藥物化學(xué)復(fù)習(xí)PPT

1、第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,疼痛,劇烈疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命 血壓降低， 呼吸衰竭， 甚至導(dǎo)致休克,作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映 保護(hù)性警覺機(jī)能 許多疾病的常見癥狀,鎮(zhèn)痛藥,對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物 不影響 意識(shí) 不干擾 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo) 不影響 觸覺及聽覺等,缺點(diǎn)：麻醉性鎮(zhèn)痛藥,（Narcotic Analgesics) “連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品” 聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局 列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻）,珍愛生命，拒絕毒品,毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮” 大劑量使

2、用 則 可刺激脊髓 造成驚厥 整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分類,阿片受體激動(dòng)劑 阿片受體部分激動(dòng)劑 （混合型激動(dòng)-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑,來源分類,阿片生物堿類：嗎啡 合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶 半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡 內(nèi)源性阿片樣肽類,比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥,作用部位 外周 中樞 作用靶點(diǎn) 環(huán)氧合酶 阿片受體 不能代替嗎啡類使用 它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無成癮性,一、阿片生物堿類,鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride）,結(jié)構(gòu)特征：1、五個(gè)環(huán)組成的剛性分子 2、兩個(gè)羥基 3、一個(gè)叔胺 4、5個(gè)手性碳（5、6、9、13、14） 5、B

3、/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，,性質(zhì)：,1、酸堿兩性,2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡或稱偽嗎啡,如何防止嗎啡注射液的氧化？,3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。,4、生物堿反應(yīng)：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯藍(lán)紫色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色。,5、脫水重排反應(yīng)：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此

4、反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。,作用：嗎啡為阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。但是，不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的麻醉藥品管理?xiàng)l例管理。,二、半合成鎮(zhèn)痛藥,嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的改變：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用,2）?；篊3,C6位二乙酰化，得到海洛因，成癮性、毒性大大,3）氧化：,雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用，成癮性,4）引入C14位羥基，作用。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基， 得到羥基嗎啡酮，作用 ，成癮性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡,1000倍 1.2萬倍 20-30倍，部分激動(dòng)劑 成癮性

5、,三、全合成鎮(zhèn)痛藥,1）嗎啡烴類,嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架的改變-得到四個(gè)結(jié)構(gòu)類型,2）苯嗎喃類,部分激動(dòng)劑 作用 型受體 大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用 用于鎮(zhèn)痛 效力為Morphine三分之一 為Pethidine的三倍 副作用小，成癮性小,噴他佐辛 Pentazocine,鎮(zhèn)痛新,3）哌啶類,鹽酸哌替啶 作用，成癮性,4）氨基酮類,鹽酸美沙酮,為阿片受體激動(dòng)劑 鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng) 左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體 適用于各種劇烈疼痛 顯著鎮(zhèn)咳作用 成癮性小-脫癮療法,鹽酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷?。―olantin）,結(jié)構(gòu)和命名,1-甲基-4-苯

6、基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,發(fā)現(xiàn),先作阿托品樣藥物研究（解痙） 發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用 1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床,理化性質(zhì),水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞,合成,肝臟代謝,主要代謝方式-水解、去甲基 產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄,阿片受體 激動(dòng)劑 用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性 為Morphine的1/10 但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少,起效快，作用時(shí)間短 常用于分娩疼

7、痛 對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小 具有解痙作用 口服效果較嗎啡好,作用及特點(diǎn),四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),鎮(zhèn)痛藥,阿片受體,內(nèi)源性 鎮(zhèn)痛物質(zhì),腦啡肽,74年發(fā)現(xiàn) 在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。 因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床,五、阿片受體模型,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上 有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方,共同的結(jié)構(gòu)特征為：,三點(diǎn)結(jié)合的假想受體圖象,平坦的結(jié)構(gòu),平坦的芳環(huán),陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng),堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上,有哌啶或類似于哌啶的

