二甲雙胍的作用機(jī)制新進(jìn)展

二甲雙胍的作用機(jī)制新進(jìn)展202X匯報(bào)人：XXX匯報(bào)時間：202X01二甲雙胍概述02作用機(jī)制03新作用機(jī)制研究04臨床應(yīng)用優(yōu)勢CONTENTS目錄05研究展望二甲雙胍概述01202X0102二甲雙胍是雙胍類口服降血糖藥，化學(xué)式為C4H11N5，分子量129.164，口服吸收率約50%，在血漿中不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部由尿排泄。二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病患者，也可用于十歲以上的1型糖尿病患者。藥物簡介基本信息作為2型糖尿病治療的基石藥物，可單用或與其他口服降糖藥/胰島素聯(lián)用，個體化滿足患者降糖需求。與胰島素合用可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生，降低患者體重，成本效益比佳。降糖治療在糖尿病預(yù)防中發(fā)揮重要作用，還被用于治療糖耐量減低、非酒精性脂肪肝、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征等疾病。研究發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗衰老、抗腫瘤等方面也有潛在獲益，如降低某些癌癥風(fēng)險(xiǎn)、改善心血管疾病預(yù)后、減輕炎癥反應(yīng)等。其他應(yīng)用臨床應(yīng)用作用機(jī)制02202XAMPK通路二甲雙胍激活A(yù)MPK，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝細(xì)胞中胰島素受體活性，抑制脂肪細(xì)胞中甘油三酯分解，降低血液游離脂肪酸。我國研究證實(shí)其通過結(jié)合特定蛋白激活A(yù)MPK，抑制糖異生關(guān)鍵酶，變構(gòu)激活糖酵解關(guān)鍵酶，減少甘油和乳酸轉(zhuǎn)化為血糖。非AMPK通路抑制線粒體內(nèi)膜電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ，導(dǎo)致ATP降低、AMP水平增加，間接抑制氧化還原穿梭酶，減少甘油轉(zhuǎn)化引起的糖異生。通過激活生長分化因子15，促進(jìn)葡萄糖從腸壁排至腸腔，抑制腸道對葡萄糖的吸收，增加胰島素非依賴性組織中葡萄糖的利用率。糖代謝調(diào)節(jié)在T2DM小鼠模型中，二甲雙胍激活A(yù)MPK減少免疫反應(yīng)，改善心肌纖維化，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加一氧化氮生物有效性，改善心肌細(xì)胞內(nèi)皮功能。激活血管平滑肌細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞自噬，增加膽固醇外流，減輕動脈粥樣硬化，抑制mTOR信號通路激活，維持血管平滑肌細(xì)胞收縮表型。心血管疾病減輕視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及緊密連接紊亂，減緩視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及血管生成，降低玻璃體炎癥細(xì)胞因子濃度。對視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮炎癥細(xì)胞因子的抑制不依賴于AMPK通路，而是直接抑制NF-κB，保護(hù)視網(wǎng)膜免受糖尿病損傷。視網(wǎng)膜病變激活A(yù)MPK通路，減輕腎臟損傷，降低蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展，對神經(jīng)病變也有一定保護(hù)作用，減輕神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)功能。在改善腸道菌群失調(diào)方面發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)腸道菌群比例，為有益菌提供優(yōu)勢生存環(huán)境，降低血糖，正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。其他并發(fā)癥減少并發(fā)癥新作用機(jī)制研究03202X在多種腫瘤細(xì)胞中激活PP2A，抑制腫瘤生長，下調(diào)胰島素樣生長因子，改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞代謝，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。與血紅素聯(lián)用可靶向治療三陰乳腺癌，對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥也可能有效。抑制腫瘤生長在惡性腫瘤放療中，通過抑制DNA損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期分布、誘導(dǎo)活性氧生成及改變腫瘤細(xì)胞代謝，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，可作為放射增敏劑。放療增敏抗腫瘤作用改善AD模型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞自噬損傷，促進(jìn)Aβ斑塊周圍不良神經(jīng)突的吞噬作用，減少大腦中Aβ沉積，抑制tau蛋白過度磷酸化，改善記憶障礙。參與肌肉及脂肪組織中代謝功能和細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)因子表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮抗衰老作用。阿爾茨海默病有望用于治療多發(fā)性硬化癥，恢復(fù)老化神經(jīng)干細(xì)胞對促分化信號的響應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘再生，對修復(fù)大腦損傷、改善認(rèn)知障礙等也有一定作用。其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)保護(hù)作用骨質(zhì)疏松與較低的骨質(zhì)疏松發(fā)生率有關(guān)，激活A(yù)MPK通路，激活自噬，上調(diào)去乙酰酶3，激活抗氧化酶，保護(hù)線粒體，減輕成骨細(xì)胞凋亡，保護(hù)成骨分化能力。其他潛在作用研究發(fā)現(xiàn)其可能具有減輕激素副作用、緩解早產(chǎn)先兆子癇、改善結(jié)節(jié)性硬化癥癥狀、逆轉(zhuǎn)肺纖維化、降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)、降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率等潛在作用。其他新作用臨床應(yīng)用優(yōu)勢04202X0201作為一線降糖藥物，單藥治療可有效降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平，降糖作用持續(xù)時間長，單獨(dú)應(yīng)用不會發(fā)生嚴(yán)重低血糖。單藥治療與磺脲類、格列酮類、胰島素等藥物聯(lián)用，可進(jìn)一步改善血糖控制，減輕其他藥物對體重增加的影響，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合用藥降糖效果顯著PART02PART01不良反應(yīng)少禁忌癥明確主要副作用為胃腸道刺激，如惡心、嘔吐、腹瀉等，一般較輕微，多在用藥初期出現(xiàn)，隨著治療時間延長可逐漸減輕。對本品過敏者、糖尿病酮癥酸中毒、肝及腎功能不全、肺功能不全、心力衰竭等患者禁用，臨床應(yīng)用中可有效避免不良事件的發(fā)生。安全性高心血管保護(hù)是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物，長期治療與2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)。減重效果具有減輕體重的作用，基線BMI越高、腰圍越大的患者，使用后體重下降越多，可抵消其他降糖藥物引起的體重增加。綜合獲益多研究展望05202X分子層面進(jìn)一步研究二甲雙胍在細(xì)胞信號通路、基因表達(dá)調(diào)控、代謝產(chǎn)物變化等方面的分子機(jī)制，明確其多靶點(diǎn)作用的具體細(xì)節(jié)，為藥物研發(fā)提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。組織器官層面探索其在不同組織器官中的作用差異及相互作用，如在肝臟、肌肉、脂肪組織、胰島β細(xì)胞、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等中的特異性作用機(jī)制，為個體化治療提供依據(jù)。深入探索作用機(jī)制基于其在抗腫瘤、抗炎、抗衰老等方面的新發(fā)現(xiàn)，開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其在腫瘤治療、心血管疾病預(yù)防、阿爾茨海默病治療、延緩衰老等領(lǐng)域的臨床療效和安全性，拓展其臨床應(yīng)用范圍。新適應(yīng)癥研究探索二甲雙胍與其他藥物的最佳聯(lián)合方案，如與新型降糖藥物、抗腫瘤藥物、心血管保護(hù)藥物等的聯(lián)合應(yīng)用，提高治療效果，降低不良反應(yīng)，為臨床治療提供更優(yōu)化的方案。聯(lián)合用藥研究拓展臨床應(yīng)用范圍基因檢測指導(dǎo)通過基因檢測技術(shù)，篩選出對二甲雙胍敏感或耐藥的患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