唑帕利膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

氟唑帕利膠囊

01藥品基本信息

02

安全性

03

有效性

04

創(chuàng)新性

05

公平性目

錄CONTANTS【藥品通用名稱】氟唑帕利膠囊【化學(xué)藥品分類】

1類【適應(yīng)癥】

1、適用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。2、適用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。3.適用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者

在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療?！舅幤纷饔脵C制】中國首個自主研發(fā)的PARP抑制劑【規(guī)格】50mg【用法用量】本品推薦劑量為每次150mg（3粒），每日服用2次（早晚各1次）。【注冊規(guī)格】50mg【全球首個上市國家】中國【中國大陸/全球首次上市時間】2020年12月11日【目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況】無（獨家，專利到期時

間為2031年7月26日）【是否為OTC】否參照藥品選擇理由1.最相似：

1.氟唑帕利與奧拉帕利同為PARP抑制劑；2.氟唑帕利在奧拉帕利的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，使用三氟甲基三氮唑取代了易代謝的酰胺結(jié)構(gòu)。3.奧拉帕利與氟唑帕利單藥和聯(lián)合用藥均可用于晚期卵巢癌一線維持治療2.奧拉帕利在醫(yī)保目錄內(nèi)：奧拉帕利是最早進(jìn)入醫(yī)保的PARP抑制劑3.應(yīng)用最廣泛：奧拉帕利是市場份額最高，應(yīng)用最廣泛的PARP抑制劑1類新藥，中國首個原研PARP抑制劑參照藥品建議：奧拉帕利片氟唑帕利膠囊基本信息文獻(xiàn)來源/說明：

Wang,Letal.CancerSci.2019Mar;110(3):1064-1075.基本

信

息1彌補未滿足的治療需求情況其他PARP抑制劑存在非血液學(xué)不良反應(yīng)，停藥率較高的問題，影響患者在疾病治療時的生活質(zhì)量，氟唑帕利高效低毒，最新的FOCUS-1研究顯示，氟唑帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止的比例僅為1.5%

，≥3級非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛等發(fā)生率均為0

，提升了患者對藥物安全性和耐受性的需求。氟唑帕利是唯一在中國均可用于晚期卵巢癌后線治療、復(fù)發(fā)維持治療、一線維持治療，可使晚期卵巢癌全線患者均可從中獲益的PARP抑制劑。疾病基本情況1卵巢癌位居婦瘤惡性程度之首，中國2022年新發(fā)病例6.11萬，死亡病例高達(dá)3.26萬[1]2晚期卵巢癌五年生存率僅30-40%[2]，復(fù)發(fā)率較高，初始治療后70%患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。基本情況在經(jīng)初始手術(shù)和化療后沒有可見病灶的患者中，多達(dá)50%-67%的患者可能有殘余腫瘤細(xì)胞[4]，維持治療可通過清3除殘留或緩慢死亡的腫瘤細(xì)胞等機制延長緩解時間，推遲復(fù)發(fā)與同治療領(lǐng)域藥品相比，氟唑帕利安全性、耐受性更優(yōu)文獻(xiàn)來源/說明：

[1]鄭榮壽,

陳茹,

韓冰峰,等.2022年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].

中華腫瘤雜志,2024,46(3):221-231.[2]Reid

BMetal.Cancer

Biol

Med.2017;14(1):9-32.[3]白萍,

舒桐,

孫慧.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志2015年3月

第31卷第3期.[4]NarodS.Can

advanced-stageovariancancerbecured?Nat

Rev

ClinOncol.2016;13(4):255-261.彌補未滿足的

治療需求情況基本

信

息疾病221?

FZOCUS-1研究顯示氟唑帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療的≥3級非血液學(xué)不良反應(yīng)譜窄，發(fā)生率極低；?

