肝病患者抗生素的合理使用

1、肝病患者抗生素的合理使用 施光峰 黃翀 肝病患者常伴發(fā)各種感染性疾病，尤其在急、慢性肝功能衰竭和肝移植患者中，感染已成為影響預(yù)后最主要的因素。無論感染部位和病原體種類，發(fā)生感染的肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生感染者的4倍。肝功能衰竭和肝移植患者免疫力低下，易受各種細(xì)菌、真菌或其他罕見病原體侵襲。細(xì)菌感染常誘使肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病和腎功能不全等并發(fā)癥，同時(shí)也是加重肝功能衰竭的重要原因1-2。隨著肝移植患者的增多，侵襲性真菌感染、結(jié)核分枝桿菌感染也不少見。各種抗菌藥物的使用已成為延長終末期肝病患者生命的重要手段。一、臨床醫(yī)師需要認(rèn)識(shí)感染在本次肝功能異常中的作用一方面，感染能

2、誘發(fā)肝臟的免疫損傷，細(xì)菌代謝產(chǎn)物作用于肝臟微環(huán)境中的模式識(shí)別受體，啟動(dòng)一系列炎癥因子的表達(dá)并募集炎癥細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生組織損傷。在膿毒癥伴肝功能異常、部分慢加急性肝功能衰竭中，感染是主要誘因3。另一方面，病原體可對肝臟進(jìn)行直接破壞，除細(xì)菌性肝膿腫，內(nèi)臟利什曼病、播散性組織胞漿菌病、曲霉菌病、馬爾尼菲青霉病、肝結(jié)核都可引起不同程度的肝功能異常，甚至肝功能衰竭。在此情況下，肝功能異常程度對于抗感染藥物的選擇只能起次要參考作用，而使用針對性強(qiáng)的抗菌藥物盡管有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，反而有益于緩解肝功能異常。我院曾收治一例播散性馬爾尼菲青霉病患者，總膽紅素100mol/L，經(jīng)兩性霉素B治療后肝功能恢復(fù)正常。也有文獻(xiàn)報(bào)

3、道肝功能衰竭的內(nèi)臟利什曼病和播散性曲霉菌病經(jīng)兩性霉素B和伏立康唑治療好轉(zhuǎn)4。二、要考慮肝功能不全對抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝病影響抗生素藥動(dòng)學(xué)的機(jī)制：(1)肝臟對藥物的清除率降低 ；(2)蛋白結(jié)合率降低； (3)藥物的分布容積增大； (4)口服藥物的吸收改變； (5)某些藥物對肝藥酶有誘導(dǎo)作用。根據(jù)抗菌藥物不同的代謝途徑，有如下應(yīng)對策略：1. 主要由肝臟清除，肝功能減退時(shí)清除減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生: 謹(jǐn)慎應(yīng)用，必要時(shí)減量。如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括紅霉素酯化物）、林可霉素和克林霉素等。2. 主要經(jīng)肝或有相當(dāng)量藥物經(jīng)肝清除，肝功能減退時(shí)清除減少，有毒性反應(yīng)發(fā)生：此類藥物在肝病時(shí)，除非益處

4、明顯大于風(fēng)險(xiǎn)，宜盡量避免使用。如利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性霉素B、四環(huán)素類、磺胺藥、三唑類抗真菌藥等。 3. 經(jīng)肝、腎兩種途徑清除，嚴(yán)重肝病時(shí)需減量應(yīng)用：(1)脲基青霉素中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，肝功能減退時(shí)清除減少，需減量應(yīng)用，嚴(yán)重肝病時(shí)阿洛西林需減量50%。(2)頭孢哌酮、頭孢曲松、卡泊芬凈、頭孢噻肟、頭孢噻吩和氨曲南等亦為經(jīng)肝、腎排泄的藥物，尤以前三者自肝膽系統(tǒng)排出為多，可排出給藥量的40%以上；在嚴(yán)重肝病時(shí)，尤其肝腎功能均減退時(shí)需減量應(yīng)用。(3)去羥肌苷、齊多夫定在肝病時(shí)清除亦減少，肝病時(shí)需減量應(yīng)用，金剛乙胺嚴(yán)重肝病時(shí)需半量應(yīng)用。(4)氟喹諾酮類中的諾氟

5、沙星和環(huán)丙沙星僅在重度肝功能減退時(shí)藥物清除減少，通?？烧┝渴褂茫荒魃承窃谳p中度肝功能減退時(shí)可正常劑量使用，在重度肝功能損害時(shí)的應(yīng)用尚無足夠資料；氧氟沙星主要經(jīng)腎排泄，但嚴(yán)重肝功能不全者仍需減量使用。4. 主要由腎排泄，肝功能減退時(shí)一般不需調(diào)整劑量。如碳青霉稀類、氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、萬古霉素、多黏菌素、利奈唑胺等均屬于此類情況。5. 極少數(shù)藥物有特殊的代謝途徑或藥代動(dòng)力學(xué)。如阿尼芬凈在膽汁中進(jìn)行化學(xué)降解，不經(jīng)任何藥物代謝酶的作用，在嚴(yán)重肝功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量。米卡芬凈在肝硬化時(shí)藥物曲線下面積反而減少，因此肝硬化患者可能無需減量5。三、避免選擇肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較高的抗菌藥物內(nèi)

