環(huán)孢素A的腎毒性.ppt

1、a，1，環(huán)孢霉素a的腎毒性(CsA-NT)和預(yù)防，a，2，環(huán)孢霉素a (CsA)介紹，從多孢子和柱孢蟲(chóng)的代謝產(chǎn)物中提取CsA。是脂溶性的。CsA的免疫抑制機(jī)制主要是有選擇地抑制t輔助細(xì)胞的產(chǎn)生和釋放。CsA的細(xì)胞抑制效果是可逆的，停藥后效果消失，對(duì)骨髓造血功能和吞噬細(xì)胞的免疫功能沒(méi)有太大影響。a，3，CsA應(yīng)用慢性腎小球腎炎(1)，5毫克/千克/d的容量，3-6個(gè)月口服，狀態(tài)好轉(zhuǎn)后逐漸減少到1毫克/千克/d。在藥物使用過(guò)程中，如果血清肌酐繼續(xù)增加超過(guò)原數(shù)值的30%，則應(yīng)減少或減弱?；颊呋狙寮◆徽r(shí)，起始容量為2.5mg/kg/d以上，基本血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl

2、)，建議不要使用。CsA治療3個(gè)月以上臨床效果仍不滿意時(shí)，應(yīng)停止使用。a，4，CsA應(yīng)在慢性腎小球腎炎治療(2)，治療期間定期監(jiān)測(cè)血漿濃度，引導(dǎo)治療，CsA全血濃度谷值應(yīng)保持在100-200ng/ml，CsA血濃度峰值沒(méi)有確切指標(biāo)，但最高濃度為280-600ng/ml，a，5，用CsA進(jìn)行腎移植，腎移植患者CsA起始容量5-8mg/kg/d .血漿濃度監(jiān)測(cè)，一般血液CsA濃度為半年300ng/ml，1年250ng/ml，2年150-2000，a，6，CsA的副作用，腎毒性，溶血-尿毒癥綜合征；肝毒性；腫瘤淋巴瘤、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等；皮膚疹、角質(zhì)化、增厚等；胃腸惡心、嘔吐、體重減輕等；調(diào)節(jié)高尿

3、酸、高鉀、低鎂、高膽固醇血癥等。神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、耳鳴、精神障礙、癲癇等；心血管鈉維持、高血壓、血栓等；口腔牙齦增生；血系溶血性貧血。a，7，CsA的藥物相互作用，血藥濃度：酮康唑，氟康唑，紅霉素，潑尼松，維拉帕米，硫唑酮，西咪替丁，胃復(fù)安等。降低：苯妥英鈉、苯巴比妥、異煙肼、利福平等血漿濃度。腎毒性增加：氨基糖苷類抗生素、兩性霉素b、順鉑、復(fù)方氯丁胺、TMP、甘露醇、頭孢菌素類、苯丙氨酸氮芥、速尿等。a，8，CsA急性和慢性腎毒性臨床癥狀，移植腎功能延遲恢復(fù)；急性腎功能衰竭；慢性環(huán)孢素腎??；不伴腎功能變化的腎血流動(dòng)力學(xué)異常；高血壓；高血壓。腎小管功能障礙等。(這種變化是容量依賴性，一般血液中Cs

4、A濃度超過(guò)400ng/ml時(shí)，出現(xiàn)腎毒性。治療量引起的腎毒性可以多次逆轉(zhuǎn)，可以通過(guò)停止或減少恢復(fù)。)，a，9，CsA-NT的組織病理學(xué)表現(xiàn)，急性CsA-NT:根萎縮管上皮細(xì)胞內(nèi)等大的液泡性變性，壞死，細(xì)胞內(nèi)包涵體，病變?cè)谒柽B接處似乎很重。慢性CsA-NT:所有水平的小管退變、腎小管萎縮、壞死、間質(zhì)纖維化、腎小球萎縮等。a，10，CsA-NT的診斷和鑒別診斷，CsA-NT的臨床特點(diǎn)非特異性，臨床診斷比較困難。特別是與急性排斥反應(yīng)中發(fā)生的腎小管壞死的識(shí)別并不容易。鑒別診斷的意義包括彩色多普勒，腎臟活檢等。a，11，急性腎毒性，環(huán)孢素a收縮至共動(dòng)脈。多個(gè)系統(tǒng)參與此過(guò)程(具體參見(jiàn))。這種環(huán)孢素腎毒性依

5、賴于容量，減少或停用環(huán)孢素腎功能會(huì)使其恢復(fù)正常。環(huán)孢素治療容量也可引起腎臟血流異常。a，12，急性腎毒性的發(fā)病機(jī)制(1)，CsA對(duì)細(xì)胞鈣信號(hào)傳遞的影響：脂溶性CsA和細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層相互作用，影響鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，改變肌細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞膜鈣內(nèi)流動(dòng)的通透性，增加細(xì)胞質(zhì)鈣，因此細(xì)胞也會(huì)CsA對(duì)前列腺素系統(tǒng)的影響：CsA抑制磷脂酶A2的活動(dòng)，破壞血管收縮活性介質(zhì)(TXA2)和shu血管活性介質(zhì)(PGI2)之間的平衡，促進(jìn)收縮血管效應(yīng)的發(fā)生。a，13，急性腎毒性的發(fā)病機(jī)理(2)，CsA對(duì)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響：CsA減少NO，可收縮腎血管。氧自由基系統(tǒng)： 如果活性自由基直接對(duì)細(xì)胞造成損傷，腎小管抗氧化機(jī)

