阿爾茨海默病的發(fā)病機制及藥物治療的進展

1、阿爾茨海默病的發(fā)病機制 及藥物治療的進展,阿爾茨海默,Alois Alzheimer,德國巴伐利亞洲 精神科醫(yī)師和神 經(jīng)解剖學家,1907年報道1例51歲女性患者，進行性記憶和語言能力喪失 及識別能力障礙，病情逐漸惡化、4年半后死亡，病解發(fā)現(xiàn) 腦萎縮、老年斑和神經(jīng)原纖維改變。,Alzheimers original patient: Auguste D.,阿爾茨海默病 （Alzheimers disease，AD）,隨著世界老年人口的 日益增多，威脅老年人晚年生活三大疾病之一的阿爾茨海默病的 發(fā)病率也隨之增加。由于其病因及發(fā)病機制尚未明了，臨床仍無根治的方法。 阿爾茨海默病的治療藥物至今只有為

2、數(shù)不多的幾個短療程治療藥物可用于早、中期的治療，缺少用于晚期病癥的有效治療藥物。故目前各國都在加緊研制工作。,阿爾茨海默病 (Alzheimers disease，AD） 又稱早老性癡呆。是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年前期和老年期。本病起病隱匿，呈進行性加重，一般起病23年后癥狀明顯，病程510年。,概述,阿爾茨海默病是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機制主要有“膽堿能學說”和“淀粉樣蛋白學說”。針對干擾病原性A合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研

3、究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段，目前臨床應用藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用。,臨床表現(xiàn),(1) 認知功能障礙：記憶力障礙為AD的最早表現(xiàn)，早期以近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞； (2) 地點定向力和人物定向力障礙：表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認識過去非常熟悉的人； (3) 精神行為異常：以失眠，躁動，譫望，被害妄想為主； (4) 可并發(fā)感染或其他疾病而死亡。,病理改變,AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神

4、經(jīng)元丟失導致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrous tackles，NFT），腦內(nèi)有大量的淀粉樣蛋白(amyloid peptide，A)的沉積形成老年斑（Senior patch，SP）。,發(fā)病機制,1、淀粉樣肽假說 目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的A在腦實質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應，形成NFT，導致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。 A沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)為A的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進行，與AP

5、P水解有關的分泌酶有、三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由分泌酶在687位點水解，再由分泌酶在711/713位點水解，則不會產(chǎn)生淀粉樣肽A；若先由分泌酶在671位點水解，再由分泌酶在711/713位點水解，則會產(chǎn)生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42則是致病形式，能沉淀形成SP。,發(fā)病機制,2、 微管相關蛋白異常學說 AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉(zhuǎn)導，并可產(chǎn)生細胞毒性，而被修飾的Tau蛋白自身則形成雙螺旋纖維絲，成為

6、NFT主要成分之一。,發(fā)病機制,3、 基因突變學說 AD的相關突變基因有21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因，19號染色體上的載脂蛋白E基因。 （1）APP基因，該基因突變會導致APP異常水解而生成毒性A。 （2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進A沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而誘導細胞凋亡。有研究報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%80%是由PS

7、1引起的。 （3）載脂蛋白E基因，等位基因4增加或2減少，會導致載脂蛋白E的異常表達。載脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促進A形成，減少A清除，促進tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少。,發(fā)病機制,4、神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路 神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化應激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最

8、終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡程序。,阿爾茨海默病的流行病學 （Alzheimer Disease，AD）,年齡是一個主要的危險因素,年齡 患病率 65-743 75-8418.7% 85+ 47,AD的分期,輕度 24年,中度 210年,重度 13年,疾病的過程,首先破壞大腦控制記憶的部分神經(jīng)元 隨后進攻大腦皮層負責語言和推理的部分區(qū)域 最終幾乎整個大腦都萎縮了,疾病的過程,病因及發(fā)病機制,遺傳因素 神經(jīng)遞質(zhì)障礙 細胞骨架改變 氧化應激 細胞凋亡 炎性/免疫反應 雌激素 其他,病因和發(fā)病機理,神經(jīng)病理 1、老年斑(銀染),含A等細胞外沉積物殘存神經(jīng)元突起組成 的 50200m球形結(jié)構(gòu) 老年斑附近大

9、量膠質(zhì)細胞增生等免疫炎性反應 主要分布: 新皮質(zhì)海馬丘腦杏仁核,神經(jīng)病理 2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染),神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲增厚凝集呈線團狀或袢形結(jié)構(gòu) 細胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白 Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978,膽堿能神經(jīng)元與AD臨床癥狀, “A”ADL(activity of daily living) 反映患者社會生活能力下降程度。 “B”behavior(行為異常) 神經(jīng)癥狀和體征 精神病性癥狀 “C”cognition(認知功能障礙),臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn) 記憶障礙（memory impairment）,早期以近期記憶下降為主，表現(xiàn)為剛發(fā)

