(jǐn)多指南推薦唑來膦酸

為抗骨質(zhì)疏松治療的一線用藥指南名稱原文推薦內(nèi)容2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松診治指南1推薦唑來膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸及為骨質(zhì)疏松的一線藥物2010年加拿大骨質(zhì)疏松癥協(xié)會《骨質(zhì)疏松診斷與管理臨床實(shí)踐指南》2唑來膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸及狄諾塞麥可減少椎體、非椎體及髖部骨折，推薦其為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一線藥物2013年香港骨質(zhì)疏松學(xué)會(OSHK)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床管理指南3推薦唑來膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸及狄諾塞麥?zhǔn)侵委熃^經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一線藥物2014年英國國家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)骨質(zhì)疏松診斷和治療(更新版)4絕經(jīng)后骨松患者一線治療藥物有雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或唑來膦酸等)2015年中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南5骨質(zhì)疏松患者一線或優(yōu)選藥物有雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或唑來膦酸等)17CamachoPM,etal.EndocrinePractice,2016,22(s4):1-42APapaioannou,etal.ClinicalPracticeGuidelinesOsteoporosis:BackgroundandTechnicalReport.2010;1-89.IpI,etal.HongKongMedJ.2013Apr;19Suppl21-40.4.LoannisK,etal.Maturitas.2014;78:131-137.5.陶天遵,等.中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志.2015;8(5):377-84.唑來膦酸

是老年髖部骨折患者抗骨松首選18指南名稱原文推薦內(nèi)容2012年法國法國國家衛(wèi)生管理局(HAS)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松藥物治療指南1近端股骨頸骨折患者治療的一線藥物：唑來膦酸5mg一年一次靜脈輸注2014年美國骨科醫(yī)師學(xué)會(AAOS)循證臨床實(shí)踐指南：老人髖部骨折的管理2唯一推薦了唑來膦酸為骨質(zhì)疏松治療藥物BriotK,etal.JointBoneSpine.2012May;79(3):304-13.AAOS.managementofhipfracturesintheelderlymanagementofhipfracturesintheelderlyevidencebasedclinicalpracticeguideline.2014.密固達(dá)全面提升三大部位骨密度HORIZON-PFT研究顯示，密固達(dá)治療3年后，椎體、髖部和股骨頸的骨密度分別升高6.71%、6.02%和5.06%BlackDMetal.NEnglJMed.20073;356(18):1809-22.髖部椎體股骨頸HORIZON-PFT研究，一項(xiàng)為期3年，多中心、隨機(jī)

、雙盲、安慰劑對照研究，共入組7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，患者接受15分鐘的密固達(dá)或安慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]密固達(dá)安慰劑6.02%*與基線比較變化率%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]與基線比較變化率%6.71%*月061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*與基線比較變化率%月密固達(dá)持續(xù)提升骨密度高達(dá)6年以上HORIZON-PFT延伸研究顯示，密固達(dá)持續(xù)提高骨密度高達(dá)6年以上變化(%)股骨頸BMD變化百分值時間(年)變化(%)髖部BMD變化百分值BlackDMetal.JBoneMinerRes.2012;27(2):243-54.Z6：持續(xù)使用密固達(dá)6年；Z3P6：使用密固達(dá)3年后轉(zhuǎn)為使用安慰劑3年HORIZON-PFT3年延伸試驗(yàn)是在核心研究中已經(jīng)接受密固達(dá)治療3年的1233例女性患者中，隨機(jī)接受密固達(dá)繼續(xù)治療3年(n=616)或安慰劑治療3年(n=617)。主要終點(diǎn)是股骨頸骨密度變化情況；次要終點(diǎn)是其他部位骨密度、骨折、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)以及安全性Z6+4.5%Z3P3+3.1%Z6Z3P30361245差異%1.36%(5)P=0.00070123480156時間(年)Z3P3+2.8%234765Z6+4.3%差異%1.47%(0.60,2.14)P＜0.0001012348765密固達(dá)減少骨質(zhì)疏松癥患者

三大關(guān)鍵部位骨折風(fēng)險新發(fā)椎體骨折患者(%)相對風(fēng)險,0.40P＜0.001相對風(fēng)險,0.29，P＜0.001相對風(fēng)險,0.30P＜0.001下降71%安慰劑密固達(dá)危險比累積發(fā)病率(%)下降41%月年髖部骨折月安慰劑密固達(dá)危險比下降25%非椎體骨折BlackDMetal.NEnglJMed.20073;356(18):1809-22.HORIZON-PFT研究顯示，密固達(dá)減少骨質(zhì)疏松癥患者三大關(guān)鍵部位骨折風(fēng)險HORIZON-PFT研究，一項(xiàng)為期3年，多中心、隨機(jī)

、雙盲、安慰劑對照研究，共入組7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，患者接受15分鐘的密固達(dá)或安慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年累積發(fā)病率(%)下降60%下降70%密固達(dá)是唯一降低髖部骨折患者

再發(fā)骨折和死亡率的藥物L(fēng)ylesKWetal.NEnglJMed.20071;357(18):1799-809.新發(fā)骨折累積發(fā)病率(%)月安慰劑密固達(dá)月死亡累計發(fā)生率(%)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，1065例患者每年靜脈注射一次密固達(dá)，1062例患者接受安慰劑，髖部骨折手術(shù)修復(fù)后90天內(nèi)行第一次注射密固達(dá)組新發(fā)骨折率為8.6%，安慰組為13.9%，相對風(fēng)險下降35%密固達(dá)組死亡率9.6%，安慰組為13.3%，全因死亡率下降28%28%35%02468101214161804812162024283236風(fēng)險率,0.72(95%CI,0.56–0.93)P=.0117絕對風(fēng)險降低,3.7%0481216202428323602468101214161820風(fēng)險率,0.65(95%CI,0.50–0.84)P=.0012絕對風(fēng)險降低,5.3%安慰劑密固達(dá)患者分類有任何不良事件有任何嚴(yán)重不良事件死亡因不良事件停藥ONJAFF腎臟事件嚴(yán)重心血管事件心律失常房顫心梗缺血性卒中Z9，n=92n(%)Z6P3，n=95n(%)P值80(87.0)24(26.1)1(1.1)5(5.4)0011(12.0)1(1.1)1(1.1)01(1.1)80(84.2)28(29.5)5(5.3)8(8.4)0