8、空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面的前方,激動(dòng)劑、拮抗劑,解釋？,激動(dòng)劑是能激活受體的配體.對(duì)相應(yīng)的受體有 較強(qiáng)的親和力和內(nèi)在活性.,部分激動(dòng)劑對(duì)相應(yīng)的受體有較強(qiáng)的親和力, 但內(nèi)在活性不強(qiáng).,拮抗劑能阻斷受體活性的配體,有較強(qiáng)的親和力 而無內(nèi)在活性.,鎮(zhèn)痛藥研究方向,尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥 阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn) 新的靶點(diǎn),目前一些受體激動(dòng)劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對(duì)受體結(jié)合選擇性不高，在與受體結(jié)合的同時(shí)，也能與受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用 尋找專屬性的受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥,1.尋找專屬性的受體激動(dòng) P47 表2-18,2. 提高對(duì)受體亞型的選擇性,發(fā)現(xiàn)受體具有可能微小差別

9、的二種亞型1和2 1受體為純鎮(zhèn)痛受體 2受體與一些副作用有關(guān) 如呼吸抑制作用等 尋找專屬性的1受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥,3. 新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究,谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn) 可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥 減少阿片類的用量和副反應(yīng),內(nèi)容小結(jié),1，鎮(zhèn)痛藥的分類 2，嗎啡的結(jié)構(gòu)改造和修飾 3，半合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物 4，三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說 5，典型藥物：嗎啡、哌替啶,第五節(jié) 局部麻醉藥 Local anesthetics,定義 局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物 結(jié)構(gòu)分類 酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等 發(fā)

10、展過程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)簡化、作用優(yōu)化、類型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路,一、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型,一）酯類,兩個(gè)酯基水解,均無局麻作用,甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán) 苯甲酸酯是必要基團(tuán),莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的,有局麻作用,打開四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu),合成苯甲酸酯類,解決水溶性問題,Procaine Hydrochloride,二)酰胺類局部麻醉藥,在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 Lidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對(duì)生

11、物堿蘆竹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究 。 表3-16,三)氨基醚類局部麻醉藥,普莫卡因 Pramocaine,奎尼卡因 Quinisocaine,四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥,地哌冬 Diperodon,卡比佐卡因 Carbizocaine,五）脒類局部麻醉藥,非那卡因 Phenacaine,二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用,局麻藥結(jié)構(gòu)包括三個(gè)部分：親脂性芳香環(huán)；中間連接功能基；親水性胺基 親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na+通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 局部麻醉藥通過穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+通道，降低神經(jīng)細(xì)

12、胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo),局麻藥的解離與其作用,局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響,丁卡因和酰胺類可形成兩性離子,三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系,一）鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因,四、典型藥物,含有酯基，水解后麻醉作用消失。 在體內(nèi)的代謝過程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。,不穩(wěn)定性：水解、易被氧化,含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng) 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。 芳伯氨基的氧化是其

13、變色的原因。 其氧化受pH和溫度的影響。 酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。 溫度高，氧化增多。 紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。,對(duì)易水解、易氧化性加以改善，可增強(qiáng)并延長其局麻作用，表3-15 苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng) 酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥 氨烷基側(cè)鏈變化 ：主要為空間效應(yīng),二）鹽酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物 用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室

14、性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。,比普魯卡因 作用強(qiáng)，維持長，毒性大。原因：,酰胺 兩個(gè)甲基,比普魯卡因更穩(wěn)定，原因：,水解穩(wěn)定性 氧化穩(wěn)定性,代謝途徑,內(nèi)容小結(jié),H1受體拮抗劑 臨床應(yīng)用 分類及代表藥 馬來酸氯苯那敏（結(jié)構(gòu)，命名）,局部麻醉藥 分類及代表藥 基本骨架和構(gòu)效關(guān)系 普魯卡因、利多卡因（結(jié)構(gòu)，命名，穩(wěn)定性，合成）,第二節(jié) 鈣通道阻滯劑,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動(dòng)形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播 許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素

15、等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) 出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病 成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo),離子通道（Ion Channel) 的生物學(xué)特性,是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子 通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體 通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。,離子通道示意圖,離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀,鈣離子通道 鈉離子通道 鉀離子通道 氯離子通道 鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟,鈣離子與鈣通道阻滯劑,Ca2+是心肌和血管平滑肌興奮收