10、生的事不能記憶，剛做過的事或說過的話不能回憶，熟悉的人名記不起來，時常忘記物品放置何處，忘記約會，常感： “記的不如忘的快”。 疾病后期遠期記憶也受累及，日常生活受到影響。,臨床表現(xiàn) 認知障礙（cognitive impairment）,學習新知識困難，工作主動性下降，承擔新任務無法勝任，并隨時間推移而加重。 說話詞匯減少，找詞困難，交談能力減退，命名障礙，出現(xiàn)錯語癥，閱讀理解受損。 計算力障礙：算錯賬，付錯錢，最后連最簡單的計算也不能。,臨床表現(xiàn) 認知障礙（cognitive impairment）,視空間障礙：穿外套時手伸不進袖子，鋪臺布不能把臺布的角和桌角對齊，外出迷路，不能畫最簡單的幾

11、何圖形。 失用：原先熟悉掌握的技能喪失，甚至不會拿勺和筷子。 失認：不認識鏡中的自己，和鏡中的自己對話，不認識親人和熟悉的朋友。,畫鐘試驗2:45,正常,中度認知功能障礙,輕度認知功能障礙,重度認知功能障礙,臨床表現(xiàn) 精神障礙,異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。 終日忙碌，重復無意義的動作，無目的的徘徊，半夜起床活動或吵鬧不休等。 終日無所事事，寡言少動。 有的忽略進食或貪食。,輔助檢查,1神經(jīng)心理學：簡易智能狀態(tài)檢測量表 （MMSE） 2神經(jīng)影像學 3神經(jīng)電生理 4其他檢查 腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正 常；ELISA檢測CSF中的tau蛋白升高、 A42降低,正常,AD,影像學檢

12、測,內(nèi)側(cè)顳葉萎縮: MRI 作為 MCI的生物學指標,正常,MCI,11CSB-13 PET 對照,B: 74 歲 AD 患者 10 mCi 11CSB-13; 0-2 hr.,A: 68 歲健康女性; 10 mCi of 11CSB13; 0-2 hr;,Wilson, Verhoeff and Houle University of Toronto,A,B,PET 掃描顯示A 在AD患者腦中的沉積 Sunday, January 12, 2003 Posted: 8:59 AM EST (1359 GMT),Dr. Chester Mathis Dr. William Klunk Univ

13、ersity of Pittsburgh,AD,Normal,診斷標準,世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第10版（ICD-10） 美國精神病協(xié)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV） 美國神經(jīng)病、語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）診斷標準 中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMD-2R）,ICD-10診斷標準,存在癡呆； 隱襲起病，緩慢進展； 無臨床依據(jù)或特殊檢查的結(jié)果提示癡呆是由全身性疾病或腦疾病所致； 缺乏突然卒中樣發(fā)作，在疾病早期無局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。,鑒別診斷,1.輕度認知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無其他認知功能障礙。 2.抑郁癥：表

14、現(xiàn)抑郁心境，對各種事情缺乏興趣，睡眠障礙，易疲勞或無力。 3.其他疾病導致的癡呆：如血管性癡呆、帕金森病癡呆等。,神經(jīng)細胞死亡的原因,淀粉樣蛋白斑塊？ 神經(jīng)原纖維纏結(jié)？,其他遺傳因素,APOE基因的APOE4等位基因是晚發(fā)AD的一個主要危險因素。 然而為了挑選出AD所有的潛在遺傳因素，還有很多的工作要做。,AD和其他障礙,AD和其他神經(jīng)退行性疾病有相似之處： 朊病毒，帕金森氏病以及亨廷頓氏病都會導致癡呆 都存在腦中異常蛋白質(zhì)的沉積,早期診斷,越早獲得正確診斷，通過藥物控制癥狀的效果就越顯著 磁共振成像（MRI） 正電子發(fā)射體層攝影（PET） 單光子發(fā)射計算機體層攝影（SPECT）,原因和相關因

