藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查員(Monitor)實(shí)用技能培訓(xùn)資料

1、第四期藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查員（Monitor）實(shí)用技能培訓(xùn)班目錄第一部分 GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程3GCP的核心概念3GCP的基本原則3藥物研發(fā)的階段4藥物臨床研究分期4臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期5臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本要素6臨床試驗(yàn)流程圖6第二部分 研究者的職責(zé)和選擇7研究者的職責(zé)7研究者的責(zé)任9選擇研究者9第三部分 申辦者和監(jiān)查員的職責(zé)11申辦者職責(zé)11監(jiān)查員的職責(zé)：12第四部分 臨床試驗(yàn)方案的要求和制定13基本要求13臨床研究方案的要求內(nèi)容13試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案14第五部分 試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)15倫理委員會職責(zé)15知情同意書16研究者手冊的內(nèi)容和準(zhǔn)備17研究者合同的討論和制定1

2、7試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理18試驗(yàn)前GCP文件的收集19研究者文檔的建立20試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作檢查清單20第六部分 試驗(yàn)啟動中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)21臨床試驗(yàn)啟動會議21試驗(yàn)啟動拜訪21患者錄入計(jì)劃22第七部分 試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)22管理研究中心22常規(guī)監(jiān)查23不良事件監(jiān)查24試驗(yàn)文件檢查清單25應(yīng)對重要稽查和視察26第八部分 試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)26主要工作26試驗(yàn)結(jié)束拜訪27試驗(yàn)結(jié)束檢查清單27臨床研究總結(jié)報告撰寫27第九部分 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核31藥物臨床試驗(yàn)過程31臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理31建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)考核36臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查40第十部分 統(tǒng)計(jì)分

3、析計(jì)劃書及統(tǒng)計(jì)分析報告的撰寫要求42統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書42統(tǒng)計(jì)分析報告45第十一部分 I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及監(jiān)查47主要內(nèi)容47I期臨床試驗(yàn)簡介47耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)48藥代動力學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)49生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)52方法學(xué)考核53監(jiān)查員監(jiān)查的側(cè)重點(diǎn)54總結(jié)54第一部分 GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部GCP的核心概念 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。 保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全。 試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正、結(jié)果科學(xué)可靠。注：試驗(yàn)方案中的灰色區(qū)域也應(yīng)該是符合倫理性和科學(xué)性

4、的。GCP的基本原則 臨床試驗(yàn)必須過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國管理法實(shí)施條例，參照國際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。每個公司必須要有自己的SOP這是一項(xiàng)視察申辦者能力的重要標(biāo)準(zhǔn)。 試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害；預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。立項(xiàng)時就要考慮受益/風(fēng)險比。 受試者的個人權(quán)益、安全應(yīng)得到最大程度的保護(hù)，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。倫理為天。 進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，申辦者必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，和臨床資料，作為科學(xué)依據(jù)。 臨床試驗(yàn)

5、必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。（作為監(jiān)查員，要對試驗(yàn)方案充分了解，這樣才能做到和醫(yī)生進(jìn)行平等對話，讓醫(yī)生尊重自己。） 臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。監(jiān)查員監(jiān)查的重點(diǎn)之一就是看是否有倫理委員會的批準(zhǔn)文件。 研究者應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力。 所有臨床試驗(yàn)文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做。這也是監(jiān)查的要點(diǎn)。藥物研發(fā)的階段藥品新化合物實(shí)驗(yàn)室篩選化合物的處方設(shè)計(jì)臨床研究上市及四期臨床試驗(yàn)臨床前研究合成或發(fā)現(xiàn)新的化合物通過組織培養(yǎng)模式進(jìn)行體外篩

6、選是否有活性動物的藥理、毒理及藥效試驗(yàn)獲得SFDA的臨床試驗(yàn)批文后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)藥品的有效性和安全性后，再申請藥品的SFDA的上市或生產(chǎn)批準(zhǔn)藥物臨床研究分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應(yīng)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對預(yù)期適應(yīng)癥患者的治療作

7、用和安全性，并為利益與風(fēng)險關(guān)系的評估提供依據(jù)，最終為藥物注冊申請獲得標(biāo)準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般是有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物治療和不良反應(yīng)：評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。（改進(jìn)給藥劑量不能偏離藥品說明書范圍，不然需要重新申請注冊新藥）臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期立項(xiàng)計(jì)劃（試驗(yàn)前）實(shí)施（試驗(yàn)中）結(jié)束（試驗(yàn)后）立項(xiàng)是整個項(xiàng)目最為重要的，在這個階段要充分考慮項(xiàng)目的收益/風(fēng)險比，以確定是否值得立項(xiàng)。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本要素 產(chǎn)品 資源：包括經(jīng)費(fèi)和人員 時間表：要制定一個研究者和申辦

8、者都能適應(yīng)的時間表，符合試驗(yàn)的客觀要求。臨床試驗(yàn)流程圖計(jì)劃階段撰寫方案摘要撰寫及完善方案/CRF試驗(yàn)前訪視倫理委員會批文試驗(yàn)藥物供應(yīng)啟動訪視試驗(yàn)中訪視試驗(yàn)結(jié)束訪視收集CRF數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)質(zhì)疑統(tǒng)計(jì)分析終版報告選擇研究者在這整個周期中，選研究者是非常重要的，可以說“選對研究者試驗(yàn)就成功了80%”。第二部分 研究者的職責(zé)和選擇孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部研究者的職責(zé) 主要研究者的資格：n 在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格；n 具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)對臨床試驗(yàn)方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)；n 熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)；n

