苯磺酸克利加巴林膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

苯磺酸克利加巴林膠囊2.創(chuàng)新性第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，獨特并三環(huán)籠狀化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)創(chuàng)新解決未滿足的臨床需求3.有效性無需滴定，使用便捷，第2天快速起效，緩解疼痛，改善睡眠，具有持續(xù)鎮(zhèn)痛作用4.安全性與同機(jī)制藥物相比，常見不良反應(yīng)發(fā)生率更低，

唯一無戒斷反應(yīng)藥物，整體安全性良好5.公平性填補(bǔ)DPNP治療領(lǐng)域空白，滿足患者報銷需求，填補(bǔ)目錄空白1.藥品基本信息中國首個獲批“成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛”（DPNP）適應(yīng)癥的1類新藥，填補(bǔ)該適應(yīng)癥藥物空白藥品通用名苯磺酸克利加巴林膠囊（思美寧?

)20mg成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛2024年5月無，獨家產(chǎn)品，化學(xué)藥品1類中國，2024年5月否①糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛：本品推薦

劑量為每次20mg

，每日2次②帶狀皰疹后神經(jīng)痛：本品推薦劑量為每次

20mg或每次40mg

，每日2次注冊規(guī)格適應(yīng)癥①（主適應(yīng)癥）適應(yīng)癥②中國大陸首次上市時間目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況全球首個上市國際/地區(qū)及上市時間是否為OTC藥品用法用量（詳見說明書）參照藥品建議無參照藥品參照藥品選擇理由①糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）是本品主適應(yīng)癥；②目錄內(nèi)無該適應(yīng)癥藥物；③目前臨床常用藥物均為超說明書適應(yīng)癥用藥。與已上市同類藥品相比優(yōu)勢①醫(yī)保目錄內(nèi)無該適應(yīng)癥藥物（指南推薦藥物在中國患者人群

中臨床研究失?。虎诳死影土衷谥袊鳧PNP患者中顯示，臨床有效率和臨床

顯效率更優(yōu)，與安慰劑組比均有顯著統(tǒng)計差異。在普瑞巴林

療效耐受不佳的人群中仍能顯著緩解疼痛；③克利加巴林安全性良好，無需滴定，第2天快速起效，緩

解疼痛，在同機(jī)制藥物中是唯一一個無需滴定的品種；④目錄外藥品：

美洛加巴林2024年6月國內(nèi)上市，化藥5類，需

要滴定。l

國內(nèi)外指南推薦DPNP治療藥物主要為鈣離子通道調(diào)節(jié)

劑，

目前常用藥物普瑞巴林、加巴噴丁等存在以下問題：?

上述藥物DPNP適應(yīng)癥均未在國內(nèi)獲批（中國人群Ⅲ期

臨床試驗失?。?/p>

，臨床存在超說明書適應(yīng)癥用藥，患者

無法醫(yī)保報銷?？死影土钟?024年6月獲批上市，未

納入醫(yī)保?

上述藥物和美洛加巴林均需滴定，需要至少一周緩慢爬

升到有效治療劑量，導(dǎo)致起效慢，無法快速緩解疼痛

；

克利加巴林，無需滴定，第2天快速起效，緩解疼痛l

我國約有2000萬糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）

患者，診治率低且不規(guī)范，治療率不足20%

，僅有不到

400萬患者接受治療，并存在診療用藥不規(guī)范1l

薈萃分析數(shù)據(jù)顯示：據(jù)估計我國約有400萬的帶狀皰疹

后神經(jīng)痛（PHN）患者，PHN人群每年發(fā)病率為3

.9~

42

.

0/10萬

。

帶狀皰疹的年發(fā)病率約為3‰

～5‰，

約

9%～34%的帶狀皰疹患者會發(fā)生PHN21.DPNP的疾病2000萬和治療率不足20%的來源1)IDFDiabetesAtlas10thedition.www.diabetesatlas2)GylfadottirSS,etal.Painfulandnon-painfuldiabeticpolyneuropathy:

Clinical

characteristics

and

diagnostic

issues.J

Diabetes

Investig.

2019

Sep;10(5):1148-1153)Pop-BusuiR,etal.DiabeticNeuropathy:APositionStatementbytheAmericanDiabetesAssociation.Diabetes

Care.