對比其他PARP抑制劑，氟唑帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療的因AE導(dǎo)致患者治療終止的比例和≥3級非血液學(xué)AE發(fā)

生率均最低，顯示藥品具有十分出色的安全性和耐受性。不良反應(yīng)情況和說明書收載的安全性信息【不良反應(yīng)】最常見的≥3級不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）包括：貧血（26.8%），血小板減少癥（13.7%），中性粒細(xì)胞減少癥（13.0%），白細(xì)胞減少癥（11.0%），

淋巴細(xì)胞減少癥（6.7%），高脂血癥（2.3%）。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況和藥品安全性研究結(jié)果通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局、歐盟藥品管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局等網(wǎng)站，各國藥監(jiān)均未發(fā)布關(guān)于氟唑帕利的安全性警示、黑框警告、撤市等安全性信息。對氟唑帕利獲批上市以來的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評估，氟唑帕利在已獲批的適應(yīng)癥中獲益-風(fēng)險比仍保持有利。

氟唑帕利安全性更優(yōu)，因AE停藥、

≥3級非血液學(xué)AE較同類藥品更低性全 SOLO-1PAOLA-1PRIMAPRIMEFZOCUS-10%

0%

0%

0%文獻(xiàn)來源/說明：[1]SOLO-1研究原文：NENJLJ

Med379;26nejm.org

December27,2018;[2]PAOLA-1研究原文：NENJL

J

Med381;25nejm.org

December19,2019;[3]

PRIMA研究原文：NENJLJ

Med;[4]PRIME

研究原文：MA

Oncol.2023

Jul13;e232283.[5]氟唑帕利或氟唑帕利聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對比安慰劑用于晚期卵巢癌

一

線含鉑化療后維持治療的隨機、雙盲、對照、多中心

III

期臨床研究與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品安全性方面比較≥3級非血液學(xué)AE因AE導(dǎo)致的停藥發(fā)生率（%）0%腹痛

惡心嘔吐

乏力0%SOLO-1

PAOLA-1PRIMAPRIMEFZOCUS-112%6.70%1.50%20%12%25%20%15%10%5%6%4%2%安3氟唑帕利單藥用于“晚期卵巢癌一線維持治療”的患者，可顯著延長患者的PFS

，

降低50.5%的疾病進(jìn)展

或死亡風(fēng)險

，且無論患者是否伴gBRCA1/2突變，均能

從氟唑帕利單藥的治療中獲益，

顯著延緩了復(fù)發(fā)的時間，

提升患者生存獲益[1]。氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼用于“晚期卵巢癌一線維持治療”的患者，可顯著延長患者的PFS

，

降低48.1%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險

，且無論患者是否伴gBRCA1/2突變，均能從氟唑帕利單藥的治療中獲益，

顯著延

緩了復(fù)發(fā)的時間，提升患者生存獲益[1]

。

效

氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼均顯著延長患者復(fù)發(fā)時間，提升患者生存獲益中位PFS（月）：24.1（95%CI:19.4-NA）vs

11.1（95%CI:8.3-16.6）HR=0.519（95%CI:0.387-0.695）

，單側(cè)p值＜0.0001文獻(xiàn)來源/說明：[1]

氟唑帕利或氟唑帕利聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對比安慰劑用于晚期卵巢癌

一線含鉑化療后維持

治療的隨機、雙盲、對照、多中心

III

期臨床研究中位PFS（月）：NRvs

11.1

，HR=0.495（95%CI:0.367-0.667）

，單側(cè)p值＜0.0001性有4國家藥監(jiān)局藥品審評中心《技術(shù)審評報告》中關(guān)于本藥品有效性的描述國家藥監(jiān)局藥品審評中心《技術(shù)審評報告》中關(guān)于本藥品有效性的描述FZPL-III-302研究為一項氟唑帕利或氟唑帕利聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對比安慰劑用于晚期卵巢癌一線含鉑化療后維持治療的隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評價氟唑帕利單藥或氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼對比安慰劑在晚期卵巢癌維持治療中的有效性和安全性。入組的受試者為接受過一線治療后療效為CR或PR的晚期卵巢癌患者，病理診斷為高級別

漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌；高級別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌。研究第二階段按照2：2：

1比例隨機，共入組674例受試者，氟唑帕利單藥組269例，安慰劑組136例。主要有效性終點為獨立影像委員會基于RECISTv1.1評估的PFS。期中分析時，兩組中位隨訪時間均為21個月?？傮w人群中，接受氟唑帕利治療的患者PFS較接受安慰劑治療有統(tǒng)計學(xué)顯著性改善，HR為0.495（95%CI:0.367-0.667；單側(cè)p<0.0001)。伴有g(shù)BRCA1/2突變的患者，在氟唑帕利維持治療中獲益最大，HR為0.403（95%CI:

0.223-0.728），在非gBRCA1/2突變的患者中也觀察到臨床獲益，HR為0.531（95%CI:0.375-0.752）。氟唑帕利單藥全人群和BRCA突變患者的mPFS數(shù)據(jù)暫未成熟，對比其他目前國內(nèi)上市的其他PARP抑制劑單藥治療，

氟唑帕利用

于BRCAwt患者的晚期卵巢癌一線治療的mPFS最長

氟唑帕利用于BRCAwt患者在晚期卵巢癌一線治療的mPFS最長性效FZOCUS-1PRIMEPRIMAPAOLA-1SOLO-114.910.810.937.213.8560

2040

60

對照組

試驗組FZOCUS-1PRIMEPRIMAPAOLA-1SOLO-125.519.318.90102030

對照組

試驗組文獻(xiàn)來源/說明：

[1]SOLO-1研究原文：NENJLJ

Med379;26nejm.org

December27,2018;[2]PAOLA-1研究原文：NENJL

J

Med381;25nejm.org

December19,2019;[3]PRIMA研究原文：NENJLJ

Med

nejm.org;[4]

PRIME

研究原文：MA

Oncol.2023

Jul13;e232283.[5]氟唑帕利或氟唑帕利聯(lián)合

甲磺酸阿帕替尼對比安慰劑用于晚期卵巢癌

一

線含鉑化療后維持治療的隨機、雙盲、對照、多中心

III

期臨床研究ITTmPFS（月）051015202530 對照組試驗組BRCAwtmPFS（月）BRCAmmPFS（月）11.18.38.213.8FZOCUS-1PRIMEPRIMAPAOLA-1SOLO-116.622.1NR*24.8NR*NR*22.121.78.48.3有165氟唑帕利在人體中穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cmax更高

8,4507,600804穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cmax（ng/mL）氟唑帕利體內(nèi)藥物活性更高（Cmax/IC50）

[1-7]氟唑帕利奧拉帕利尼拉帕利8.11.012.5奧拉帕利1氟唑帕利1尼拉帕利4卵巢癌細(xì)胞系OVCAR8OVCAR8A2780IC50

(μM）2.161.432.6IC50（ng/mL）938.43675.53833.01

氟唑帕利體內(nèi)藥物活性更高，個體差異小，

療效更穩(wěn)定性新21.6%29.3%35.0%血藥濃度變異系數(shù)（CV

，%）文獻(xiàn)來源/說明：1.

Wang,

Letal.CancerSci.2019

Mar;110(3):1064-1075.2./products/mk-4827.html3.Sun,

Yetal.Tumour

Biol.2014

May;35(5):4469-774.Sun,

Ketal.Oncotarget.2018.suppl5.氟唑帕利使用說明書

6.

奧拉帕利使用說明書

7.