9、有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的設(shè)備。（主要研究者的中心應(yīng)該選擇有權(quán)威的專家，而其他研究者應(yīng)該選擇有實(shí)權(quán)的研究者；當(dāng)研究單位的人員即將發(fā)生變動時，最好等人員調(diào)整結(jié)束后再啟動試驗(yàn)。） 研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。n 研究者需遵從申辦者同意的方案實(shí)施試驗(yàn)；（專家通常希望使用新穎的指標(biāo)，而臨床試驗(yàn)要求使用金標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，要針對這點(diǎn)對專家進(jìn)行說明）n 方案應(yīng)獲得倫理委員會的批準(zhǔn)；n 研究者及申辦者在方案上簽字；n 研究者不可隨意違反方案，除非有影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；n 研究者應(yīng)記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。 有良好的醫(yī)療設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、人員配備的醫(yī)

10、療結(jié)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該機(jī)構(gòu)具有處理緊急情況的一切設(shè)施，以確保受試者的安全，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)準(zhǔn)確可靠。 應(yīng)獲得所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)主管單位的同意，保證在規(guī)定時間內(nèi)完成臨床試驗(yàn)，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知試驗(yàn)相關(guān)信息。n 主要研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥；n 主要研究者克指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗(yàn)用藥；n 藥師應(yīng)保留藥品接收、分發(fā)、返回記錄。這些記錄應(yīng)包括時間、數(shù)量、批號及失效期等；n 試驗(yàn)用藥應(yīng)按藥品儲存條件保存；n 研究者應(yīng)確保試驗(yàn)用藥僅用于試驗(yàn)人群；n 應(yīng)指導(dǎo)受試者用藥 研究者應(yīng)向受試者說明經(jīng)倫理委員會同意的有

11、關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書。（監(jiān)查員在對研究者進(jìn)行培訓(xùn)時就要說明獲得知情同意是研究者的責(zé)任，并說明知同意書是保證病人依從性的重要環(huán)節(jié)，引起研究者的注意） 研究者負(fù)責(zé)做出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時得到適當(dāng)?shù)闹委煛?保障受試者的安全，及時報告嚴(yán)重不良事件，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?在試驗(yàn)文件上簽名，以確保數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。n 研究者確保CRF中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、易認(rèn)和及時；n CRF的任何信息均有原始資料支持；n CRF中的任何改動均應(yīng)有日期、簽名和解釋；n 研究者應(yīng)保存試驗(yàn)相關(guān)文件，并避免損毀；n 相關(guān)文件需保存上市后5

12、年。 研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。（要花費(fèi)時間接待監(jiān)查員）。 研究者應(yīng)與申辦者商定有關(guān)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，并在合同中寫明。不得向受試者收取試驗(yàn)用藥所需的費(fèi)用。（簽訂合同再開始試驗(yàn)）。 臨床試驗(yàn)完成后，研究者必須寫出總結(jié)報告，簽名并注明日期后送申辦者。 研究者提前中止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。研究者的責(zé)任理解研究者手冊GCP規(guī)定試驗(yàn)方案獲得倫理委員會批文知情同意書完整、準(zhǔn)確數(shù)據(jù)確保足夠時間充足的資源最新簡歷負(fù)責(zé)SAE通報患者治療研究保密選擇研究者1、 誰是我們希望找到的

13、研究者？需要你花費(fèi)精力和時間去選擇研究者，選對研究者你的研究就成功了80%！n 有充足的時間保證試驗(yàn)的實(shí)施（要了解研究者處是否有競爭性試驗(yàn)、家庭、晉升情況）n 對試驗(yàn)的科學(xué)性感興趣n 按時完成受試者的錄用計(jì)劃n 不應(yīng)同時參與其它同類藥物的臨床試驗(yàn)n 遵守GCP要求的研究者的職責(zé)n 人正派、嚴(yán)謹(jǐn)、團(tuán)隊(duì)2、 如何選擇研究者n 主要研究者的選擇：（與市場部溝通） 基地名單 新藥審評中心 醫(yī)學(xué)會 其他公司的合作經(jīng)驗(yàn)n 其他研究者的選擇 主要研究者的推薦 基地名單 其他公司的經(jīng)驗(yàn) 最好能有自己的意見（最好能讓主要研究者采納你的建議，但是如果你的候選人和主要研究者有矛盾時，千萬不要對主要研究者進(jìn)行推薦）n