15、素,高齡 女性 頭部損傷 腦血管疾病 教育水平低 居住在農(nóng)村 血液膽固醇水平 血液葉酸水平低 炎癥,導致殘疾和死亡的事件鏈,基因,其他疾病,癥狀首發(fā)的年齡,癥狀的嚴重程度,神經(jīng)退行性變,大腦阿爾茨海默 病變的嚴重程度,腦發(fā)育和儲備,生活方式和環(huán)境,AD的全球患病率,美國 AD的發(fā)生最常見 目前的病例：約有500萬，占全球AD患者的近三分之一。 超過65歲以后每增加5歲患病率增加一倍。 超過85歲的人中幾乎50都患有AD。 到2050年，預計將有1600萬美國人患AD。,AD的全球患病率,印第安納波利斯的非洲裔美國人患癡呆和AD的人數(shù)可能是尼日利亞伊巴丹的非洲人中患病人數(shù)的2倍 美國的日本移民比

16、日本本地人的AD患病率高,AD的全球患病率,歐洲 目前在歐洲估計有550萬人患有癡呆,AD的全球患病率,發(fā)展中國家 目前全球有1800萬人患有癡呆， 其中有66居住在發(fā)展中國家,中國 我國流行病學資料表明： 60至69歲人群中老年癡呆癥的發(fā)病率為6.6%； 85歲以上患者則可能達到35% 40%。 據(jù)估計，我國現(xiàn)有600萬左右的老年癡呆患者， 而且將隨著社會的老齡化而成倍增長，患病人數(shù)已居世界各國之首。 但是能夠意識到自己患病，并到醫(yī)院就診的卻只有15%，也就是說，有85%的患者并未就醫(yī)。,目前的研究動向,對引起疾病的因素及病因?qū)W的繼續(xù)研究 疾病的全球患病率，特別關注文化的差異 可以確定病因的

17、動物和群體研究，從而采取預防或治療措施,針對干擾病原性A合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段。 目前臨床應用藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用。,三、 發(fā)病機制（）,1、 淀粉樣肽假說 目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的A在腦實質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應，形成NFT，導致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導致功能的

18、損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。 A沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)為A的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進行，與APP水解有關的分泌酶有、三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由分泌酶在687位點水解，再由分泌酶在711/713位點水解，則不會產(chǎn)生淀粉樣肽A；若先由分泌酶在671位點水解，再由分泌酶在711/713位點水解，則會產(chǎn)生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42則是致病形式，使沉淀形成。,三、 發(fā)病機制（）,2、 微管相關蛋白異常學說 AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷

19、的微管相關蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉(zhuǎn)導，并可產(chǎn)生細胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。,三、 發(fā)病機制（）,3、 基因突變學說 AD的相關突變基因有21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因，19號染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會導致APP異常水解而生成毒性A。 （2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促

20、進A沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而誘導細胞凋亡。有研究報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。 （3）載脂蛋白E基因，等位基因4增加或2減少，會導致載脂蛋白E的異常表達。載脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促進A形成，減少A清除，促進tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少。,三、 發(fā)病機制（）,4、 神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路 神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化

21、應激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。 神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡程序。,四、新藥研發(fā)方向與 臨床藥物應用,AD病因?qū)W研究始于20世紀70年代的“膽堿能學說”及20世紀80年代細胞分子生物學水平的“淀粉樣蛋白學說” 。 對于AD的治療，雖然臨床上已經(jīng)應用一些針對機制的藥物，但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點還是針對各相關癥狀，如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物。,新藥研

22、發(fā)方向與臨床藥物應用 ,1、 針對“膽堿能學說”的藥物 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物 AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀，作為AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個性改變。 目前AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經(jīng)功能，其中的研究重點是乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchE I）。 美國食品藥品管理局（FDA）批準上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。此類藥物可改善AD早期認知功能。但也有研究指出AchE I的應用均為短期臨床研究，缺乏長期療效的有效性分析。,1、 針對“膽堿能學說”的藥物改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物, 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchE

23、 I） 他克林(Tacrine，商品名Cognex) 美國食品與藥物管理局（FDA）批準使用的第一個治療AD的藥物，已在我國完成臨床驗證。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強效可逆性AchE I，能提高Ach釋放及延長突觸前膽堿能神經(jīng)元活性，并能抑制SP形成，從而改善認知功能，用于輕中度AD。 多奈哌齊/多那喜(Donepzil，商品名Aricep) 美國FDA批準的第2個AchE I，目前在全世界應用最廣泛。特異性可逆抑制腦內(nèi)AchE，對認知障礙有明顯改善。療效與他克林相似，但其療效好、安全性高、使用劑量小、服用方便，不良反應少，未見肝臟毒性，是他克林的安全替代藥。 其他膽堿酯酶抑制劑 已通過美國FDA批