6、酰胺類中的青霉素類抗生素：氨芐西林肝損傷發(fā)生率極低，單用阿莫西林、苯氧甲基青霉素和青霉素G也罕見肝功能異常。苯唑西林、替卡西林、羧芐青霉素偶見一過性肝酶升高的報(bào)道。阿莫西林聯(lián)用內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸后肝功能異常發(fā)生率顯著升高。頭孢類抗生素中除頭孢曲松肝酶升高稍多外，其余均極少發(fā)生肝功能異常。大環(huán)內(nèi)酯類：15%服用紅霉素酯化物的患者出現(xiàn)肝酶升高，連續(xù)服用超過2周，約2%的患者出現(xiàn)有癥狀的藥物性肝炎?，F(xiàn)今臨床很少應(yīng)用紅霉素酯化物，意義有限?？死顾睾桶⑵婷顾匾灿猩倭克幬镄愿窝椎膱?bào)道，罕見肝功能衰竭。氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星有著較好的安全性，迄今有51例肝細(xì)胞損傷型和淤膽型藥物性肝炎，發(fā)生了2例急性肝功

7、能衰竭并導(dǎo)致死亡，但相比其廣泛的應(yīng)用，發(fā)生率很低。左氧氟沙星在臨床試驗(yàn)中肝功能異常發(fā)生率1%，上市后每500萬劑處方中僅有1例嚴(yán)重肝損傷。莫西沙星安全性類似左氧氟沙星，與經(jīng)典一線抗結(jié)核藥物合用時(shí)并未增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。其他氟喹諾酮類藥物并無臨床應(yīng)用優(yōu)勢，不再贅述?；前泛退沫h(huán)素類：除柳氮磺胺吡啶，其他磺胺藥物肝損傷發(fā)生率較低，通常為輕度肝功能異常。四環(huán)素肝損傷與用藥劑量有明顯相關(guān)性，低劑量口服時(shí)發(fā)生率約為3.7 / 10萬。與四環(huán)素相比，多西環(huán)素的肝損傷可能性進(jìn)一步降低，米諾環(huán)素罕見肝功能衰竭。鮮見替加環(huán)素致藥物性肝炎報(bào)道。惡唑烷酮類：長期應(yīng)用利奈唑胺可導(dǎo)致肝功能衰竭和乳酸酸中毒。在有嚴(yán)重基礎(chǔ)性肝

8、病的條件下應(yīng)用利奈唑胺，血小板減少癥發(fā)生率增加，是否進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能惡化尚不清楚。抗結(jié)核藥物：由于經(jīng)常聯(lián)用，難以區(qū)分每一種藥物對肝損傷的作用。有基礎(chǔ)肝病(病毒性肝炎、酒精性肝病)的患者，肝損傷和重癥肝炎的發(fā)生率明顯升高。一線藥物中，除乙胺丁醇和鏈霉素外，均有較高的肝損傷發(fā)生率?？拐婢幬铮喝蝾?、兩性霉素B均有一定的肝損傷發(fā)生率，但罕見發(fā)生重癥肝炎。棘白菌素類中，卡泊芬凈致肝酶異常率較高( 10%)，米卡芬凈和阿尼芬凈相對少見5。四、注意藥物間的相互作用如藥物不經(jīng)肝臟代謝，則影響其他藥物代謝的可能性較小，碳青霉烯類(除可能增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性促進(jìn)丙戊酸排泄)、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨基糖苷類

9、、左氧氟沙星主要以原形從腎臟排出，推測在無腎功能不全時(shí)與其他藥物相互作用不大。臨床中最為棘手的問題是使用免疫抑制劑時(shí)的抗生素應(yīng)用，尤其發(fā)生結(jié)核分支桿菌或侵襲性真菌感染時(shí)。利福平對環(huán)孢素和他克莫司血藥濃度有顯著影響，使用含有利福平的抗結(jié)核方案時(shí)，環(huán)孢素和他克莫司的用量在治療之初要增加至原來的35倍，此后要密切隨訪血藥濃度，也可選擇不含利福霉素及其衍生物的治療方案。抗真菌藥物中，米卡芬凈和阿尼芬凈對環(huán)孢素和他克莫司濃度影響較小，通常無需調(diào)整用藥5。五、肝病患者細(xì)菌感染的常見類型及耐藥情況迄今，很少有研究系統(tǒng)性闡述了肝病患者的細(xì)菌或真菌感染譜，幾乎所有的研究以肝功能衰竭伴發(fā)自發(fā)性腹膜炎的患者為研究對