14、 獲得研究者聯(lián)系的信息電話、E-mail、單位地址和郵編n 準(zhǔn)備拜訪 臨床研究相關(guān)文件準(zhǔn)備 熟悉藥物的機(jī)理和作用（是醫(yī)生對你尊重的起碼條件） 臨床研究方案的設(shè)想 明確拜訪目的 應(yīng)具有職業(yè)化和自信 n 拜訪 選擇合適的時間和地點(diǎn)（選擇專家時間比較充分的時候；在建立自己的科學(xué)形象前不要輕易在飯桌上與專家談） 準(zhǔn)備好交談內(nèi)容 研究者交流需解決的問題 興趣（事先了解專家的興趣、觀察專家辦公室內(nèi)物品捕捉專家的興趣所在） 團(tuán)隊(duì)情況 時間和競爭試驗(yàn)的情況 既往的臨床研究經(jīng)驗(yàn) 在拜訪后，完成隨訪記錄，存放在申辦者文檔中在拜訪過程中，應(yīng)注意探求研究者的需求，根據(jù)情況獲得成功的溝通?。ㄍㄟ^探求選擇切入的話題、注意

15、自己溝通時的語氣）。同時要堅(jiān)持最為一個監(jiān)查員最基本的道德和科學(xué)原則。第三部分 申辦者和監(jiān)查員的職責(zé)孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部申辦者職責(zé)定義：申辦者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對該試驗(yàn)的啟動、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。 申辦者獲得臨床試驗(yàn)的申請和批文。 申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。申辦者的責(zé)任 申辦者提供研究者手冊，其內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。 申辦者在獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并取得倫理委員會批準(zhǔn)件后方可按方案組織臨床試驗(yàn)。必須在得到倫理委員會的批文后才能將藥品發(fā)送到各中心。這

16、也是監(jiān)查的要點(diǎn)之一。 申辦者、研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，述明在方案實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工。簽署雙方同意的試驗(yàn)方案及合同。 申辦者向研究者提供試驗(yàn)用藥。 申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。 申辦者應(yīng)建立對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。 申辦者應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報。各中心都要有收到不良事件的報告的記錄，并考慮要研究者協(xié)同處理。 申辦者提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)

17、，須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。 申辦者應(yīng)對參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。（目前國內(nèi)沒有一家保險公司提供臨床試驗(yàn)的保險。臨床試驗(yàn)之間差異非常大，加大保險難度）。 研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗(yàn)并向藥品監(jiān)督管理部門報告。監(jiān)查員的職責(zé)：監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方

18、案和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。 工作內(nèi)容包括：n 在試驗(yàn)前確認(rèn)研究單位及研究者；n 確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書，了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r；n 確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。n 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案；n 核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄；n 每次訪視后做一書面報告遞送申辦者，報告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。第四部分 臨床試驗(yàn)方案的要求和制定基本要求 方案必須嚴(yán)格遵守中國注冊法規(guī)要求 符合法規(guī)基本要求（療效指標(biāo)要選擇符

19、合金標(biāo)準(zhǔn)和SFDA注冊要求的指標(biāo)，不要選那些新的研究方向指標(biāo)，注冊不是搞科研） 需要與主要研究者和新審中心討論（新審中心沒有針對方案內(nèi)容做嚴(yán)格要求） 避免不應(yīng)有的錯誤 方案的內(nèi)容應(yīng)該清晰和簡潔臨床研究方案的要求內(nèi)容 試驗(yàn)題目； 試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能； 申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址； 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平； 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法； 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需要的病例數(shù)

20、； 試驗(yàn)藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明； 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等； 試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件； 臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施； 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定； 療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析； 受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)； 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸； 試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定； 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇

21、； 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯性的規(guī)定； 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證； 試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)； 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期； 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施； 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定； 參考文獻(xiàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案 強(qiáng)調(diào)方案的倫理性和科學(xué)性。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)（平行組、交叉組和析因）； 盲法（單盲、雙盲和雙盲雙模擬）； 試驗(yàn)?zāi)康模ㄖ饕?，并定義明確、可達(dá)到）與指標(biāo)相匹配； 試驗(yàn)的階段和人群； 治療適應(yīng)癥及主要終點(diǎn)指標(biāo)； 對照的選擇（陽性對照、安慰劑對照和歷史對照）；歷史對照主要針對罕見疾病或難治性腫瘤 樣本量的估計(jì)；方案目的和參數(shù)范例試驗(yàn)階段目的參數(shù)期開放、劑量遞增期開放、單劑或多劑確定新藥的最大耐受量。獲得

22、新藥的藥代動力學(xué)資料不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，和其他特殊檢查。生物樣本中的藥物濃度，分析代謝、劑量與暴露的關(guān)系，及有無蓄積。隨機(jī)、雙盲（也可不設(shè)盲）、對照試驗(yàn)在特定的人群中，確定藥物的有效性有效性終點(diǎn)指標(biāo)，和安全性資料。隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照在較大樣本中確定藥物的安全性和有效性有效性終點(diǎn)指標(biāo)，和安全性資料第五部分 試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)倫理委員會職責(zé) 倫理委員會組成：n 至少五人組成，n 有不同性別的委員（一些藥物只用于男性或女性，如女性對于男性用藥會關(guān)注程度較低。反之亦然。）n 有從事非醫(yī)藥專業(yè)人員（好是法律專家）（非醫(yī)藥專業(yè)人員可能代表更多受試者的利益）；n 來自其他單位的人員；參與

23、該臨床試驗(yàn)的委員不投票；n 非委員的專家不投票。 從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案：n 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時間參加臨床試驗(yàn)；n 試驗(yàn)方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；n 受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；n 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施；n 對試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受；n 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險程度。 倫理委員會接到申請后應(yīng)及時召開會議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附出席會議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名。 批文上應(yīng)附