16、縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì) 胞內(nèi)Ca2+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng) 鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca2+由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。 存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān) L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑,鈣通道阻滯劑類藥物的分類,1. 選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類: 硝苯地平 苯烷胺類: 維拉帕米 苯并硫氮卓類: 地爾硫卓 2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明,一、硝苯地平 nifedipine,二氫吡啶 類化合物,化學(xué)名,1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-

17、二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,理化性質(zhì),光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物,體內(nèi)代謝,口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值 有效作用時(shí)間持續(xù)12h 經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性,代謝途徑,臨床用途,擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟 適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛） 也用于重癥高血壓 心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等 可與-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無抗心律失常作用。,合成,對(duì)稱結(jié)構(gòu),Hantzsch反應(yīng),同類藥物

18、,尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥 尼群地平（Nitrendipine):血管擴(kuò)張型抗高血壓藥,二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu),X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直 吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳,二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系,二氫吡啶類藥物的研究方向,更高的血管選擇性 針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量 如冠狀血管，腦血管 減少迅速降壓和交感激活的副作用 改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,進(jìn)展： 激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用 誘發(fā)鈣離子流動(dòng)，增加心臟收縮力

19、,光學(xué)異構(gòu)體的作用不同,BayK8644和PN202791 S-體 鈣通道的激活劑 R-體 阻滯劑 其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象 如苯烷胺類、苯并硫氮卓類,屬苯烷胺類化合物 通過N原子連接兩個(gè)烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。,鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride,化學(xué)名,-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-異丙基苯乙腈鹽酸鹽,理化性質(zhì),化學(xué)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變 其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%,體內(nèi)代謝,口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20% 主要代謝產(chǎn)物：

20、 N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性 O-去甲基成為無活性代謝物 半衰期為48h。 人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似。,代謝產(chǎn)物,N-去甲基,N-去烷基,O-去烷基,應(yīng)用特點(diǎn),陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人的首選藥。 能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防 抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用,二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓類 手性藥物，用其順式-（）異構(gòu)體 高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病,非選擇性鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類 選擇性作

21、用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等 普尼拉明類 擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等 表4-3,內(nèi)容小結(jié),鈣通道阻滯劑的作用 鈣通道阻滯劑的分類及代表藥 二氫吡啶類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、構(gòu)效關(guān)系 重點(diǎn)藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓,第七節(jié) 調(diào)血脂藥,Lipid Regulators,血脂(Blood-Lipid),血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱 如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯 血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動(dòng)?？偰懝檀迹═C）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。 各種血脂需有基本恒定的

22、濃度 并 維持相互間的平衡 如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(Chylomicron CM) 極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高脂血癥 是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。,（1）總膽固醇200mgdl 或低密度脂蛋白膽固醇120mgdl （2）血清甘油三酯150mgdl （3）

23、高密度脂蛋白膽固醇35mgdl,高血脂的原因,過度攝取或脂質(zhì)代謝失常 有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長期吸煙、酗酒者、習(xí)慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易激動(dòng)、精神處于高度緊張狀態(tài)者。 肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥。,高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn),心腦血管病的主要病理基礎(chǔ) 冠心?。òㄐ募」Ｈ⑿慕g痛及猝死） 腦梗塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病,高血脂的危害,高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化,調(diào)血脂藥的分類,羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類,一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑

24、制劑,內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物,羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位,1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇,因美伐他汀結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究 西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物美伐他汀甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究 不到20年的時(shí)間，西方各國共計(jì)開

25、發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥 默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物 Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的,三部分組成 內(nèi)酯環(huán) 氫化萘環(huán) 中間鏈,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),活性必需 1位通常連有酯基 乙基或乙烯基,多數(shù)為前體藥物,作用特點(diǎn),少數(shù)藥物直接使用-羥基酸結(jié)構(gòu)， 如普伐他汀,內(nèi)酯形式更易到達(dá)作用部位,結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物,內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物 水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少,洛伐他汀,體內(nèi)活化,Lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物 成為

26、HMG-CoA還原酶的有效抑制劑 Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物,代謝,應(yīng)用,能降低血液中的總膽固醇含量 也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,辛伐他汀,Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍,普伐他汀,Pravastatin Mevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽 半合成品 適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥,阿托伐他汀,Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其鈣鹽 輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，20