2017

Jan;40(1):136-154.4)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組,時立新,朱大龍,等.糖尿病神經(jīng)病變診治專家共識(2021年版)[J].中華糖尿病雜志,2021,

13(6):18.DOI:10.3760/115791-20210310-00143.5）ZhangYuanjin,Zhang

Shaowei,PanLiyaetal.PainfulDiabeticPeripheralNeuropathy

Studyof

ChineseOutpatients

(PDNSCOPE):AMulticentre

Cross-Sectional

Registry

Study

of

Clinical

Characteristics

and

Treatment

in

Mainland

China.[J]

.Pain

Ther,

2021,

10:

1355-1373.2.PHN來源：1)帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療共識編寫專家組.帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2016,022(003):161-167.DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2016.03.001.未滿足需求疾病情況l

更高的靶點結(jié)合力2：?克利加巴林的IC50值（半數(shù)抑制濃度）為3.96nM最低，因此對α2δ

亞基靶點結(jié)合力在同類藥物中最強(qiáng)，克利加巴林的活性約為普

瑞巴林的23倍。l

更強(qiáng)的靶點選擇性2

：?同時對105個其他安全性靶點均無明顯作用，克利加巴林無脫靶

作用，靶點選擇性更強(qiáng)。14092.126.24

3.96l

藥品注冊分類：化學(xué)藥品1類l

自主研發(fā)，具有獨立知識產(chǎn)權(quán)，三大專利?化合物：稠合三環(huán)γ-氨基酸衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用?晶

型：稠合三環(huán)γ-氨基酸衍生物的鹽的晶型及制備和應(yīng)用?工

藝：稠合三環(huán)γ-氨基酸衍生物的制備方法及中間體1.He,Jinyan,etal.Design,

SynthesisandBioactivityof[3.3.3]Propellane-BasedVoltage-Gated

Calcium

Channel

α2δ

SubunitLigands.

Chin.

J.

Org.

Chem.

2023,

43,

2226～22382.GouX,etal.PharmacologyandMechanismof

Actionof

HSK16149,

a

Selective

Ligand

of

α2δ

Subunit

of

Voltage-Gated

Calcium

ChannelwithAnalgesic

Activity

inAnimal

Models

of

Chronic

Pain.

J

Pharmacol

Exp

Ther.

2021

Mar;376(3):330-337.全球首發(fā)的自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥不同藥物對電壓門控鈣通道

α2

δ

亞基結(jié)合力

IC50

1,2加巴噴丁

普瑞巴林

苯磺酸美洛加巴林

苯磺酸克利加巴林靶點結(jié)合緊密

從而活性提升克利加巴林-并三環(huán)籠狀16012080400環(huán)系增加

剛性增加普瑞巴林-開環(huán)半數(shù)抑制濃度

IC50

(nM）1.6倍23倍中國原研，首個獲批“成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛”適應(yīng)癥的1類新藥主要創(chuàng)新點：苯磺酸克利加巴林為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來新的臨床獲益，該藥品上市為成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）患者提供了針對性的藥物治療。

耐受良好頭暈、眩暈、嗜睡發(fā)生率低，輕中度，無需處理；

在普瑞巴林耐受不佳患者中仍持續(xù)緩解疼痛

持續(xù)有效具有長期緩解疼痛的作用無需滴定直接使用目標(biāo)劑量，使用便捷快速起效第2天即顯著緩解疼痛，改善睡眠結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，滿足指南推薦常用藥物無法滿足的臨床需求N

RS

相較于基線

的變化

，

曲線下

降幅度越大

，患

者疼痛緩解越多?？死影土?/p>

＞普

瑞巴林＞安慰劑N

RS相對于基線

的變化0.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1給藥時間（天）012

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14克利加巴林40mg/天(n=178)克利加巴林80mg/天(n=179)

安慰劑(n=177)普瑞巴林300mg/天(n=62)*

*****

*

*

*

**

**P＜0.05

克利加巴林40mg/天*P＜0.05

克利加巴林80mg/天NRS：數(shù)字評估量表l

用藥第2天即顯著緩解DPNP患者疼痛1：在克利加巴林治療DPNP的注冊Ⅲ期研究中，克利加巴林40mg/d組相較于安

慰劑在用藥第2天即顯著緩解DPNP患者疼痛，同時顯著改善睡眠1。l

克利加巴林臨床使用無需滴定：克利加巴林是同機(jī)制藥物中唯一一個無需滴定的品種，直達(dá)有效劑量，使用便捷。

DPNP：糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛DS

IS相對于基線

的變化0.20-0.2-0.4-0.6-0.8給藥時間（天）0123456789

101112

1314克利加巴林40mg/天(n=178)克利加巴林80mg/天(n=179)