24、方案號，及審閱文件。 倫理委員會的意見：n 同意；n 作必要的修正后同意；n 不同意；n 終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。知情同意書知情和同意是兩個重要的方面，知情和同意這兩個內(nèi)容要裝訂在一起。以保證病人在簽署同書時是知情的。 受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，而且有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時退出試驗(yàn)而不會遭到歧視或報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響； 必須使受試者了解，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個人資料均屬保密。必要時，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會或申辦者，按規(guī)定可以查閱參加試驗(yàn)的受試者資料； 試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)的過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別； 試驗(yàn)期間，受試者可

25、隨時了解與其有關(guān)的信息資料； 在獲取知情同意書前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代理人足夠的時間了解試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，并有機(jī)會獲得對試驗(yàn)質(zhì)疑的滿意回答。 知情同意書的過程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語言和文字。 如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償。 由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；（研究者不能代病人簽時間；研究者本人也應(yīng)該同時簽字）。 對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時，則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)，同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期； 兒童作為受

26、試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意； 在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意；這種情況現(xiàn)實(shí)中非常少見 如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)藥物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。（兩份知情同意書均應(yīng)保存）。研究者手冊的內(nèi)容和準(zhǔn)備GCP要求內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)（藥理學(xué)機(jī)制是與醫(yī)生溝通時最好

27、的話題，同時也能增加自身的科學(xué)形象）和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。研究者合同的討論和制定 合同內(nèi)容n 雙方合作方式，目的和內(nèi)容n 雙方責(zé)任n 合同履行期限和進(jìn)度n 合同結(jié)束后對技術(shù)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及方式n 試驗(yàn)費(fèi)用及支付方式、支付時間n 知識產(chǎn)權(quán)歸屬n 違約處理方法n 合同變更及其他事項(xiàng)n 合同生效 獲得研究者合同針對主要內(nèi)容討論n 充分討論確保研究者與你有相同理解；n 在中國，可以中國GCP為雙方約定規(guī)范；n 合同談判過程同樣可以確定對方是否可作為合作伙伴；n 完成合同后，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。針對費(fèi)用n 知道市場價（建議不要通過同行了解，可以通過詢問一些做過類似研究的研究者來了解）

28、n 不要抬高或過分壓低研究者費(fèi)用n 充分發(fā)揮費(fèi)用的作用（錢要用到刀刃上，比如在一些受試者的交通費(fèi)上可以適當(dāng)投入以保證依從性）試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理1、 試驗(yàn)用藥品的管理 申辦者負(fù)責(zé)對臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。在雙盲臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致。（陽性藥也要有藥檢報告，在購買陽性藥的時候同時購買藥檢報告） 臨床試驗(yàn)用藥品不得銷售。 試驗(yàn)用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。 試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其

29、劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案，剩余的試驗(yàn)用藥品退回申辦者，上述過程需要由專人負(fù)責(zé)并記錄在案，試驗(yàn)用藥品須有專人管理。研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。 試驗(yàn)用藥的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受相關(guān)人員的檢查。并要有證據(jù)證明接受了檢查。2、 試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)備 選擇合理的對照藥物（同類、金標(biāo)準(zhǔn)與安慰劑） 統(tǒng)計(jì)師提供盲底，產(chǎn)生過程應(yīng)具備SOP，并有相應(yīng)文檔； 試驗(yàn)藥物包裝的SOP及文件記錄（保存在試驗(yàn)藥物提供處）；n 藥物準(zhǔn)備n 文件準(zhǔn)備n 過程規(guī)范n 完整記錄n 雙核對n 可溯源n GMP條件 雙盲模擬 藥檢部門的檢驗(yàn)報告試驗(yàn)前GCP文件的收集 試驗(yàn)文件（研究者手冊、簽字方案、

30、病例報告表、知情同意書） 批文（SDA批文、倫理委員會批文） 簽字合同（研究者合同、財(cái)務(wù)規(guī)定） 試驗(yàn)用藥品接收單和藥檢報告 實(shí)驗(yàn)室文件（正常值范圍、質(zhì)控證明） 研究者簡歷、研究者登記表及相關(guān)文件 溝通往來文件 建立自己公司的表格和操作規(guī)范1、CRF準(zhǔn)備設(shè)計(jì)原則：收集方案規(guī)定的所有信息；明快、邏輯；減少不必要的重復(fù)；可以從研究者處或CRO處得到幫助。2、藥物接收表內(nèi)容n 試驗(yàn)方案編碼、試驗(yàn)題目、申辦者、研究者、中心編碼、時間n 藥品名稱、批號、劑型、有效期、藥品量、規(guī)格n 簽字3、研究者登記表n 研究者姓名n 在研究中的責(zé)任n 開始時間n 結(jié)束時間n 登記3、 查員報告n 按照GCP的要求對研究