24、準的有加蘭他敏(Galanthamine)，石杉堿甲(HuperzineA，哈伯因，雙益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性，無肝細胞毒性，不需要監(jiān)測肝功能。此外還有卡巴拉汀(ENA713 Exelon，艾斯能)和長效的美曲豐/美曲磷酯(Meitrifonate，敵百蟲)。,1、 針對“膽堿能學說”的藥物 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物, 改善膽堿能神經(jīng)功能的其他藥物 乙酰膽堿合成前體： 乙酰膽堿、卵磷酯、氨基甲酰、甲基膽堿等，均處于臨床試驗階段，尚無統(tǒng)一結(jié)論。 毒蕈堿M1受體激動藥：占諾美林，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最強的毒蕈堿M1受體激動藥之一。 鹽酸

25、小蘗堿（Berberine）處于實驗階段。 M受體生成藥：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受體的生成速度，故不會產(chǎn)生激動劑或阻滯劑的不良反應，符合臨床要求。但對其的研究仍處于動物實驗階段。,1、 針對“膽堿能學說”的藥物改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物, 非膽堿能特異性的神經(jīng)改善藥物 目前較受關注的神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能刺激神經(jīng)細胞產(chǎn)生和釋放Ach。 臨床試驗顯示，早期AD患者應用NGF類似物，能減輕和逆轉(zhuǎn)認知障礙。但NGF不易通過血腦屏障，口服和注射無效。,2 針對“淀粉樣蛋白學說”的藥物 干擾A形成和沉積的藥物,在AD的細胞和動物模型中，A是基

26、本病變老年斑的主要成分，干擾A合成和沉積的藥物是很有潛力的。雖然目前公認抑制A產(chǎn)生和增加A清除或抑制A聚集可預防AD，但有關A產(chǎn)生、聚集和沉積的機制仍未完全明了，且由于缺乏合適的動物模型，給研究工作的進展造成一定的阻礙，因此這類藥物的研究仍多滯留于動物實驗或者臨床試驗階段。目前投入使用的有A196和鬼臼毒衍生物。,2 針對“淀粉樣蛋白學說”的藥物 干擾A形成和沉積的藥物, 減少A生成 APP為A的前體蛋白，可采用基因療法封閉APP基因，使APP含量減少，從而A的生成隨之減少。合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成A。選擇性地升高分泌酶或抑制、分泌酶的活性能阻止A的生成，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE

27、)抑制劑可阻止A成熟。 抑制A沉積 環(huán)糊精(cyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通過A中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制A的纖維形成。苯并呋喃類衍生物、剛果紅也可阻斷A聚集。, 針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥,自由基生成過多是引起退行性變和細胞死亡的關鍵因素，胞內(nèi)鈣超載是各型細胞凋亡或壞死的最后共同通路。, 針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥, 直接抗氧化劑 通過化學方法阻礙自由基形成。 處于臨床試驗階段的有維生素E（生育酚）可降低脂質(zhì)過氧化，在海馬細胞中保護

28、細胞對缺血的耐受。還有司來吉蘭(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已顯示一定的臨床效果。, 針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥, 間接抗氧化劑 可防止自由基生成，包括： 鈣拮抗劑：尼莫地平(Nimodipine)為目前臨床用得最多的治療AD的鈣離子拮抗劑，屬二氫吡啶類第2代拮抗劑。能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。哌嗪類鈣拮抗劑有鹽酸氟桂嗪（西比靈）。此外，實驗表明維拉帕米可以改善AD動物模型的行為障礙； 單胺氧化酶抑制劑：臨床藥理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明顯延緩病人病情進展； 谷氨酸受體拮抗劑：美金剛

29、（Memantine）是NMDA（N甲基D天門冬氨酸）受體拮抗劑。作為唯一獲得批準用于中重度AD治療藥物，已在美國上市，且與AchE I有協(xié)同作用。 離子螯合劑、環(huán)氧化酶抑制劑等。, 針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥, 自由基清除劑 通過增加自由基的代謝或提高細胞的生化修復來減少損害。包括維生素C、肉毒堿、谷胱甘肽、輔酶Q10等。 維生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細胞膜。有研究發(fā)現(xiàn)長期服用維生素C結(jié)合維生素E能降低老年癡呆的患病率，因而可用于老年癡呆的一級預防。 褪黑激素(Melatonin)，由松果體分泌的強有力的內(nèi)源性自由基清除劑，動物實驗證實其能明顯減輕由A所誘導的腦內(nèi)神經(jīng)元丟失及凋亡，具有顯著的抗衰老及防治老年癡呆的作用。 銀杏葉提取物EGB761，已在德國被批準用于AD的治療。,4、改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物,研究表明，AD患者存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等的代謝障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦循環(huán)改善藥和腦代謝激活藥對AD患者