尼拉帕利使用說明書氟唑帕利細(xì)胞水平IC50低于其他PARP抑制劑[1-4]氟唑帕利人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度個體差異最小[1-5]氟唑帕利尼拉帕利

奧拉帕利氟唑帕利奧拉帕利尼拉帕利創(chuàng)61.氟唑帕利一線維持治療導(dǎo)致的≥3級非血液不良反應(yīng)發(fā)生率極低，因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止的比例僅為1.5%，遠(yuǎn)低于同類PARP抑制劑，患者耐受性、依從性更好；提高患者生命質(zhì)量；2.本品藥物活性（Cmax/IC50）更高，人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度個體差

異最小，療效穩(wěn)定，有助于提高臨床適用性；3.本品規(guī)格較小，方便根據(jù)治療需要進(jìn)行劑量調(diào)整；4.本品劑型為膠囊劑，口服即可，方便貯藏，有利于提高患者的用藥依從性。中國首個原研PARP抑制劑?

中國首個原研PARP抑制劑?

1類新藥?擁有中國、歐洲、美國、俄羅斯、韓國等多個國家和地區(qū)藥品專利?奧拉帕利酰胺為易代謝位點，穩(wěn)定性不足。?氟唑帕利通過經(jīng)典電子等排體替換，結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)優(yōu)化，三氟甲基穩(wěn)定性更高。文獻(xiàn)來源/說明：[1].

WO2012019427

;[2].

Wang,

Letal.CancerSci.2019

Mar;110(3):1064-1075.

氟唑帕利引入獨特的三氟甲基結(jié)構(gòu)，保持活性且大幅改善穩(wěn)定性性新氟唑帕利基于奧拉帕利進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，穩(wěn)定性更高[1]三氟甲基不影響氟唑帕利在PARP1活性位點的結(jié)合[2]創(chuàng)新性帶來臨床優(yōu)勢和應(yīng)用價值N

一

-

、FF

N

F奧拉帕利氟唑帕利三氟甲基

N

FN

、

NHN創(chuàng)7氟唑帕利臨床管理難度低1、氟唑帕利適應(yīng)癥表述清晰，限制要求明確，較容易依據(jù)診斷證明、病理報告單等證明材料判別，便于醫(yī)保經(jīng)辦機構(gòu)審核；2、其臨床使用有明確使用條件、使用頻率和劑量調(diào)整等要求，整體而言臨床管理難度低。3、具有病理和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，清晰的權(quán)威指南、臨床路徑推薦

和指導(dǎo)使用，不存在濫用的可能。4、PARP抑制劑已在中國上市并進(jìn)入醫(yī)保目錄多年，對該類藥品的管理經(jīng)驗較為豐富。提升患者用藥安全性和耐受性，彌補藥品目錄短板1.氟唑帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療非血液學(xué)不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)停藥均較目錄中其他PARP抑制劑更低，具備出色的安全性和耐受性，有助于提高患者生命質(zhì)量，彌補藥品目錄短板。2.氟唑帕利無論是單藥還是聯(lián)合用藥（與阿帕替尼聯(lián)合）均可用于晚期卵巢癌一線治療的全人群

，而奧拉帕利單藥在晚期卵巢癌一線維持治療中僅可用于BRCA突變的患者，若氟唑帕利一線維持治療納入醫(yī)保目錄，可彌補藥品目錄短板。對疾病和公共健康影響1.卵巢癌位居婦瘤惡性程度之首，中國2022年新發(fā)病例6.11萬，死亡病例高達(dá)3.26萬[1]，在經(jīng)初始手術(shù)和化療后沒有可見病灶的患者中，多達(dá)50%-67%的患者可能有殘余腫瘤細(xì)胞[2]，維持治療可通過清除殘留或緩慢死亡的腫瘤細(xì)胞等機制延長緩解時間，推遲復(fù)發(fā)，2.氟唑帕利高效低毒，擁有同類PAPR抑制劑晚期卵巢癌一線維持治療的最低因AE停藥率和非血液不良反應(yīng)發(fā)生率，彌補

安全性耐受性需求。減輕患者疾病負(fù)擔(dān)，降低基金支出，符合