31、者的評估n 對試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容的報告 可能不滿足的問題 如何改進(jìn)和隨訪研究者文檔的建立1、研究文檔n 試驗(yàn)文檔n 中心文檔n 研究者文檔2、內(nèi)容要求n 各申辦者應(yīng)該建立自己的文檔目錄n 提供各自標(biāo)準(zhǔn)表格n 參照參考書籍試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作檢查清單n 方案（準(zhǔn)備、討論、簽字）n 研究者手冊（撰寫、討論、簽字）n CRF（準(zhǔn)備、討論、印刷、運(yùn)至中心）n 試驗(yàn)藥物（準(zhǔn)備、標(biāo)簽、運(yùn)至中心）n 選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗(yàn)前訪視、確定中心）n 財(cái)務(wù)預(yù)算：包括研究者費(fèi)用、檢查費(fèi)、研究者會議費(fèi)、印刷費(fèi)、Monitor 費(fèi)、不良事件處理費(fèi)、數(shù)據(jù)處理費(fèi)、統(tǒng)計(jì)分析費(fèi)等等。n 注冊需要文件（SFDA臨床批文、倫

32、理委員會批文、知情同意書）n 其他相關(guān)的供應(yīng)n 啟動中心在試驗(yàn)啟動前就應(yīng)該做好詳細(xì)的準(zhǔn)備工作，通常在拿到臨床試驗(yàn)批文前5個月就開始準(zhǔn)備工作。一個沒有充分準(zhǔn)備工作的臨床試驗(yàn)就好比是“沙灘上蓋樓”。第六部分 試驗(yàn)啟動中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)臨床試驗(yàn)啟動會議參加人員：大會及各中心研究者、參與臨床試驗(yàn)的所有人員準(zhǔn)備（溝通、費(fèi)用、文件、會議室）；地點(diǎn)（酒店）；會議內(nèi)容和控制會場：n GCP的核心內(nèi)容（研究者責(zé)任、不良事件報告）；n 藥品和試驗(yàn)方案介紹；注意在啟動會上不要讓方案再引起爭論。n 特殊關(guān)鍵操作的培訓(xùn)；n CRF的填寫指導(dǎo)；n 應(yīng)該保留會議記錄和研究者簽到表。試驗(yàn)啟動拜訪n 目的：保證試驗(yàn)中心做

33、好試驗(yàn)前準(zhǔn)備，及獲得所有GCP相關(guān)文件。n 準(zhǔn)備：文件（試驗(yàn)前要求的文件）；試驗(yàn)供應(yīng)（試驗(yàn)用藥、CRF和其他供應(yīng)）可準(zhǔn)備一些方案縮寫本，方便研究者使用。n 拜訪：再次完整地回顧方案；CRF填寫；GCP指導(dǎo)原則；研究藥物管理；告知聯(lián)系方法患者錄入計(jì)劃n 確定合理可行的患者錄入計(jì)劃；n 應(yīng)與各中心確立入組計(jì)劃；應(yīng)包括可能的加快入組手段（廣告、CRO）n 如果實(shí)際錄入明顯落后于計(jì)劃：提供改善意見應(yīng)考慮增加中心數(shù)在實(shí)際執(zhí)行中，如果某個中心入組速度進(jìn)展的很快，不要高興，要及時進(jìn)行監(jiān)查，因?yàn)閯傞_始入組時問題最大，要把可能出現(xiàn)的問題在試驗(yàn)早期就及時消滅。同時要非常注意與研究者溝通。第七部分 試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員

34、的責(zé)任及工作要點(diǎn)管理研究中心1、溝通的重要性n 傾聽n 計(jì)劃和控制n 語言的選擇n 溝通手段的選擇溝通時要注意強(qiáng)調(diào)對方的利益，要制造一個雙贏的局面。2、保留受試者n 把握好知情同意書n 訪視前電話提醒n 較好的訪視環(huán)境n 研究者的關(guān)愛n 快速的服務(wù)n 小禮品不要認(rèn)為受試者退出試驗(yàn)就是負(fù)面的信息，如果在各個環(huán)節(jié)都執(zhí)行有力的情況下，有受試者退出，可能提示試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)存在問題。3、知情同意書n 確保獲得正確的知情同意書n 過程規(guī)范4、對試驗(yàn)中心幫助n 試驗(yàn)方案縮寫本及重要信息n 日歷：可標(biāo)示患者訪視時間n 定期發(fā)送簡報常規(guī)監(jiān)查1、目的確保受試者權(quán)益的保護(hù)和受試者的安全。并保證資料的質(zhì)量和真實(shí)準(zhǔn)確。2

35、、準(zhǔn)備n 熟悉方案和藥物和CRF填寫：要讓研究者覺得你就是方案的最高理解者n 與研究者約定時間/地點(diǎn)n 重要問題與主管溝通n 備齊所需用品：建議準(zhǔn)備一個監(jiān)查員包，裝一些常用物品，如訂書機(jī)、打孔器、膠條等。3、拜訪n 評估知情同意書的獲得情況：知情同意書是臨床試驗(yàn)的重要文件，再強(qiáng)調(diào)也不過分。n 評估依從方案情況：主要是看原始記錄。n CRF與原始資料的比較n 原始資料的核查：門診病人的原始記錄也要保留在研究者處，如果病人需要使用病例報銷可讓醫(yī)生抄一份讓其帶走。n CRF的填寫和修改n 研究藥物的管理（建議每個病人建立一個發(fā)藥的表格）n 不良事件報告（報告的事件，以及是否給各中心、申辦者、SFDA

