絨毛膜羊膜炎對(duì)子代心血管系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展 2025

絨毛膜羊膜炎是由多種微生物侵入羊膜腔引起的胎膜炎癥，可進(jìn)一步引起母體和胎兒的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響胎兒和新生兒各系統(tǒng)臟器的結(jié)構(gòu)和功能，可導(dǎo)致早產(chǎn)及早產(chǎn)兒死亡，是從胎兒期到新生兒期各系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要圍產(chǎn)期影響因素之一[1,2]。絨毛膜羊膜炎對(duì)子代心血管系統(tǒng)存在影響，甚至與成年后的遠(yuǎn)期心血管不良結(jié)局亦有關(guān)聯(lián)[3,4,5,6]。因此研究絨毛膜羊膜炎與子代心血管疾病的關(guān)系，對(duì)子代心血管疾病的防治具有重要意義。本文就絨毛膜羊膜炎對(duì)子代心血管系統(tǒng)的影響進(jìn)行綜述。絨毛膜羊膜炎是最常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高，且與分娩時(shí)孕周直接相關(guān)，孕周越小發(fā)病率越高，在足月妊娠、28~36周妊娠、24~27周妊娠、21~24周妊娠的孕婦中的發(fā)病率分別為2%~10%、15%、40%~50%、94%[7,8]。絨毛膜羊膜炎根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為臨床絨毛膜羊膜炎和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎。臨床絨毛膜羊膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為產(chǎn)婦發(fā)熱 (體溫>38.0℃),并伴有以下2種以上情況：(1)產(chǎn)婦心動(dòng)過(guò)速(>100次/min);(2)胎兒心動(dòng)過(guò)速(>160次/min);(3)子宮壓痛；(4)羊膜有膿性或惡臭液體或陰道分泌物；(5)母體白細(xì)胞增多(血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15000/mm3)[91。根據(jù)臨床癥狀診斷絨毛膜羊膜炎的特異度為100.0%,但敏感度較低，為35.5%,準(zhǔn)確度為70.6%[10,11]。組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的診斷依據(jù)是胎盤(pán)組織病理學(xué)檢查，每高倍鏡視野中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)>5個(gè)即可診斷[12]。胎盤(pán)組織病理學(xué)檢查是診斷宮內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)，雖因其滯后性對(duì)指導(dǎo)臨床價(jià)值有限，但因其較高的準(zhǔn)確性而對(duì)臨床研究具有重要意義[13]。當(dāng)病毒、細(xì)菌、真菌等微生物入侵并發(fā)生絨毛膜羊膜炎后，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，胎兒暴露于炎癥環(huán)境刺激，出現(xiàn)全身或局部炎癥反應(yīng)，稱為胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(fetalinflammatoryresponsesyndrome,FIRS)[14]。FIRS與子代多系統(tǒng)器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，可導(dǎo)致子代出現(xiàn)多種不良結(jié)局，包括1.對(duì)子代先天性心臟病的影響：先天性心臟病患兒的圍生期死亡率更高，子代先天性心臟病與母體產(chǎn)前健康狀況密切相關(guān)，其中絨毛膜羊膜炎是常見(jiàn)影響因素之一。Leon等[16]研究顯示，先天性心臟病新生兒的孕母胎盤(pán)病理改變的發(fā)生率較健康新生兒明顯增高，且絨毛膜羊膜炎是胎盤(pán)病理改變的第二位影響因素。Cohen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)與心臟是胚胎最早啟動(dòng)發(fā)育及發(fā)揮功能的兩個(gè)器官，二者平行發(fā)育、協(xié)同生長(zhǎng)，發(fā)育過(guò)程均受遺傳和環(huán)境因素的影響，病毒、細(xì)菌、解脲支原體屬等病原微生物入侵羊膜腔引起的炎癥刺激，可通過(guò)改變胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)和功能，影響心臟的發(fā)育，導(dǎo)致先天性心臟病的發(fā)生。美國(guó)一項(xiàng)納入了228438例孕婦的大型隊(duì)列研究顯示，患絨毛膜羊膜炎母親的子代動(dòng)脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率高于正常母親的子代(9.2%比3.0%),且在校正分娩孕周后，絨毛膜羊膜炎與動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的相關(guān)性仍保持不變[18]。絨毛膜羊膜炎母親的子代可能會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放的情況，可能的機(jī)制是炎癥誘導(dǎo)子代血管中一氧化氮和環(huán)氧化酶產(chǎn)生，導(dǎo)致血管擴(kuò)張性前列腺素增加，所以絨毛膜羊膜炎是環(huán)氧合酶抑制劑關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。2.對(duì)早產(chǎn)兒心臟功能的影響：Vrselja等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在早產(chǎn)羔羊模型中，胎羊的心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、心肌細(xì)胞成熟軌跡以及左心室心肌重塑均受到影響，而與早產(chǎn)密切相關(guān)的絨毛膜羊膜炎可進(jìn)一步誘發(fā)心肌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，使心肌細(xì)胞中Toll樣受體4表達(dá)上調(diào)，發(fā)生心臟重塑和心肌細(xì)胞生長(zhǎng)紊亂，導(dǎo)致子代出生后出現(xiàn)心功能障礙的易感性增加，同時(shí)心肌細(xì)胞間質(zhì)中的膠原蛋白沉積增加。