藥物工藝路線的設(shè)計和選擇

藥物工藝路線的設(shè)計和選擇一、理想的藥物工藝路線化學(xué)合成途徑簡易；原輔材料種類少、易得；中間體純度高，易分離、易保存；易于控制反應(yīng)條件；設(shè)備條件要求不苛刻；無（高溫、高壓、高真空、超低溫）三廢少，易處理操作簡便，易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率佳、成本低?！局虚g體】中間體intermediate又稱有機(jī)中間體。用煤焦油或石油產(chǎn)品為原料以制造染料、農(nóng)藥、醫(yī)藥、樹脂、助劑、增塑劑等的中間產(chǎn)物。中間體是指半成品，是生產(chǎn)某些產(chǎn)品中間的產(chǎn)物，比如要生產(chǎn)一種產(chǎn)品，可以從中間體進(jìn)行生產(chǎn)，節(jié)約成本。藥品生產(chǎn)需要大量的特殊化學(xué)品，這些化學(xué)品原來大多由醫(yī)藥行業(yè)自行生產(chǎn)，但隨著社會分工的深入與生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)藥行業(yè)將一些醫(yī)藥中間體轉(zhuǎn)交化工企業(yè)生產(chǎn)。醫(yī)藥中間體屬精細(xì)化工產(chǎn)品，生產(chǎn)醫(yī)藥中間體目前已成為國際化工界的一大產(chǎn)業(yè)。二、藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇程序1、對類似化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)研究2、優(yōu)選一條或幾條技術(shù)先進(jìn)、操作性強(qiáng)、設(shè)備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。3、寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）三、工藝路線設(shè)計與選擇的研究對象1、即將上市的新藥。2、專利即將到期的藥物。3、暢銷藥物（常量大應(yīng)用廣泛的藥物）。四、藥物工藝路線的設(shè)計有機(jī)合成設(shè)計相關(guān)要素一.基本骨架1.碳鏈增長2.縮短碳鏈3.構(gòu)成環(huán)架二.功能基（官能團(tuán)）的運(yùn)用三.立體化學(xué)合成路線設(shè)計一.方法二.結(jié)構(gòu)剖析三.切斷及策略四.各類化合物的合成

藥物結(jié)構(gòu)的剖析

藥物剖析的方法：1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除，反應(yīng)中心的活化與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。【手性】：這種情形像是鏡子里和鏡子外的物體那樣，看上去互為對應(yīng)。由于是三維結(jié)構(gòu)，它旋光異構(gòu)們不管怎樣旋轉(zhuǎn)都不會重合，如果你注意觀察過你的手，你會發(fā)現(xiàn)你的左手和右手看起來似乎一模一樣，但無論你怎樣放，它們在空間上卻無法完全重合。如果你把你的左手放在鏡子前面，你會發(fā)現(xiàn)你的右手才真正與你的左手在鏡中的像是完全一樣的，你的右手與左手在鏡中的像可以完全重疊在一起。實際上，你的右手正是你的左手在鏡中的像，反之亦然。所以又叫手性分子。在化學(xué)中，這種現(xiàn)象被稱之為“手性”(chirality)。幾乎所有的生物大分子都是手性的。兩種在分子結(jié)構(gòu)上呈手性的物質(zhì)，它們的化學(xué)性質(zhì)完全相同，唯一的區(qū)別就是：在微觀上它們的分子結(jié)構(gòu)呈手性，在宏觀上它們的結(jié)晶體也呈手性。作為生命的基本結(jié)構(gòu)單元，氨基酸也有手性之分。也就是說，生命最基本的東西也有左右之分。五、路線設(shè)計的主要方法基本內(nèi)容：主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。意義：具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于他們在動植物體內(nèi)含量稀少，不能滿足需求，因此要合成或半合成。全合成：以化學(xué)機(jī)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。半合成：由具有一定結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。五、路線設(shè)計的主要方法1、追溯求源法（倒推法）2、類型反應(yīng)法3、分子對稱法4、模擬類推法1.追溯求源法逆向合成設(shè)計逆合成分析法:合成等價物，合成子

切斷策略切斷：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，目標(biāo)產(chǎn)物中有價鍵被打斷，形成碎片進(jìn)而推出合成所需要的原料（“能和的地方才能切”，合時目標(biāo)，切實手段）合成子：已經(jīng)切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。合成等價物：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種。過程1、宏觀判斷2、初步剖析3、目標(biāo)分子基本骨架的切斷4、合成等價物的確定與再設(shè)計5、重復(fù)2.分子對稱法簡化反應(yīng)減少原料縮短路線肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘3.類型反應(yīng)法

有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與有機(jī)合成方法一.基本骨架:C-C鍵的形成

1.碳鏈增長2.縮短碳鏈3.構(gòu)成環(huán)架二.功能基（官能團(tuán)）的運(yùn)用三.立體化學(xué)布洛芬合成路線5類27條異丁基苯（7）異丁基苯乙酮（異丁基苯丙酮）（11）異丁基苯丙酮（3）對溴代異丁基苯（4）異丁基苯甲醛異丁基甲苯4.模擬類推法聯(lián)想杜鵑素---二氫黃酮黃連素—巴馬汀環(huán)丙沙星—諾氟沙星類比相關(guān)反應(yīng)的了解模擬類似化合物的合成方法也稱文獻(xiàn)歸納法。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca

2＋●H2O

布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2位芳香基取代丙酸黃連素（Berberine)的合成路線設(shè)計

具有二苯并[a,g]喹啉母核含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。19