36、報告）n 整理研究者文檔資料（注冊要求文件）4、 拜訪后n 報告、隨訪和回饋（報告要有一個固定格式）5、需要調(diào)整拜訪頻度的原因n 試驗(yàn)中心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的中心可以減少拜訪頻度。n 研究者變更：對新研究者培訓(xùn)。n 受試者入組速度：（如果過快要隨時注意拜訪；如果過慢，可能有入組困難。）n 中心出現(xiàn)特殊問題：有些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時，應(yīng)該增加拜訪頻度。n 嚴(yán)重不良事件：通常在出現(xiàn)死亡時，應(yīng)立即到中心。n 方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。n 試驗(yàn)長度：長期試驗(yàn)頻度小，短期試驗(yàn)頻度大。n 試驗(yàn)階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度。n 患者和CRF的數(shù)量：決定周期拜訪的頻度。不良事件監(jiān)

37、查1、搞清不良事件定義病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。2、不良事件的評估n 試驗(yàn)藥物n 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果n 查體3、 記錄不良事件n 記錄不良事件n 嚴(yán)重不良事件的報告：檢查不良事件電話記錄和傳真?zhèn)鞒鰰r間。n 不良事件的處理：要告訴研究者，發(fā)生不良事件時首先要熱情救治。n 破盲n 不良事件的治療費(fèi)用：在病人利益受到干擾時，要給予一定的治療費(fèi)用。試驗(yàn)文件檢查清單n 研究者簡歷n 倫理委員會批文（呈遞文件、方案修訂、嚴(yán)重不良事件報告）n 聯(lián)系文件（研究者和申辦者）：根據(jù)申辦者處的文檔檢查對應(yīng)的研究者處文檔。n 知情同意書（空白，特別是已填寫的）n 方案

38、（原始簽字方案和所有修訂方案）n 研究者手冊n 試驗(yàn)藥物運(yùn)送和分發(fā)記錄n CRF（空白和完成簽字的）n 嚴(yán)重不良事件報告（表格、報告）n 試驗(yàn)進(jìn)展n 實(shí)驗(yàn)室證書和正常值范圍n 監(jiān)查報告、電話監(jiān)查報告、監(jiān)查登記表n 費(fèi)用管理和登記應(yīng)對重要稽查和視察1、申辦者和研究者應(yīng)做的工作n 通過研究者獲知視察的信息，盡可能幫助研究者作好相應(yīng)的準(zhǔn)備。n 應(yīng)幫助研究者了解視察員/稽查員關(guān)心的問題。n 準(zhǔn)備所有視察員要求的臨床試驗(yàn)文件、研究文檔。n 幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗(yàn)?zāi)康?、?jì)劃受試者人數(shù)、試驗(yàn)方法及步驟。n 試驗(yàn)人群、嚴(yán)重不良事件、退出人群等。2、視察員/稽查員會關(guān)注試驗(yàn)方案的全過

39、程n 研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；是否依從方案實(shí)施各步驟檢查。n 受試者是否簽署知情同意書后參加試驗(yàn)。n 確定參加人員的資格及對方案實(shí)施的培訓(xùn)。n 研究者是否了解并熟悉試驗(yàn)藥品的性質(zhì)及安全性；試驗(yàn)藥品管理制度。n 試驗(yàn)方案要求的檢查設(shè)備的視察。n 隨機(jī)抽查CRF與原始資料進(jìn)行比較。n CRF是否按規(guī)定及時填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴(yán)重不良事件的報告。n 雙盲試驗(yàn)的破盲情況；偏態(tài)數(shù)據(jù)的核實(shí)及說明。第八部分 試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)主要工作n 試驗(yàn)用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個銷毀醫(yī)療垃圾的基地。）n CRF的回收

40、及數(shù)據(jù)的質(zhì)疑n 試驗(yàn)文件完整性的確認(rèn)n 倫理委員會的通報n 臨床試驗(yàn)的報告試驗(yàn)結(jié)束拜訪n 目的：確保試驗(yàn)完成，所有藥物歸還，所有文件置放在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有CRF正確并送回申辦者處。n 準(zhǔn)備：文件（試驗(yàn)前要求的文件）；費(fèi)用（及時結(jié)清，試驗(yàn)前做好預(yù)算）n 拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準(zhǔn)各個文檔的內(nèi)容完整要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報告，通知倫理委員會試驗(yàn)結(jié)束檢查清單1、試驗(yàn)藥物n 已用和未用藥物，以及所有表格n 盲底2、資料n 所有CRF、確保都有研究者簽字n 收回空白CRFn 解決所有質(zhì)疑3、注冊文件n 所有簽署的知情同意書在研究者文檔n 研究者文檔中的試驗(yàn)報告n

41、通知倫理委員會終止試驗(yàn)4、試驗(yàn)文檔n 研究者、研究中心和研究文檔臨床研究總結(jié)報告撰寫原則：藥物臨床研究總結(jié)報告應(yīng)符合國家要求臨床研究總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案要求一致。1) 首篇l 標(biāo)題：含受試藥通用名、研究類型l 首頁：包括研究編號、研究單位、研究負(fù)責(zé)人、主要研究人員（主要研究者、主要療效指標(biāo)觀察者）、統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人、臨床研究報告撰寫人、研究起止日期、報告日期、原始資料保存地、申報單位、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。l 摘要：對臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹觥⒅匾獢?shù)據(jù)和P值等。l 縮略語：臨床研究報告中所用縮略語全稱。l 倫理學(xué)：申明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則