10、象，而實(shí)際上呼吸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織以及混雜感染的總和已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單純自發(fā)性腹膜炎，這些感染同樣嚴(yán)重影響了肝病患者的預(yù)后1。隨著細(xì)菌性自發(fā)性腹膜炎預(yù)防性用藥的增多，氟喹諾酮耐藥菌株、革蘭陽性球菌感染的比例逐漸增加6。侵襲性真菌感染在肝移植以外的患者較少受到重視，而近年研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝衰竭患者中，僅侵襲性肺曲霉菌病的發(fā)生率就有5%7。目前國內(nèi)肝硬化患者細(xì)菌感染仍以革蘭陰性桿菌為主(60%70%)，社區(qū)與院內(nèi)感染譜相似，排在前3位的依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、氣單胞菌，其余有不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌等。革蘭陽性球菌球菌感染其次，占20%30%，主要為凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌、金

11、黃色葡萄球菌和腸球菌。腹水培養(yǎng)中厭氧菌、革蘭陰性球菌、革蘭陽性桿菌和真菌相加所占比例 5%。產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、銅綠假單胞菌是最主要的耐多藥細(xì)菌，偶見耐甲氧西林葡萄球菌。在發(fā)達(dá)國家，由于氟喹諾酮廣泛應(yīng)用于自發(fā)性腹膜炎的預(yù)防性治療，革蘭陽性細(xì)菌的感染率已超過50%。不同部位的感染，病原體也有差異，社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染、導(dǎo)管相關(guān)感染以革蘭陽性球菌為主。細(xì)菌耐藥率取決于感染發(fā)生地點(diǎn)(社區(qū)獲得性/醫(yī)院獲得性)和既往抗生素使用情況。院內(nèi)感染培養(yǎng)的革蘭陰性腸桿菌近50%產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶，而社區(qū)感染 20%，長期應(yīng)用諾氟沙星和近期抗生素使用者感染耐多藥細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)是無危險(xiǎn)因素者的23倍。院內(nèi)感

12、染革蘭陰性桿菌對頭孢他啶、頭孢吡肟敏感性在50%左右，喹諾酮類敏感性40%左右，碳青霉烯類則在90%以上。社區(qū)獲得性感染頭孢他啶、頭孢吡肟敏感性一般80%，喹諾酮類敏感性60%70%。革蘭陽性球菌敏感性數(shù)據(jù)不足，尚未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥的菌株8。六、晚期肝病并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的治療可分為預(yù)防性治療和已發(fā)生腹膜炎患者的治療，預(yù)防性治療又可分為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。目前已進(jìn)行評價(jià)的藥物包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢曲松和甲氧芐啶（磺胺）甲基異惡唑。沒有證據(jù)顯示在未發(fā)生消化道出血患者的一級(jí)預(yù)防中，抗菌藥物有保護(hù)作用。預(yù)防性治療增加耐藥細(xì)菌和革蘭陽性球菌的感染率。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南限定在急性消化道出血、腹水

13、蛋白濃度低下(15 g/L)的嚴(yán)重失代償肝病患者(Child評分9分)、既往發(fā)生過自發(fā)性腹膜炎的患者進(jìn)行預(yù)防性治療。由于國內(nèi)氟喹諾酮類抗生素的過多過濫使用，實(shí)際獲益率可能遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家，且國內(nèi)無高質(zhì)量的臨床評價(jià)，所以國外的指南是否同樣適用值得推敲。指南推薦對低腹水蛋白濃度的嚴(yán)重失代償肝病患者和既往自發(fā)性腹膜炎的患者使用口服喹諾酮類藥物，一般為諾氟沙星400 mg，1次 /d，或環(huán)丙沙星500 mg，1次/d，療程612個(gè)月；急性消化道出血患者則根據(jù)病情選用靜滴三代頭孢或口服喹諾酮類，療程1周，具體視消化道出血情況而定9。近期有產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶腸桿菌感染史的患者是否可以長期口服阿莫西林或克拉維酸

14、或法羅培南尚不清楚。由于普遍的預(yù)防性抗菌治療和醫(yī)療相關(guān)感染發(fā)生率逐漸上升，肝硬化患者的感染譜已發(fā)生明顯變化。對于沒有其他危險(xiǎn)因素的社區(qū)獲得性自發(fā)性腹膜炎，經(jīng)驗(yàn)性使用三代頭孢菌素加氟喹諾酮即可覆蓋絕大多數(shù)病原菌。而發(fā)達(dá)國家預(yù)防性抗菌治療和院內(nèi)感染者革蘭陽性球菌感染率占到近50%，院內(nèi)感染腸桿菌產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶者近50%，頭孢菌素已不能有效用于此類患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。碳青霉烯類或內(nèi)酰胺類加內(nèi)酰胺酶抑制劑(如哌拉西林或他唑巴坦)能覆蓋70%以上的病原菌，應(yīng)成為高耐藥風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)驗(yàn)性治療的首選6。療程視病情緩解情況而定，一般在1014 d。七、肝性腦病患者抗菌藥物的使用氨中毒學(xué)說是肝性腦病重要的發(fā)病機(jī)制之一。通過抑制產(chǎn)尿素