27、00年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首 首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥,他汀類藥物的不良反應(yīng),產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥 )的危險(xiǎn)會(huì)增加 拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān) 01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑,他汀類藥物的發(fā)展方向,化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 異構(gòu)體多，合成不易 開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑,二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物,苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類,一）

28、苯氧基烷酸類,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料 以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低膽固醇的目的 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱,62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）氯貝丁酯，降TG 70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實(shí)其降TG作用雖可靠，但不良反應(yīng)較多 長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 現(xiàn)臨床已比較少用,插入苯環(huán)，作用增強(qiáng)。如：,普拉貝脲 -Plafibride,氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物 是前體藥物 降血脂作用比氯貝丁酯強(qiáng)，體內(nèi)分解出的嗎啉甲基脲還具有

29、抑制血小板聚集作用。,吉非貝齊-Gemfibrozil,非鹵代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL,化學(xué)名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非羅齊 白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.6163。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。,合成,二）煙酸類,煙酸 Nicotinic acid (VB5 或 維生素PP) 55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用與其維生素作用無關(guān) 羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥） 煙酸肌醇酯 Inositol nicoti

30、nate（酯類前藥）,1、不飽和脂肪酸類調(diào)血酯藥,三）其他類,2、離子交換樹脂類調(diào)血脂藥,吸附腸內(nèi)膽酸，加速膽固醇分解排泄 降膽敏（降脂樹脂1號(hào)，Cholestyramine） 降膽寧（降脂樹脂2號(hào)，Colestipol） 降膽葡胺（降脂樹脂3號(hào)，DEAE Sephadex）,3、右旋甲狀腺素,天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時(shí)升高基礎(chǔ)代謝和心肌代謝作用，對(duì)心臟疾患病人不利 右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇 對(duì)體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對(duì)分布不同所致,學(xué)習(xí)要求,調(diào)血脂藥的分類和機(jī)制 羥甲戊二酰輔酶A

31、還原酶抑制劑類 苯氧基烷酸類 重點(diǎn)藥物 洛伐他丁 吉非貝齊,第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics,作用,使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常 消除疼痛，鈍痛,作用機(jī)制-花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑,作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成解熱 抑制外周組織前列腺素的生物合成鎮(zhèn)痛,是作用最強(qiáng)的致熱物質(zhì),致痛物質(zhì),H+，OH-，K+ 組織胺 5-羥色胺 緩激肽 前列腺素,解熱、鎮(zhèn)痛、消炎,區(qū)別,分類,水楊酸類：阿司匹林 苯胺

32、類：撲熱息痛 吡唑酮類：安乃近,一、水楊酸類,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。 1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。 1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。,水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。 1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。 1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dres

33、er應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。,阿司匹林 Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid,合成,無水操作 反應(yīng)終點(diǎn)控制：Fe3+,水楊酸、酚,主要雜質(zhì)及檢查,游離水楊酸、酚類、酯類,紫堇色,酯類,不溶,副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)-乙酰水楊酸酐,是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)， 限量控制在0.003%以下。,性質(zhì),水解性 ,阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時(shí)分子 中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。,“鄰助效應(yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán) 存在時(shí)，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加 快的現(xiàn)象稱為鄰

34、基促進(jìn)或鄰助效應(yīng),醌類（有色）,顆粒、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑,酸性，可作為?；噭?阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S色、紅棕色甚至黑色。,是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動(dòng)中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄嗔嗣傅拇呋饔?，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。,作用機(jī)制,臨床應(yīng)用,具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。 對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成

35、血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。,缺點(diǎn)：胃腸道刺激,游離-COOH，酸性， PG（保護(hù)胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻,結(jié)構(gòu)改造,掩蔽-COOH,方法：,成鹽 成酰胺 成酯 5位加氟代苯,拼合原理(combination principles)： 是指將兩種化合物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子 內(nèi),或者將兩個(gè)藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一 分子內(nèi),以期減小兩種藥物的毒副作用,求得 二者作用的聯(lián)合效應(yīng)。,水楊酸衍生物，表6-1,6-2,二、苯胺類,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久

