清潔驗證方案

1、 膠囊劑生產設備清潔再驗證方案1、 驗證概述及目的：根據GMP要求，在生產結束后，要對生產設備及操作間進行徹底清潔，以避免造成不同批號或不同品種產品之間的污染和交叉污染，根據各設備的構造、操作、清潔及維修保養(yǎng)操作規(guī)程及產品成分在水中的溶解性進行風險分析，選出最差情況的產品；為了驗證清潔方法的可靠性及穩(wěn)定性，對所選的最差情況的產品進行3次清潔驗證，每批產品生產結束后，對所有在生產過程中使用的設備及容器具進行清潔，清潔后對設備的物理外觀、檢測化學殘留及微生物殘留，要求應低于設定殘留限度要求，更好的保證產品質量。2.驗證范圍：適用于固體制劑車間所有的膠囊劑生產線設備的清潔驗證。相關設備見下表：相關設

2、備設備型號槽型混合機CH-200搖擺式制粒機YK-160二維運動混合機 EYH-5000快速整粒機ZLK-180熱風循環(huán)烘箱CT-C-II膠囊填充機NJP-3200鋁塑包裝機DPP-260K23.職責3.1驗證小組：3.1.1負責驗證方案的制定并實施驗證活動。3.1.2負責驗證工作的組織與協調。3.1.3負責收集、整理清潔驗證數據。3.1.4負責編制驗證報告，進行數據匯總、分析、結果評價，得出驗證結論。 3.2.質量保證部：3.2.1負責驗證管理的日常工作。3.2.2負責起草驗證方案和報告。3.2.3負責組織和協調驗證活動。3.2.4負責驗證過程中的監(jiān)控及取樣。3.2.5負責擬定檢測項目及驗證

3、周期。3.2.6負責收集、整理清潔驗證數據，編制驗證報告和結果評價。3.2.7負責發(fā)放驗證證書。3.2.8負責管理驗證文件并歸檔保存。3.3生產部：3.3.1負責審核驗證方案和報告。3.3.2負責驗證過程中設備的清潔。3.3.3負責清潔劑、消毒劑的配制和使用。3.3.4協助進行設備的維修保養(yǎng)。3.4工程部：3.4.1負責儀器、儀表、量具的校準。3.4.2負責設備的維修保養(yǎng)。3.4.3負責驗證方案和報告的審核。3.5質量控制部：3.5.1負責驗證過程中樣品的檢測，并根據檢驗結果出具檢驗報告。3.5.2負責驗證方案和報告的審核。3.5.3負責檢驗儀器設備的維護保養(yǎng)。3.6驗證時間： 年 月 日至

4、年 月 日4.風險評估：4.1經風險管理領導小組人員共同對直接接觸物料及藥品的生產設備進行了清潔程序風險評估，對存在的質量風險提出了處理措施，具體見驗證總計劃；4.2由于上一產品對下一產品的污染并不是均勻的分布在整個設備的接觸面上，選擇設備的最差區(qū)域，這些區(qū)域在清潔難度和殘留水平方面代表對清潔規(guī)程的最大挑戰(zhàn)，因此清潔驗證的活性成分的取樣計劃的確定必須先進行風險分析，具體見驗證總計劃。5、驗證內容：5.1清潔驗證前檢查及確認項目5.1.1 確認驗證涉及人員按規(guī)定進行了培訓，具體見附件。5.1.2確認驗證涉及文件現行批準的規(guī)程、管理和操作文件，指令清楚、明確，不易引起誤操作。5.1.3確認空調凈化

5、系統、純化水系統、壓縮空氣系統等均經過驗證且能正常運行；各操作間溫濕度、壓差及環(huán)境經檢查符合GMP要求。5.2清潔條件:5.2.1 人員凈化：按人員進入潔凈區(qū)凈化操作規(guī)程進行。5.2.2工藝用水（純化水）：按中華人民共和國藥典2015年版二部及純化水內控質量標準檢驗，應符合規(guī)定。5.2.3設備環(huán)境：D級。5.3清洗操作方法：設備能拆卸部分拆卸完畢后，用飲用水沖洗或用刷子涮洗至無明顯殘留物-用飲用水擦拭干凈設備內外表面- 用純化水擦拭兩遍-最后用75%乙醇或3%雙氧水消毒。5.4取樣：5.4.1 取樣人：QA人員。5.4.2 取樣時機：清潔效果確認:清洗完成后半小時內5.4.3取樣部位：與藥物直