Forte等[21]研究發(fā)現(xiàn)過(guò)度沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白會(huì)影響心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性和收縮性。Frangogiannis[22]研究認(rèn)為心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分變化與心臟的病理狀態(tài)密切相關(guān)，感染可觸發(fā)炎癥信號(hào)通路，發(fā)生TGF-β級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，產(chǎn)生的神經(jīng)體液介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子直接刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致心臟重塑。3.導(dǎo)致子代心律失常：Tita等[23]研究認(rèn)為絨毛膜羊膜炎母親發(fā)熱是導(dǎo)致胎兒心動(dòng)過(guò)速的原因之一。Muraoka等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在孕周≥34周的臨床和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎孕婦中，胎心率晚期減速、過(guò)度減速、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩等異常的發(fā)生率均顯著升高。新生兒心律失常的發(fā)病率較低，約為0.1%~4.8%[251。目前絨毛膜羊膜炎對(duì)子代心肌細(xì)胞傳導(dǎo)性遠(yuǎn)期影響的臨床研究較少，理論推測(cè)絨毛膜羊膜炎使心肌細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白過(guò)度沉積，影響心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性，與子代心律失常有關(guān)。4.其他：在白色念珠菌建模的羊膜腔內(nèi)感染或脂多糖建模的羊膜內(nèi)炎癥的早產(chǎn)羊模型中，F(xiàn)IRS與平均動(dòng)脈血壓和血氧飽和度降低、心室收縮力下降、舒張功能障礙和心肌細(xì)胞數(shù)目減少均相關(guān)[26]。Mitchell等[271豚尾猴模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)IRS胎猴心臟組織中白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8顯著升高，且發(fā)現(xiàn)609個(gè)基因在胎兒心臟組織中差異表達(dá)，其中包括如ACE2、STEAP4、NPPA和SFRP4等與心臟損傷、形態(tài)發(fā)育、血管生成和組織重塑等功能有關(guān)的多個(gè)基因，提示胎猴心臟形態(tài)發(fā)育和血管形成的基因網(wǎng)絡(luò)被破壞；此外涉及心臟形態(tài)和血管發(fā)育的多個(gè)基因組和信號(hào)通路，如標(biāo)志性的TGF-β等也顯著下調(diào)。Bekkering等[28]研究了絨毛膜羊膜炎對(duì)子代動(dòng)脈粥樣硬化早期發(fā)展的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在脂多糖誘導(dǎo)的孕鼠宮內(nèi)炎癥模型中，子代小鼠6周齡時(shí)主動(dòng)脈和心臟組織中的膽固醇濃度明顯增加。1.對(duì)圍生期結(jié)局的影響：絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)率、新生兒死亡率密切相關(guān)。約40%~70%的早產(chǎn)由絨毛膜羊膜炎引發(fā)，胎齡越小，等[29]納入了518例單胎死產(chǎn)的研究結(jié)果顯示，胎死宮內(nèi)最常見(jiàn)的原因是急性絨毛膜羊膜炎。Venkatesh等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎齡<34周時(shí)，絨毛膜羊膜炎母親分娩的新生兒發(fā)生不良結(jié)局的幾率是正常母親的2倍；當(dāng)胎齡≥34周時(shí)，絨毛膜羊膜炎母親分娩的新生兒發(fā)生不良結(jié)局的幾率是正常母親的3.5倍。Berg等[31]研究認(rèn)為絨毛膜羊膜炎母親的炎性標(biāo)志物升高是新生兒窒息等多種并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cakir等[32]的研究納入了284例胎齡<35周的早產(chǎn)兒，結(jié)果顯示絨毛膜羊膜炎母親所分娩的早產(chǎn)兒呼吸機(jī)支持時(shí)間和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間更長(zhǎng)。2.對(duì)子代其他系統(tǒng)的影響：絨毛膜羊膜炎還可以影響新生兒呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)器官發(fā)育和疾病的發(fā)生。Jain等[33]研究認(rèn)為，絨毛膜羊膜炎介導(dǎo)產(chǎn)生的炎性因子會(huì)導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化，直接破壞發(fā)育中的肺部，使新生兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率上升，并增加遠(yuǎn)期慢性肺病的風(fēng)險(xiǎn)。Duan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，中重度組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與新生兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血和不良神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期預(yù)后(認(rèn)知障礙和腦性癱瘓)相關(guān)。E1Emrani