42、；研究方案及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)，并于附件中提供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。2) 報告正文l 引言：介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)，所針對的目標(biāo)適應(yīng)人群、目前治療方法及效果，本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申辦者與臨床研究單位。l 試驗(yàn)?zāi)康模簂 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 總體描述：包括受試對象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，對照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)時間及順序等。 研究對象標(biāo)準(zhǔn)：合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)。l 藥物與給藥方法 列出試驗(yàn)用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件。 試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時間等）。

43、對照藥的選擇理由與依據(jù)。 其它藥品使用、禁用及記錄要求。l 隨機(jī)與盲法 隨機(jī)化分組方法、隨機(jī)號碼和分組表 盲法操作方式l 觀察指標(biāo) 一般的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及檢查時間。 特異的有效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與檢查時間。 若采用非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明。 測定藥物濃度時，說明生物樣本采樣時間點(diǎn)，研究時和食物、吸煙、飲酒及同時使用其他藥物的關(guān)系。樣本處理和檢測方法的方法學(xué)確證等。l 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)清晰描述。l 安全性評價 說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。 不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)。l 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 說明保證觀察指標(biāo)檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段、

44、必要時提供質(zhì)控的有關(guān)文件或證明。 對各中心采取質(zhì)控措施，如培訓(xùn)、中心實(shí)驗(yàn)室集中測定，研究者會議、數(shù)據(jù)核實(shí)、監(jiān)查、稽查等。l 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應(yīng)具有計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。 臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。l 試驗(yàn)方案修改試驗(yàn)進(jìn)行中對方案的任何修改均需說明，并描述更改時間、理由、過程及有無備案，并討論其對整個研究結(jié)果評價的影響。一般修改應(yīng)在破盲前進(jìn)行。l 研究結(jié)果：用文字及圖表方式描述。 隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由； 不同組間的基線特征比較，以確定可比性；

45、對所有療效評價指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異； 盡可能采用統(tǒng)計(jì)表，統(tǒng)計(jì)圖表表示結(jié)果，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)量值和精確的P值，并應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件； 多中心研究評價療效時，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響； 安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析，對嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評價；只要使用過一次試驗(yàn)用藥者均應(yīng)列入安全性分析集； 對試驗(yàn)用藥的所用不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗(yàn)用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。l 討論和結(jié)論 通過研究報告正文的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受

46、試藥的利益風(fēng)險。 討論中不簡單重復(fù)結(jié)果，也不引出新的結(jié)果。 結(jié)論應(yīng)清晰明確，對其意義和可能的問題應(yīng)加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。3) 要參考文獻(xiàn)4) 附件l 倫理委員會批準(zhǔn)件；l 對受試者介紹研究信息及知情同意書樣本；l 主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷；l 臨床試驗(yàn)研究方案及方案的修改；l 病例報告表(CRF)樣本；l 總隨機(jī)表；l 試驗(yàn)用藥檢驗(yàn)報告書記陽性對照藥說明書；l 試驗(yàn)藥物包括多個批號時，每個受試者使用藥物的批號登記表；l 生物利用度及藥代動力學(xué)研究則需要各種生物樣本實(shí)測數(shù)據(jù)，受試者個體的藥-時曲線；l 嚴(yán)

47、重不良事件的病例報告；l 統(tǒng)計(jì)分析報告；l 主要參考文獻(xiàn)復(fù)印件。第九部分 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核姚晨北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室藥物臨床試驗(yàn)過程計(jì)劃和安排臨床試驗(yàn)CRF監(jiān)查臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)與臨床報告SFDA/CDE批準(zhǔn)與上市臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理1、數(shù)據(jù)管理的目的數(shù)據(jù)管理的目的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入病例報告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)行檢查。并用及時、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2、數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程n 研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和

48、正確地填寫至病例報告表中。n 監(jiān)查員對CRF進(jìn)行核查。n 數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF建立錄入程序n 數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。n 由監(jiān)查員將DQF交研究者確認(rèn)或更正。n 將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立輸入。n 數(shù)據(jù)管理員對雙份錄入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查。n 數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告。n 對審核后的數(shù)據(jù)最后鎖定。n 數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行編程分析。3、什么是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理？n 研究方案設(shè)計(jì)與回顧n 病例報告表設(shè)計(jì)與回顧n 建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫n 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)n 病例報告表的跟蹤n 數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn)n 醫(yī)學(xué)詞典編碼（將文字性的記錄轉(zhuǎn)成數(shù)字）n 數(shù)據(jù)審核/編

49、輯檢查（數(shù)據(jù)確認(rèn)考核）n 稽查痕跡和文檔產(chǎn)生n 數(shù)據(jù)清單、表和圖n 數(shù)據(jù)庫質(zhì)量控制n 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫安全與存檔4、可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)n 病例入組：入選/排除標(biāo)準(zhǔn)偏差n 隨訪：時間偏差n 記錄：記錄不及時而致的記憶偏差n 錄入：數(shù)據(jù)錄入錯誤n 處理：數(shù)據(jù)處理偏差5、數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的管理1) 相關(guān)人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定：n 申辦者在研究準(zhǔn)備階段，至少應(yīng)進(jìn)行以下人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定工作。n 研究者/研究機(jī)構(gòu)資格與資源審查與認(rèn)定n 監(jiān)查員的資格審查與認(rèn)定n 數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認(rèn)定n 統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員資格審查與認(rèn)定2) 一些技術(shù)上的考慮研究方案的設(shè)計(jì)：方案的設(shè)計(jì)應(yīng)在科學(xué)性的前提下充分考慮操作性，方案