6、接接觸的設備表面及可能與藥物接觸的表面或最難清洗部位表面。5.4.4 清潔驗證所需工具： 項目取樣工具化學（藥品、消毒劑）殘留取樣工具醫(yī)用棉簽、0.4%氫氧化鈉溶液、具塞磨口錐形瓶（清潔、傾去水、晾干）、25cm2清潔硅膠取樣模板微生物殘留取樣工具滅菌醫(yī)用棉簽、滅菌生理鹽水（0.9氯化鈉溶液）、具塞磨口錐形瓶（清潔、傾去水、晾干、滅菌）、25cm2清潔、滅菌硅膠取樣模板樣品培養(yǎng)及檢查工具培養(yǎng)皿（清潔、晾干、牛皮紙包嚴、滅菌后無菌）、鑷子。5.4.5 取樣部位及方法： 相關設備取樣部位取樣編號取樣面積與物料接觸部位面積取樣方法清潔效果檢查微生物檢查槽型混合機混合槽側面CH-200-125cm21

7、8050 cm2棉簽法棉簽法混合槽內表面CH-200-225cm2槽蓋內表面CH-200-325cm2攪拌槳CH-200-425cm2搖擺式制粒機加料斗內壁YK-160-125cm29450 cm2棉簽法棉簽法出料口拐角YK-160-225cm2刮粉軸YK-160-350cm2熱風循環(huán)烘箱烘盤內側面、表面連接處CT-C-II-125cm2 cm2棉簽法棉簽法箱體頂部CT-C-II-225cm2推車托架CT-C-II-325cm2箱門內表面CT-C-II-425cm2快速整粒機加料斗內表面ZLK-180-125cm24500 cm2棉簽法棉簽法篩網斗內表面ZLK-180-225cm2滾筒轉速軸Z

8、LK-180-325cm2出料口的內表面ZLK-180-425cm2二維運動混合機進料口內表面EYH-6000-125cm2 cm2棉簽法棉簽法料筒的內表面EYH-6000-225cm2混合罐口內表面EYH-6000-325cm2出料口內表面EYH-6000-425cm2膠囊填充機下料斗內表面NJP-3200-125cm232000 cm2棉簽法棉簽法下料器的內表面NJP-3200-225cm2轉盤NJP-3200-325cm2出囊器NJP-3200-425cm2拋光機進料口NJP-3200-550cm2滾刷NJP-3200-650cm2鋁塑包裝機加料斗內表面DPP-260K2-150cm24

9、950 cm2棉簽法棉簽法軌道DPP-260K2-225cm2滾刷DPP-260K2-325cm25.5清潔驗證檢查項目及可接受標準：5.5.1檢查及取樣順序：在固體制劑車間生產的產品三批次結束后，對相關設備按相應SOP清潔、消毒。待設備干燥后由QA先對設備內表面進行目檢，應無目視可見殘留物。目檢合格后按順序在取樣位置上先進行微生物取樣，再進行化學殘留取樣，微生物取樣及化學殘留留取樣位置不能重復，其中微生物取樣面積為25cm2、化學殘留取樣面積為25cm2。5.5.2 物理外觀檢查檢查方法：設備在按照清潔規(guī)程清洗之后，由QA人員進行外觀檢查。可接受標準：目視設備內壁、外表面及不易清洗位置應無可

10、見殘留物、無殘留氣味，無污跡，擦拭后的抹布應無可見污跡。5.5.3藥品、消毒劑殘留量限度、微生物限度檢查5.5.3.1參照產品的選定：我公司生產膠囊劑品種55個，根據其它們的活性成分在水中的溶解情況，我們確定出感冒靈膠囊中含對乙酰氨基酚，在水中溶解性最差，用水清潔難度相對較大，故選感冒靈膠囊作為膠囊劑生產設備清潔驗證的參照產品。感冒靈膠囊連續(xù)生產三批，批號: 、 、 5.5.3.2藥品及消毒劑殘留量檢測：5.5.3.2.1樣品取樣（棉簽法）：取樣時QA人員帶上一次性潔凈手套，先將硅膠取樣模板緊貼在取樣位置處，將一根用純化水潤濕并已擠去多余水溶液的取樣棉簽按在取樣位置上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩

11、慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移動另一邊，完畢后翻轉棉簽，讓棉簽的另一面在與前次擦拭移動方向垂直的方向上按同法擦拭。將已擦拭棉簽放入具塞磨口錐形瓶中，緊閉具塞磨口錐形瓶瓶塞。（注意：棉簽擦拭取樣過程應覆蓋整個硅膠取樣模板內所有表面） 備注：微生物取樣前將滅菌棉簽在滅菌生理鹽水中潤濕，取樣過程不變，取樣后放入滅菌的具塞磨口錐形瓶中。5.5.3.2.2樣品制備：5.5.3.2.2.1化學樣品制備：將擦拭后的四個棉簽剪斷置20ml（0.4%氫氧化鈉溶液）超聲處理5min，過濾即得。5.5.3.2.2.2微生物樣品制備：將擦拭后四個棉簽剪斷，投入盛有50ml無菌生理鹽水的滅菌錐形瓶中，將

12、瓶迅速搖晃數分鐘，即得供試液。5.5.3.3檢測方法：5.5.3.3.1藥品殘留量檢測：取各樣品溶液照紫外-可見分光光度法（通則0401）在波長257nm處，測其吸光度。5.5.3.3.2消毒劑殘留量檢測：利用原理：雙氧水有強氧化性，與碘化鉀中的碘發(fā)生氧化還原反應，使碘離子還原成碘: H2O2+KII2+H2O (I2遇淀粉顯藍色)所用的指示劑及試液：碘化鉀（分析純）試液：取碘化鉀16.5g，加水使溶解成100ml，即得。淀粉指示劑：取可溶性淀粉0.5g，加水5ml攪勻后，緩緩注入100ml沸水中，隨加隨攪拌，繼續(xù)煮沸2分鐘，放冷，即得。檢測過程：將樣品溶液與純化水各10ml置潔凈比色管中，各

13、加碘化鉀試液1ml，充分搖勻，各加三滴淀粉指示劑，搖勻，將兩比色管置于白色背景下，觀察顏色。5.5.3.3.2微生物限度檢測：取樣品1ml按微生物限度檢查法中的薄膜過濾法（2015版中國藥典四部通則1105）進行計數檢查，記錄結果。5.5.3.4藥品及消毒劑殘留量可接受標準:5.5.3.4.1藥品殘留量接收標準：擦拭允許殘留量 50%10ppm最小批量（kg）25（cm2） 工藝過程中直接接觸藥品設備內表面總面積（cm2）=8.3 ug /棉簽 50%10mg/kg40kg25（cm2）103 （cm2）通過測算指標定為：棉簽法允許殘留量：8.3 ug /棉簽=1.66 ug/ml配制對照液的

14、濃度為 ： 8.3 ug 4 20ml 其吸光度為：0.466，在波長257nm處測定各樣品溶液的吸光度，小于對照品溶液的吸光度，即符合要求。5.5.3.4.2消毒劑殘留量接受標準：各樣品溶液比色管的顏色不得比純化水比色管顏色深。5.5.3.4.3微生物限度可接受標準：需氧菌總數： 50cfu/25cm2 6、異常情況處理程序：驗證過程中，應嚴格按照驗證方案中制定的檢測方法進行判定。出現數據不符合標準（或可接受）范圍時，應上報驗證小組，進行調查分析，經驗證小組定出處理意見后，進行處理。待處理后，應重新進行驗證。7.驗證結果評定與結論：驗證小組負責對驗證結果進行綜合分析，做出驗證結論及評價，由驗證領導小組審批驗證報告。對驗證結果的評價應包括：7.1驗證項目是否有遺漏？驗證記錄是否完整？7.2驗證過程中驗證方案有無修改？修改原因、依據以及是否經過批準？7.3驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？7.4生產工藝是否穩(wěn)定，按此工藝生產能否得