安慰劑(n=177)普瑞巴林300mg/天(n=62)**

****

***

****P＜0.05

克利加巴林40mg/天

vs

安慰劑*P＜0.05

克利加巴林80mg/天

vs

安慰劑DSIS：每日睡眠干擾評分藥物用法用量第1周第2周第3周第4周普瑞巴林250mgtid100mgtid維持劑量美洛加巴林35mgbid10mgbid15mgbid維持劑量克利加巴林420mgbidtid：一日三次

；bid：一日兩次克利加巴林從第2天開始顯著、持續(xù)改善睡眠DSIS較基線的每天變化圖-FAS1.HSK16149-201/301臨床研究（一項采用適應(yīng)性設(shè)計評估HSK16149膠囊在中國糖尿病周圍神經(jīng)痛患者中有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、安慰劑和普瑞巴林膠囊對照、13周的II/III期研究）報告2.pregabalin-label-FDA3.美洛加巴林-說明書-2026.6.28獲批4.克利加巴林說明書-2024.6.28獲批克利加巴林對比同機(jī)制藥物，能直達(dá)有效劑量，用藥便捷克利加巴林從第2天開始顯著、持續(xù)緩解疼痛NRS較基線的每天變化圖-FAS*

*

*

*

**

*

*vs

安慰劑vs

安慰劑**

*

***************《國家基層糖尿病神經(jīng)病變診治指南（2024版）》，克利加巴林可以作為DPNP的有效初始治療藥物1《神經(jīng)病理性疼痛評估與管理中國指南（2024版）》，克利加巴林是靶點親和力和體內(nèi)代謝更穩(wěn)定、使用更便利的藥物21.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組,國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目基層糖尿病防治管理辦公室.

國家基層糖尿病神經(jīng)病變診治指南（2024版）[J].

中華糖尿病雜志,2024,

16(05)：496-511.2.國家疼痛專業(yè)質(zhì)控中心神經(jīng)病理性疼痛專家組.神經(jīng)病理性疼痛評估與管理中國指南（2024版）.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2024;30(1):5-14.3.HSK16149-201/301臨床研究（一項采用適應(yīng)性設(shè)計評估HSK16149膠囊在中國糖尿病周圍神經(jīng)痛患者中有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、安慰劑和普瑞巴林膠囊對照、13周的II/III

期研究）報告4.BabaMasayuki,MatsuiNorimitsu,KurohaMasanorietal.Mirogabalin

forthetreatment

of

diabeticperipheralneuropathicpain:Arandomized,

double-blind,placebo-controlledphase

III

study

inAsianpatients.[J]

.J

Diabetes

Investig,

2019,

10:

1299-1306.5.MuY,etal.Efficacy

and

safety

of

pregabalin

forpainful

diabeticperipheralneuropathy

in

apopulation

of

Chinesepatients:Arandomizedplacebo-controlledtrial.J

Diabetes.

2018

Mar;10(3):256-265.患者比率（

%）6050403020100P＜0.05克利加巴林

安慰劑57.3P＜0.053218.1≥30%應(yīng)答率

≥50%應(yīng)答率l

克利加巴林在中國DPNP患者中顯示，臨床有效率57.3%

，臨床顯效率32.0%

，遠(yuǎn)高于美洛加巴林、普瑞巴林臨床有

效率、臨床顯效率（詳見下圖）

，對比同機(jī)制藥物，臨床療效更顯著。疼痛評分較基線的變化0-0.5-1-1.5-2-2.5普瑞巴林安慰劑-1.86-2.14P=0.0559美洛加巴林30%應(yīng)答率均無顯著差異，僅在

50%緩解率時，最高劑量組有顯著差異4克利加巴林30%與50%臨床應(yīng)答率均有顯著差異3普瑞巴林終點（NRS）較基線的變化無顯著差異5注

：≥30%應(yīng)答率：臨床有效率，≥50%應(yīng)答率：臨床顯效率l

獲指南一線推薦：≥30%應(yīng)答率

≥50%應(yīng)答率31.6-_____克利加巴林在

PHN

的開放標(biāo)簽長期研究（26周給藥）中疼痛持續(xù)緩解213-26周為開放標(biāo)簽，安慰劑組和克利加巴林40mg/日

組受試者均轉(zhuǎn)為克利加巴林80mg/日000180.