50、應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘述，對相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對研究過程及相關(guān)事項(xiàng)做出明確規(guī)定或約定。病例報告表的設(shè)計(jì)：病例報告表的設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)果清晰。3) 相關(guān)文件的準(zhǔn)備工作包括制定或確認(rèn)研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃，建立事先的約定等4) 其他準(zhǔn)備工作：包括啟動會、人員培訓(xùn)、工具手冊等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建6、數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的管理1) 監(jiān)查：確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。核實(shí)入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。

51、2) 稽查：對研究過程可以開展稽查工作，以對其科學(xué)性、合理性、嚴(yán)謹(jǐn)性等方面進(jìn)行評估，并提出指導(dǎo)意見和建議。3) 協(xié)調(diào)會：必要時可以舉行由研究相關(guān)各方共同參加的協(xié)調(diào)會，就一些共性問題進(jìn)行統(tǒng)一協(xié)商與解決。6、數(shù)據(jù)產(chǎn)生后的管理1) 監(jiān)查：監(jiān)查員對病例報告表的記錄情況進(jìn)行檢查，確認(rèn)所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進(jìn)行補(bǔ)充、更正、或做出解釋。2) 二次檢查：數(shù)據(jù)管理員對監(jiān)查員檢查過的病例報告表進(jìn)行二次檢查，以檢查出監(jiān)查員未發(fā)現(xiàn)的問題，同時發(fā)現(xiàn)一些事先未能預(yù)見到的問題，為后面的計(jì)算機(jī)檢查補(bǔ)充線索。3) 數(shù)據(jù)錄入與檢查：為了最后的分析，記錄在病例報告表上的內(nèi)容應(yīng)

52、轉(zhuǎn)錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯誤，需進(jìn)行獨(dú)立雙份錄入及核對。4) 計(jì)算機(jī)程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進(jìn)行計(jì)算機(jī)程序檢查，一方面彌補(bǔ)監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方面進(jìn)行一些難度相對較大的檢查，如邏輯關(guān)系檢查在手工檢查階段很難進(jìn)行，可利用程序進(jìn)行檢查。5) 數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認(rèn)無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進(jìn)行最后的數(shù)據(jù)審核，以對部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理做出決定，并對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估。6) 稽查：對這一階段也可視情況進(jìn)行稽查，對數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評估。7、數(shù)據(jù)管理的信息傳遞為保證數(shù)據(jù)管理工作的順利進(jìn)行，最終得到高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的機(jī)制，來保證信心能夠及時而且充分地在研

53、究相關(guān)各方之間進(jìn)行傳遞。所有信息傳遞活動均應(yīng)有書面載體，并均應(yīng)有書面紀(jì)錄。沒有記錄的事情就沒有發(fā)生：數(shù)據(jù)管理的所有工作均應(yīng)有書面材料為據(jù)。包括：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、數(shù)據(jù)庫確認(rèn)、病例報告表交接、數(shù)據(jù)確認(rèn)細(xì)節(jié)描述、疑問表交接、質(zhì)控檢查、數(shù)據(jù)審核與鎖定均應(yīng)有文書為據(jù)。1) 研究者與監(jiān)查員之間的信息傳遞研究者就某些情況向檢查員進(jìn)行請示或說明，監(jiān)查員對研究過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行協(xié)調(diào)，并將情況及時向各中心通報。2) 研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞數(shù)據(jù)管理員就病例報告表中有關(guān)問題向研究者提出質(zhì)詢；研究者就某些情況向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進(jìn)行。3) 監(jiān)查

54、員與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞監(jiān)查員就研究過程中出現(xiàn)的問題及協(xié)調(diào)結(jié)果向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行通報，并以研究者的說明為基礎(chǔ)，就一些問題向數(shù)據(jù)管理員做出說明。數(shù)據(jù)管理員向監(jiān)查員提出數(shù)據(jù)管理所需文件的要求，并就病例報告表中的疑問向監(jiān)查員DQF，請求解答。4) 數(shù)據(jù)管理員與數(shù)據(jù)錄入員之間的信息傳遞數(shù)據(jù)管理員就CRF的錄入向錄入人員做出統(tǒng)一說明，指導(dǎo)其錄入，并解決錄入過程中遇到的技術(shù)問題；錄入員就錄入過程中遇到的問題向數(shù)據(jù)管理員提出質(zhì)詢；數(shù)據(jù)管理員依據(jù)CRF中的填寫情況、研究者的說明及數(shù)據(jù)管理的約定對錄入員的問題做出回答。5) 數(shù)據(jù)管理員與統(tǒng)計(jì)分析者之間的信息傳遞生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，數(shù)據(jù)管理人員結(jié)合統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，并對生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員做出數(shù)據(jù)情況說明，向其提交數(shù)據(jù)管理報告。必要時數(shù)據(jù)管理員可對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書提出參考意見。6)