6、制完全不受影響。破壞平滑肌細(xì)胞的鈣平衡，引起系膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞過(guò)度收縮。結(jié)合一氧化氮損害血管內(nèi)皮依賴性松弛功能。a，14，慢性腎毒性，慢性腎毒性危險(xiǎn)因素：男性早期容量急性腎功能衰竭數(shù)，a，15，慢性腎毒性的發(fā)病機(jī)制(1)，慢性CsA-NT進(jìn)展理論：持續(xù)入口小動(dòng)脈收縮和動(dòng)脈疾病，腎小球缺血性損傷，不可逆濾膜剩余腎單位補(bǔ)償肥大以保持GFR穩(wěn)定性。如果這種變化達(dá)到一定的閾值，適應(yīng)補(bǔ)償階段將迅速瓦解，進(jìn)入末期腎功能衰竭。a，16，慢性腎毒性的發(fā)病機(jī)制(2)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)在CsA慢性腎毒性的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。AngII刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1(TGF-1)在腎臟中表達(dá)增加，TGF-1直接刺激

7、細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減少膠原酶的生成，引起間質(zhì)纖維化。CsA也可以直接誘導(dǎo)腎-血管緊張素水平的增加，在腎皮質(zhì)和髓質(zhì)交點(diǎn)的低灌注區(qū)域引起慢性低級(jí)別缺血性損傷。CsA還會(huì)影響許多與癲癇癥相關(guān)的因素，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)等。a，17，慢性腎毒性的發(fā)病機(jī)理(3)，P-糖蛋白(p-gp): p-gp是與腫瘤細(xì)胞多重耐藥相關(guān)的陽(yáng)離子異生物素和代謝產(chǎn)物的排泄泵。正常腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)P-gp。研究結(jié)果表明，CsA可以抑制腫瘤細(xì)胞P-gp活性，提高化療藥物的敏感度。估計(jì)CsA對(duì)正常腎小管細(xì)胞P-gp的抑制，內(nèi)源性和外源分子堆積在腎小管上皮細(xì)胞中，對(duì)腎小管及其癲癇造成

8、損害。CsA主要在基質(zhì)線粒體內(nèi)積累鈣離子，可能影響線粒體的功能，影響ATP的合成。a，18，CsA-NT的預(yù)防和治療，藥品的介質(zhì)更改。用魚(yú)油代替橄欖油作為CsA的介質(zhì)，CsA-NT得到了極大的改善。魚(yú)油富含不飽和脂肪酸，為環(huán)氧合酶提供基質(zhì)，增加PG釋放，抑制TXA2等合成，改善CsA急性慢性腎臟損害。減少CsA容量或禁用CsA。CsA-NT是容量依賴性，停藥或減少后可恢復(fù)腎功能。監(jiān)測(cè)血漿濃度，將劑量調(diào)整到400ng/ml以下。保護(hù)腎臟，避免使用增加CsA腎臟毒性的藥物。緩解CsA-NT的各種藥品。a，19，CsA-NT緩解的各種藥物(1)，鈣拮抗劑(CA):通過(guò)擴(kuò)大CsA引起的收縮腔靜脈，減少

9、腎血管阻力，增加腎血流，增加腎有效過(guò)濾壓力，提高GFR。保護(hù)CsA-NT的CA有三類：(1)硝苯地平、氨氯地平、包括lacidipine在內(nèi)的二氫吡啶。(2)苯乙胺，脈搏矯正。(3)苯并提亞吉姆，迪提亞吉姆。二氫吡啶最好不影響CsA的血液濃度，抑制心肌收縮和傳導(dǎo)等副作用小。a，20，緩解CsA-NT的各種藥物(2)，乙氧胺：阻止cAMP轉(zhuǎn)換為AMP的非選擇性磷酸酶抑制劑，改善血液色素，降低血小板因子活性，刺激血管內(nèi)皮釋放前列腺素。鎂：鎂離子是一種天然藥物鈣拮抗劑，可以擴(kuò)張血管，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。使用CsA時(shí)經(jīng)常發(fā)生低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有很大關(guān)系。鎂的適當(dāng)補(bǔ)充對(duì)CsA-NT的防治有意義。，a，21，緩解CsA-NT的各種藥物(3)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB) L-精氨酸(L-Arg): NO合成的基本原料抗氧化劑：像維生素e一樣的心鈉素利尿因子(anf): anf是強(qiáng)力的利鈉利尿因子，通過(guò)擴(kuò)張到驅(qū)動(dòng)脈，收縮到驅(qū)動(dòng)脈來(lái)增加GFR。ANF還可以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。a，22，緩解CsA-NT的各種藥物(4)，溴氨酸(BR):催乳素(PRL)促進(jìn)免疫細(xì)胞分化，提高其功能，BR抑