腫瘤的抗血管靶向治療

關(guān)于腫瘤的抗血管靶向治療第1頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日抗血管治療的發(fā)展歷史Ideetal.AmJRoentgenol.1939;42:891;Folkmanetal.NewEnglJMed.1971;285:1182–6;

Ferraraetal.BiochemBiophysResComm.1989;161:851;Isneretal.Lancet.1996;348:370–4;

Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593–9;Kimetal.Nature1993;362:841–4Leonardoda首先繪制了人體血管系統(tǒng)15001939Ideetal提出了腫瘤血管刺激學(xué)說1989Ferraraetal分離出了VEGF2004大型III期臨床研究證實(shí)安維汀可以顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期201１安維汀在全球上市了六大適應(yīng)癥，有超過５００個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中和超過1000000名患者安全使用安維汀并從治療中獲益1997人源化單克隆抗體貝伐珠單抗問世1971Folkman提出了腫瘤血管生成的學(xué)說和抗血管生成的概念’發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療可以有效抗擊小鼠體內(nèi)移植腫瘤1993發(fā)展假說的腫瘤血管刺激因子第2頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素第3頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日4在多個(gè)腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1腫瘤直徑>2mm時(shí)，其存活與生長(zhǎng)需要獨(dú)立的血液供應(yīng)

1–41.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990第4頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日什么是血管生成？

血管生成（angiogenesis）是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的脈管通過芽生方式而實(shí)現(xiàn)。第5頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:1207–25血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段前腫瘤期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶(無(wú)血管期)(血管形成開關(guān)開啟)(腫瘤血管化)(腫瘤細(xì)胞侵犯血管)(在遠(yuǎn)端器官的種植)(繼發(fā)血管形成)第6頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日腫瘤的血管系統(tǒng)

病理的血管生成與正常的血管生成不同，這在于其促血管生成和抗血管生成之間的高度調(diào)控平衡被打亂通過病理血管生成形成的腫瘤血管，其血管網(wǎng)、形狀和血管壁均為異常AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.第7頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日血管生成的調(diào)控與VEGF

血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進(jìn)行調(diào)控。在這些因子中，最重要的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），它是一種促血管生成因子。

血管生成的起始階段促血管生成占據(jù)優(yōu)勢(shì),腫瘤“血管生成開關(guān)”便啟動(dòng)VEGF和抗血管生成因子之間的失衡決定著腫瘤血管生成開關(guān)第8頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日9VEGF和其受體相互作用調(diào)節(jié)血管生成1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6–191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,6–8有助于血管異?；?,2,6,7,9VEGF配體與VEGF受體的相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素刺激新血管生長(zhǎng)1,2,6–8,10增加血管通透性11,12第9頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日VEGF在整個(gè)腫瘤生命周期都表達(dá)PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF腫瘤生長(zhǎng)TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF第10頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日VEGF是血管生成過程中的關(guān)鍵因子。

VEGF可刺激腫瘤新生血管形成；VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是高度異常的，VEGF是不成熟血管存活的關(guān)鍵因素VEGF/VEGF受體系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的血管生成至關(guān)重要，是癌癥治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)第11頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日12貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF受體VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長(zhǎng)（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3第12頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日13對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長(zhǎng)1–3,8對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13第13頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日腫瘤血管系統(tǒng)的退化第14頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日15臨床前證據(jù)1:

治療開始時(shí)加入抗VEGF抗體的重要作用1在抗VEGF抗體G6-31治療的人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，采用微型計(jì)算機(jī)血管造影評(píng)估體外腫瘤血管系統(tǒng)G6-31給藥48小時(shí)內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009對(duì)照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B第15頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日抑制新血管生長(zhǎng)第16頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日17臨床前證據(jù)1:

延緩腫瘤生長(zhǎng)1人結(jié)腸癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型1每周2次給予抗VEGF抗體，持續(xù)3周，或直至研究結(jié)束抗VEGF抗體B20-4.1和B20-4.1.1作為貝伐珠單抗的替代品與對(duì)照組相比，抗VEGF治療延緩的腫瘤生長(zhǎng)當(dāng)治療持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，腫瘤抑制更有效與對(duì)照組相比，生存期顯著延長(zhǎng)(p<0.05)1.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB EOS=研究結(jié)束* 持續(xù)3周? 持續(xù)至研究結(jié)束長(zhǎng)期的抗VEGF治療降低腫瘤生長(zhǎng)接受更長(zhǎng)時(shí)間抗VEGF治療的動(dòng)物存活時(shí)間更長(zhǎng)平均腫瘤體積(mm3)短期抗VEGF*長(zhǎng)期抗VEGF?天研究中存活的動(dòng)物(%)對(duì)照天對(duì)照第17頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日抗現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性第18頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日19降低現(xiàn)存血管的通透性，帶來的抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–3血管通透性下降5,61.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性的降低1–4第19頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日20臨床前證據(jù)1:

血管通透性下降1生長(zhǎng)于明膠覆蓋的聚酯膜上的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露于腫瘤VEGF，并接受或不接受貝伐珠單抗治療1采用為期60分鐘的酚紅彌散法測(cè)定單層膜的通透性，并與不含細(xì)胞的膜彌散進(jìn)行比較1存在來自乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時(shí)，貝伐珠單抗降低血管滲通性11.Prager,etal.MolOncol2010* p<0.05 FigurereprintedfromMolecularOncology,4,PragerGW,150-60,Copyright2010,withpermissionfromElsevierVEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)第20頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日21臨床前證據(jù)2:

在體內(nèi)，降低血管通透性，減少胸腔積液與腹水1新西蘭兔靜脈注射貝伐珠單抗或空白對(duì)照，30分鐘后腹腔注射滑石粉或硝酸銀1在注射后至最多7天的不同時(shí)間點(diǎn)，通過檢測(cè)伊文氏藍(lán)的濃度來確定血管的滲透性3天內(nèi)，貝伐珠單抗顯著降低血管通透性(p=0.034)1.Ribeiro,etal.Respirology2009與對(duì)照組相比，貝伐珠單抗組顯著減少胸腔積液的量，并降低肉眼觀察下胸膜粘連評(píng)分這些發(fā)現(xiàn)提示，在該模型中，貝伐珠單抗可減少胸腔積液與腹水* 通過檢測(cè)伊文氏藍(lán)濃度. FigurereprintedfromRibeiroSC,etal.Respirology;14:1188-93.?2009.ReprintedwithpermissionofJohnWiley&Sons,Inc.貝伐珠單抗對(duì)胸腔血管系統(tǒng)通透性的作用貝伐珠單抗對(duì)胸腔積液量的作用胸腔積液*(μg)滑石粉誘導(dǎo)的胸腔積液硝酸銀誘導(dǎo)的胸腔積液無(wú)貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療無(wú)貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療未提供數(shù)據(jù)胸腔積液量*(mL)天第21頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日22對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長(zhǎng)1–3,8一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常第22頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日安維汀作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給安維汀

存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞第23頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)排列和機(jī)構(gòu)異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011a)異常血管b)正常血管c)正?；哪[瘤血管腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能也是異常的1,2抑制VEGF可以逆轉(zhuǎn)其中部分異常血管1、2第24頁(yè)，共33頁(yè)，星期日，2025年，2月5日安維汀:12個(gè)陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn)有效治療6個(gè)實(shí)體腫瘤

1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO2010mCRCmNSCLCmB