1%未出現(xiàn)劑量調(diào)整l

在糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）與帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的兩項開放標(biāo)簽長期研究表明：克利加巴林疼痛緩解幅度大于美洛加巴林（23.4mm

vs9.8mm）

，能持續(xù)緩解患者疼痛，長期獲益。l《技術(shù)審評報告》：

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心至今尚未完成可公開的技術(shù)審評報告。1.HSK16149-303臨床研究（一項評估HSK16149膠囊在中國周圍神經(jīng)痛患者中長期安全性和有效性的52周、開放性III期臨床研究）報告2.HSK16149-302臨床研究（一項評估HSK16149膠囊治療中國患者帶狀皰疹后神經(jīng)痛的有效性和安全性的多中心、

隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的III

期研究）

報告3.BabaM,etal.Long-term

safety

and

efficacy

of

mirogabalin

inAsianpatientswith

diabeticperipheral

neuropathic

pain.JDiabetesInvestig.2020May;11(3):693-698.90.4%完成52周治療84.4%未出現(xiàn)劑量調(diào)整克利加巴林在

DPNP的開放標(biāo)簽長期研究（52周給藥）中疼痛持續(xù)緩解1第52周VAS

較基線變化的均值為-23.4mm，

P＜0.0001美洛加巴林長

期研究緩解只

有9.8mm394.7%完成26周治療周VA3.4l

克利加巴林與同機(jī)制藥物（美洛加巴林、普瑞巴林）在DPNP與PHN的Ⅲ期臨床研究常見不良反應(yīng)數(shù)據(jù)對比顯示：克利加巴林常見不良反應(yīng)發(fā)生率更低，整體安全性良好。l

克利加巴林無戒斷反應(yīng)報道。普瑞巴林在歐美的DPNP與PHN患者臨床研究中有0.5%～3.28%的戒斷反應(yīng)報道。美洛加巴林在1

、

HSK16149-201/301

臨床研究報告2

、Yiming,Mu,Xiaomin,Liu,Quanmin,Lietal.Efficacyandsafety

of

pregabalin

forpainful

diabeticperipheralneuropathy

in

apopulation

of

Chinesepatients:Arandomizedplacebo-controlledtrial.[J]

.J

Diabetes,

2017,

10:

0.3

、OgawaSetsuro,SatohJo,ArakawaAkioetal.Pregabalintreatmentforperipheralneuropathicpain:

areview

of

safety

data

fromrandomized

controlledtrials

conducted

in

Japan

and

in

thewest.[J]

.Drug

Saf,

2012,

35:

793-806.4

、

Masayuki,Baba,Norimitsu,Matsui,Masanori,Kuroha

et

al.

Mirogabalin

for

the

treatment

of

diabeticperipheral

neuropathicpain:

Arandomized,

double-blind,placebo-controlledphase

III

study

in

Asianpatients.[J]

.J

DiabetesInvestig,2019,

10:0.1

、HSK16149-302

臨床研究報告2

、Quanzhong,Liu,Haibo,Chen,Liyan,Xietal.ARandomized,Double-blind,Placebo-controlledTrialto

Evaluatethe

Efficacy

and

Safety

of

Pregabalin

forPostherpeticNeuralgia

in

aPopulation

of

Chinese

Patients.[J]

.Pain

Pract,

2015,

17:

0.3

、OgawaSetsuro,SatohJo,ArakawaAkioetal.Pregabalintreatmentforperipheralneuropathicpain:

areview

of

safety

data

fromrandomized

controlledtrials

conducted

in

Japan

and

in

thewest.[J]

.Drug

Saf,

2012,

35:

793-806.4

、

Jitsu,Kato,Norimitsu,Matsui,Yoshihiro,Kakehietal.Mirogabalinforthemanagementof

postherpeticneuralgia:

arandomized,

double-blind,placebo-controlledphase

3

study

inAsianpatients.[J]

.Pain,

2019,

160:

0.歐美、拉丁美洲的纖維肌痛臨床研究中有0.16%～9.56%的戒斷反應(yīng)報道。l

肝功能不全患者