36、就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。,苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。,合成了對(duì)氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。 我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。,另一個(gè)對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。現(xiàn)是在苯胺類藥物中使

37、用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。 良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對(duì)阿司匹林過敏的患者。,對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羥基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛,化學(xué)名,性質(zhì),為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。 空氣中很穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時(shí)最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25）。 鑒別,合成,雜質(zhì)，對(duì)氨基酚 如何檢查？,代謝途徑,中毒如何解救？,內(nèi)容小結(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制，臨床用途，分類，代表藥 阿司匹林，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，結(jié)構(gòu)改造

38、 撲熱息痛，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，中毒解救 鄰助效應(yīng)、拼合原理,第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agents）,也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。 作用機(jī)理： 在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。 缺點(diǎn)： 烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。 易產(chǎn)生耐藥性,烷化劑的分類,目前該類藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分 氮芥類 乙撐亞胺類 亞硝基脲類 甲磺酸酯及多元醇類 金屬鉑類配合物,一、氮芥類,1.鹽酸氮芥* N-甲基-N-

39、(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽 性質(zhì)：對(duì)皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） pH7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0 臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。,作用機(jī)制： 氮芥類化合物分子由兩部分組成 烷基化部分是抗腫瘤的功能基 載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥 鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥,脂肪氮芥作用機(jī)制 氮原子堿性較強(qiáng)，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。 在DNA鳥嘌呤間進(jìn)行 交聯(lián)時(shí)阻斷DNA復(fù)制

40、烷基化過程是SN2 雙分子親核取代反應(yīng),對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。,2. 氧氮芥 氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子），使N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 ，在體內(nèi)還原為氮芥而起作用。,3. 芳香氮芥 引入的芳環(huán)與N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。 作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng),4. 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲 瘤可寧 溶肉瘤素,用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期達(dá)到靶向作用 提高作用選擇性

41、,5. 環(huán)磷酰胺（癌得星） 命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解,1 2, H2O,設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。 磷酰基吸電子作用，降低N 上電子云密度，從而降低烷基化能力。 體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。,合成方法,異環(huán)磷酰胺 將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個(gè)氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。

42、 作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化， 不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。,二、乙撐亞胺類,合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。 某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用,塞替派 硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。 代謝：在肝內(nèi)被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。 與DNA作用時(shí)，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進(jìn)行烷基化。 是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。,

43、三、亞硝基脲類,結(jié)構(gòu)特征： 具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元 -氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等 具有最廣譜的抗腫瘤作用 N-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化 作用機(jī)制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）,1.卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲 性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液,3 2 1,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 對(duì)何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu) 及轉(zhuǎn)

44、移性腫瘤療效 毒性低 優(yōu)于卡莫司汀,4.鏈佐星 結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體，改變 理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對(duì) 某些器官的親和力，即提高藥物 的選擇性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰島的-細(xì)胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。,5.氯脲霉素 鏈佐星的N位甲基取代成為-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其對(duì)骨髓的抑制副作用更小,四、甲磺酸酯及多元醇類,非氮芥類烷化劑 特點(diǎn)：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子 1.白消安（又名馬利蘭）代表藥 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫

45、呋喃（有特殊臭味）,作用機(jī)制 雙功能烷化劑： 與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián),2.與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應(yīng)，從分子 中去除S原子,體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。 臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。,二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過血 雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低,五、金屬鉑配合物,1.順鉑（又稱順氯鉑氨） 命名：(Z)-二氨二氯鉑 性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。

46、易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 本品加熱至170時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，反式無效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。 繼續(xù)加熱至270熔融，分解成金屬鉑。對(duì)光和空氣不敏感。 本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。,作用機(jī)制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。反式無此作用。 合成，側(cè)重于無機(jī)反應(yīng)。,2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效 第二代鉑配合物 第一個(gè)手性鉑類藥物,構(gòu)效關(guān)系 結(jié)構(gòu)改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性,雙齒配位體代替單齒可增加活性,取代的配體有適當(dāng)?shù)乃馑俾?烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù),中性配合物比離子配合物活性高,整體平面正方形和八面體構(gòu)型活性高,第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents,作用機(jī)制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主