腫瘤細(xì)胞機(jī)制圖解

腫瘤細(xì)胞機(jī)制圖解演講人：日期:目錄CONTENTS01基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制02增殖調(diào)控機(jī)制03代謝重編程特征04免疫逃逸機(jī)制05轉(zhuǎn)移侵襲機(jī)制06治療靶點(diǎn)機(jī)制01基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞周期異常調(diào)控CDK（周期蛋白依賴性激酶）過度表達(dá)或活性增強(qiáng)導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，細(xì)胞增殖異常。周期蛋白（Cyclin）異常如CyclinD1過度表達(dá)，可加速細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，縮短細(xì)胞周期。CDK抑制劑（INK4/Cip/Kip家族）功能喪失導(dǎo)致CDK活性失控，細(xì)胞周期進(jìn)程加快。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）磷酸化失活Rb磷酸化后失去對(duì)E2F轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用，導(dǎo)致基因異常表達(dá)，細(xì)胞增殖失控。凋亡逃逸信號(hào)通路凋亡逃逸信號(hào)通路Bcl-2家族蛋白異常p53基因突變或功能喪失凋亡抑制因子（IAPs）增多生存信號(hào)通路異常激活如Bcl-2過度表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，而Bax、Bak等促凋亡蛋白表達(dá)減少。IAPs可抑制caspase活性，阻止細(xì)胞凋亡進(jìn)程。p53是重要的腫瘤抑制基因，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其突變或失活導(dǎo)致細(xì)胞逃避凋亡。如PI3K/Akt、MAPK/ERK等通路異常激活，可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活?；蚪M不穩(wěn)定性表現(xiàn)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常如染色體缺失、重復(fù)、倒位、易位等，導(dǎo)致基因表達(dá)異常。02040301DNA損傷修復(fù)功能缺陷如錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷，導(dǎo)致DNA復(fù)制錯(cuò)誤無法糾正，增加基因突變率。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）由于DNA復(fù)制錯(cuò)誤或修復(fù)缺陷，導(dǎo)致基因組中微衛(wèi)星序列的插入或缺失。端粒酶活性異常端粒酶可維持端粒長(zhǎng)度，其活性異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞增殖失控，基因組不穩(wěn)定。02增殖調(diào)控機(jī)制信號(hào)通路異常激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路通過激活PI3K激酶，進(jìn)一步激活A(yù)kt和mTOR，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。Ras/MAPK信號(hào)通路Wnt/β-catenin信號(hào)通路通過激活Ras蛋白，進(jìn)而激活MAPK，最終促進(jìn)細(xì)胞增殖。通過激活Wnt蛋白，抑制β-catenin降解，進(jìn)而激活TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖。123生長(zhǎng)因子過表達(dá)與受體結(jié)合后，激活酪氨酸激酶受體，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。表皮生長(zhǎng)因子（EGF）通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通過刺激間質(zhì)細(xì)胞增殖和分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）端粒酶活性激活端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性增加通過逆轉(zhuǎn)錄端粒DNA，延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度，使細(xì)胞獲得無限增殖能力。01保護(hù)端粒不受損傷和降解，維持端粒穩(wěn)定性和功能。02端粒酶活性調(diào)控因子異常如TERT基因擴(kuò)增或突變，導(dǎo)致端粒酶活性異常增高，促進(jìn)細(xì)胞增殖。03端粒保護(hù)蛋白表達(dá)增加03代謝重編程特征有氧糖酵解優(yōu)勢(shì)能量快速獲取有氧糖酵解相比氧化磷酸化能更快產(chǎn)生ATP，滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖的能量需求。01代謝途徑轉(zhuǎn)變腫瘤細(xì)胞在有氧條件下仍進(jìn)行糖酵解，葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，而非完全氧化。02抑制凋亡有氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸等代謝產(chǎn)物可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其生存能力。03脂質(zhì)合成加速機(jī)制脂質(zhì)儲(chǔ)存能量腫瘤細(xì)胞通過增強(qiáng)脂肪酸合成途徑，增加脂質(zhì)合成，滿足其快速生長(zhǎng)和分裂的需求。脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)脂肪酸合成增加脂質(zhì)作為高效的能量?jī)?chǔ)存形式，為腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下提供能量來源。脂質(zhì)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)還具有信號(hào)傳導(dǎo)作用，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物學(xué)過程。谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞的主要氮源和碳源，通過谷氨酰胺代謝途徑合成核苷酸、氨基酸等生物大分子。谷氨酰胺依賴性谷氨酰胺代謝途徑腫瘤細(xì)胞膜上谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)谷氨酰胺的攝取和利用。谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺分解代謝酶活性增強(qiáng)，使谷氨酰胺快速轉(zhuǎn)化為其他生物分子，滿足腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖需求。谷氨酰胺分解代謝增強(qiáng)04免疫逃逸機(jī)制免疫檢查點(diǎn)分子激活CTLA-4細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4，與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7，抑制T細(xì)胞活化。01程序性死亡受體1，與其配體PD-L1結(jié)合后，抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。02TIM-3T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白3，能夠抑制T細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。03PD-1抗原呈遞缺失策略抗原處理缺陷腫瘤細(xì)胞可能缺乏適當(dāng)?shù)目乖幚頇C(jī)制，無法將抗原呈遞給T細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別。01抗原呈遞通路受阻腫瘤細(xì)胞可能通過下調(diào)MHC分子表達(dá)或破壞抗原呈遞通路，從而避免被T細(xì)胞識(shí)別。02抗原丟失腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)和分裂過程中，可能丟失或改變其抗原性，從而逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。03抑制性微環(huán)境構(gòu)建免疫抑制細(xì)胞腫瘤細(xì)胞能夠招募和激活多種免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞等，從而抑制免疫應(yīng)答。免疫抑制因子缺氧和酸中毒腫瘤細(xì)胞能夠分泌多種免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，這些因子能夠抑制T細(xì)胞的活性和增殖，促進(jìn)免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，常導(dǎo)致局部缺氧和酸中毒，這種微環(huán)境能夠抑制免疫細(xì)胞的活性和功能，有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。12305轉(zhuǎn)移侵襲機(jī)制如Snail、Slug、Twist等轉(zhuǎn)錄因子激活，促進(jìn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。EMT相關(guān)基因表達(dá)上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞間連接減少，細(xì)胞骨架重排，形態(tài)變得更具侵襲性。細(xì)胞極性改變細(xì)胞表面標(biāo)志物改變，如E-鈣黏蛋白減少、N-鈣黏蛋白增加，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。獲得間質(zhì)細(xì)胞特性EMT轉(zhuǎn)化關(guān)鍵過程血管侵襲能力增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)增加刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成。01降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血管基底膜，為腫瘤細(xì)胞侵襲提供通道。02血管生成相關(guān)因子調(diào)控如Angiopoietin-2等因子促進(jìn)血管通透性增加，便于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管。03基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）分泌增多轉(zhuǎn)移灶定植條件腫瘤細(xì)胞適應(yīng)新環(huán)境通過調(diào)控自身代謝、增殖等特性，適應(yīng)轉(zhuǎn)移部位的組織微環(huán)境。01逃逸免疫監(jiān)視通過表達(dá)特定抗原或降低免疫原性，逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。02形成轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境腫瘤細(xì)胞與周圍組織相互作用，誘導(dǎo)形成適宜腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，如炎性環(huán)境、缺氧環(huán)境等。0306治療靶點(diǎn)機(jī)制分子靶向藥物作用位點(diǎn)作用于腫瘤細(xì)胞表面的EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）等酪氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。酪氨酸激酶抑制劑通過抑制CDK（周期蛋白依賴性激酶）的活性，阻止腫瘤細(xì)胞增殖。抑制蛋白酶體活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)堆積，引發(fā)細(xì)胞凋亡。周期蛋白依賴性激酶抑制劑抑制腫瘤新生血管生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑01020403蛋白酶體抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免疫檢查點(diǎn)（如PD-1/PD-L1、CTLA-4等）信號(hào)通路，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子治療利用細(xì)胞因子（如干擾素、白介素等）調(diào)節(jié)免疫功能，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。免疫細(xì)胞治療通過回輸經(jīng)過體外培養(yǎng)與擴(kuò)增的免疫細(xì)胞（如CAR-T細(xì)胞、NK細(xì)胞等），直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答。腫瘤相關(guān)抗原疫苗通過激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的識(shí)別與應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫能力。免疫治療應(yīng)答機(jī)制01020304代謝干預(yù)研究方向代謝干預(yù)研究方向葡萄糖代謝干預(yù)谷氨酰胺代謝干預(yù)脂肪酸合成酶